Факторы риска геморрагической трансформации инфаркта головного мозга

Геморрагическая трансформация (ГТ) инфаркта головного мозга на протяжении последних 100 лет изучалась в основном зарубежными исследователями. Fisher and Adams в 50-х годах XX века предложили свою широко известную гипотезу о реканализации артерии при церебральной кардиоэмболии, которая устанавливала взаимосвязь между самостоятельным разрушением эмбола и последующей ГТ области инфаркта [8]. Несколько позднее Globus, Epstein and Faris оспорили данную теорию и указали, что интраишемическое кровоизлияние наиболее возможно при сочетании стойкой закупорки сосуда и сохраненном коллатеральном потоке внутрь зоны, пораженной ишемией, особенно если пациент пережил короткий период повышенного артериального давления (АД) [7, 9]. На сегодняшний день доказано, что артериальная реканализация не является обязательным условием для возникновения ГТ инфаркта мозга [19].

Достаточно широко представлены в литературе публикации, посвященные изучению влияния кардиоэмболического инсульта на развитие последующей геморрагической конверсии [1, 2, 3, 6, 7, 19]. В качестве факторов риска ГТ также указывались возраст, сахарный диабет в анамнезе, наличие ранних ишемических изменении во время нейровизуализации, обширность области инфаркта, отек мозговой паренхимы, тяжесть инсульта, лейкоареоз и другие [4, 6, 10, 13, 16, 17, 20].

В настоящее время в связи с активным внедрением в клиническую практику тромболитического лечения инсульта и довольно высокой частотой развития в процессе такого лечения клинически значимых интраишемических кровотечений интерес к факторам риска ГТ инфаркта переживает свое второе рождение. Наиболее хорошо изученные возможные причины возникновения ГТ легли в основу официально утвержденных противопоказаний к использованию тромболизиса [4]. Вне тромболитического лечения ГТ области ишемии возникает довольно часто. По данным КТ интраишемическое кровотечение сопровождает инфаркт в 43–50% случаев [6, 19, 22]. А по результатам МРТ в случае кардиоэмболического инсульта в каротидном бассейне ГТ обнаруживаются у 70% больных [12].

Пациенты и методы исследования

Проведено обследование 239 пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) головного мозга в остром периоде, находившихся на лечении с 2004 по 2007 годы. Все обследованные больные (n=239) были разделены на две группы: пациенты с ИИ головного мозга – Группа А (n=164); пациенты, перенесшие ИИ с геморрагической трансформацией ишемического очага – Группа Б (n=75). Нейровизуализацию (КТ и/или МРТ) выполняли на 1-ый, 2-ой и 21-ый дни заболевания, а при ухудшении состояния – внепланово. КТ проводили на аппаратуре Somatom Sensation (Siemens), Hi Speed NX/ I (General Electric). Для МР-исследования пользовались оборудованием Giroscan INTERA NOVA (Toshiba), Signa Infinity (General Electric) с напряжением магнитного поля 1,5 и 1 Тесла, соответственно.

Проанализированы возможные факторы риска цереброваскулярной патологии. Для этого использовали данные амбулаторной медицинской документации и расширенной стационарной программы клинико-инструментального обследования. Особое внимание уделяли мониторированию систолического и диастолического АД в течение первых двух суток от дебюта инсульта. Для этого пациентам измеряли АД 5 раз в день. Максимальное систолическое и диастолическое АД, зафиксированное в 1-е и 2-е сутки заболевания, было включено в анализ.

Сосудистую визуализацию осуществляли посредством ультразвукового триплексного сканирования экстра- и интракраниальных артерий, КТ-ангиографии и/или МР-ангиографии, в ряде случаев – инвазивной церебральной ангиографии с оценкой степени стено-ок-клюзирующего поражения церебральных артерий, структуры атеросклеротической бляшки. При необходимости сопровождали вышеописанное исследование эмболоде-текцией. Для выявления кардиальной патологии наряду с традиционной ЭКГ выполняли трансторакальную и/или трансэзофагеальную ЭхоКГ, позволявшую детектировать наличие потенциальных источников эмболии клапанного и неклапанного происхождения.

Среди лабораторных исследований обращали внимание на состояние системы свертывания крови, липидный спектр, отдельные показатели биохимического анализа крови (глюкоза, мочевина, креатинин).

Установление подтипа ИИ проводили согласно критериям TOAST с делением на кардиоэмболический инсульт (КЭ), инсульт вследствие атеросклероза крупных артерий (АТ), инсульт вследствие окклюзии артерий мелкого калибра (лакунарный инсульт, ЛА), инсульт другой известной этиологии (вследствие патологии крови, васкулита, диссекции артерии и т.д., ДЭ) и инсульт неясного генеза (НЭ).

В определении размеров ИИ пользовались классификацией Научного центра неврологии РАМН, в соответствии с которой выделяли: обширные инфаркты, распространяющиеся на весь бассейн одной из магистральных артерий головы; большие – распространяющиеся на весь бассейн одной из церебральных артерий или бассейн крупных ветвей позвоночных или базилярной артерии; средние – возникающие в пределах бассейна отдельных ветвей этих артерий; лакунарные – небольшие очаги размером 5–15 мм в диаметре.

Результаты

Произведено сопоставление размеров ишемической области в обследованных группах. (Рис. 1).

Установлено, что обширные и большие инсульты достоверно чаще сопровождались геморрагической трансформацией и были зарегистрированы соответственно в 33,3% и 53,4% случаев среди пациентов с ГТ инфаркта и только у 6,7% и 20,7% пациентов группы А (p<0,0001 и

Рис. 1. Частота встречаемости инфарктов головного мозга различных размеров среди пациентов группы А и группы Б p<0,001). Инсульты среднего размера незначительно преобладали в группе с ИИ без геморрагии. ЛА обнаружены исключительно у больных группы А (50% против 0%; p<0,0001).

Так как, помимо обширности ишемического поражения, весомое значение для развития интраишеми-ческого внутричерепного кровотечения может иметь тяжесть инсульта в дебюте заболевания, нами сопоставлен функциональный и неврологический статус в дебюте заболевания у пациентов с наличием и отсутствием ГТ. Результаты данной оценки приведены в таблице 1.

Пациенты с развившейся впоследствии ГТ инфаркта головного мозга имели в дебюте заболевания более выраженный неврологический дефицит по Шкале NIHSS (11,5 ± 6,0 против 7,9 ± 4,1; p<0,0001), более глубокий уровень угнетения сознания (13,7 ±2 ,2 против 14,4 ± 1,6; p<0,0001) и худший функциональный статус (3,8 ± 1,1 против 3,1 ± 0,8; p<0,0001).

Достаточно наглядный результат дает сопоставление частоты встречаемости в 1-е сутки инсульта легко выраженных, умеренных и выраженных изменений неврологического статуса и уровня угнетения сознания в изучаемых группах пациентов. ГТ развивались достоверно чаще при первоначальном уровне неврологического дефицита более 15 баллов по Шкале NIHSS (p<0,001) и угнетении уровня сознания до степени оглушения (p<0,0001) и комы (p<0,01).

В результате исследования предрасположенности того или иного подтипа ИИ к последующей ГТ установлено, что наиболее подверженным геморрагической конверсии является кардиоэмболический инфаркт, частота встречаемости которого с высокой достоверностью (p<0,0001) превалировала среди больных с ГТ. Напротив, лакунарный подтип наблюдался исключительно в группе А (p<0,00001), где составил почти третью часть. Атеро-тромботический инсульт одинаково часто встречался среди обеих групп и составил 18,3% и 18,7%, соответственно. Неуточненным характер инсульта оставался достоверно чаще среди пациентов без ГТ (19,5% против 10,6%; p<0,001), а инсульт ДЭ был зафиксирован в единичных случаях в обеих группах (1,8% и 5,5%) (Рис. 2).

Табл. 1. Неврологический и функциональный статус пациентов в 1-е сутки заболевания

Признак	Группа А Больные, перенесшие ишемический инсульт (n=164) (M±m)	Группа Б Больные, перенесшие ишемический инсульт с ГТ (n=75) (M±m)
Клиническое состояние и функциональный статус пациента в 1-е сутки заболевания:
Шкала NIHSS	7.9±4.1	11.5±6,0****
Шкала Глазго	14.4±1.6	13.7±2.2****
Шкала Ранкина	3.1±0.8	3.8±1.1****

***** p<0,00001;

Рис. 2. Частота различных подтипов ИИ среди пациентов с ИИ без вторичной геморрагии (Группа А) и среди пациентов с ГТ ИИ (Группа Б)

Учитывая большую представленность кардиоэмболии как причинного фактора данного ишемического события была проведена оценка частоты встречаемости тех или иных имеющихся потенциальных источников эмболии среди больных групп А и Б и возможное их участие в развитии последующей геморрагии (Табл. 2).

Установлено, что группы достоверно не различались по частоте диагностирования пароксизмальной формы мерцательной аритмии, инфаркта миокарда, патологии клапанного аппарата сердца, других источников кар-диоцеребральной эмболии. Только постоянная форма мерцательной аритмии обнаружила достоверно большую представленность среди больных с ГТ ишемического инфаркта головного мозга. Она диагностировалась почти у каждого третьего пациента группы с ГТ ишемического очага – 23 (30,7%), и намного реже наблюдалась среди больных группы А – 22 (13,4%; p<0,01). Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что имеющиеся кардиогенные источники с потенциальным образованием

Табл. 2. Частота встречаемости различных потенциальных источников кардиоцеребральной эмболии среди обследованного контингента

Признак Группа А Больные, перенесшие ишемический инсульт (n=164) Группа Б Больные, перенесшие ишемический инсульт с ГТ (n=75) Мерцательная аритмия (пароксизмальная форма) 20 (12,2%) 11 (14,7%) Мерцательная аритмия (постоянная форма) 22 (13,4%) 23 (30,7%)** Инфаркт миокарда в анамнезе 19 (11,6%) 13 (17,3%) Уточненная патология клапано в сердца 7 (4,3%) 4 (5,3%) Другие уточненные источники кардиоцеребральной эмболии 6 (3,7%) 1 (1,3%) Отсутствие потенциальных кардиогенных источников 100 (60,9%) 23 (30,7%) * p<0,05; ** p<0,01; красных тромбов в полостях сердца (это постоянная и пароксизмальная формы мерцательной аритмии, инфаркт миокарда) в группе с ГТ совместно составили более 60%, а в группе А наблюдались вдвое реже.

Интересной оказалась взаимозависимость мерцательной аритмии и последующего формирования более обширной геморрагии. Так, у больных с постоянной формой мерцательной аритмии частота возникновения паренхимальных гематом почти в два раза превышала частоту возникновения геморрагических инфарктов (p<0,05).

Результаты оценки других факторов риска цереброваскулярной патологии продемонстрировали отсутствие достоверных различий в анамнезе среди пациентов с ИИ и пациентами с ГТ в частоте диагностирования гипертонической болезни, болезней крови. Сахарный диабет незначительно превалировал среди больных группы А, однако различия между группами были недостоверны (p>0,05) (Табл. 3).

Установлена обратная корреляционная связь между гиперхолестеринемией в анамнезе и будущим развитием ГТ (57,9% против 37,3%; p<0,01). Кроме того, гиперхолестеринемия диагностирована у 22 (43,1%) больных с геморрагическим инфарктом и у 6 (25%) пациентов с паренхимальной гематомой. Также ГТ развивались чаще у пациентов, имеющих церебральные сосудистые события в анамнезе (p<0,01). Зафиксированный нами уровень систолического и диастолического АД в 1-е и 2-е сутки инсульта был существенно выше у пациентов с развившимся впоследствии интраишемическим кровотечением (Табл. 3). Уровень диастолического АД также оказался значимым в развитии паренхимальной гематомы (107,1 мм рт.ст. против 98,3 мм рт.ст; p<0,05).

С помощью модели logit-регрессии произведено выделение наиболее значимых предикторов ГТ. В качестве зависимой переменной мы рассматривали вероятность возникновения ГТ, а в качестве независимых переменных следующие факторы риска.

• 1.    Подтип ИИ (бинарная) (х₁). За подтип ИИ «1» принимали кардиоэмболический инфаркт; за подтип ИИ «0» – принимали атеротромботический, лакунарный, инсульт другой уточненной причины либо недифференцированный инсульт.

• 2.    Наличие ИИ, ТИА в анамнезе (бинарная) (х₂). За «1» принимали наличие ИИ, ТИА в анамнезе, за «0» – их отсутствие.

• 3.    Размер зоны ИИ (бинарная) (х₃). За «1» принимали обширный размер инфарктной зоны у пациента, за «0» – меньшие размеры инфарктов.

• 4.    NIHSS (х₄) – цифровое выражение тяжести неврологического дефицита, измеренное по шкале NIHSS.

• 5.    Наличие сахарного диабета в анамнезе (бинарная) (х₅). За «1» принимали наличие сахарного диабета в анамнезе, за «0» – его отсутствие.

Полученная в результате logit-регрессии математическая модель (Рис. 3) позволяет в 92,1% случаев правильно

Табл. 3. Частота встречаемости факторов риска цереброваскулярной патологии

Признак	Группа А Больные, перенесшие ишемический инсульт (n=164)	Группа Б Больные, перенесшие ишемический инсульт с ГТ (n=75)
Гипертоническая болезнь в анамнезе	137 (83.5%)	63 (84%)
Болезни крови в анамнезе	4 (2.4%)	2 (2.6%)
Сахарный диабет в анамнезе	39 (23.8%)	12 (16%)
Гиперхолестеринемия	95 (57,9%)**	28 (37,3%)
Ранее перенесенные церебральные сосудистые события (ТИА, инсульты)	19,5%	37,3%**
АД систолическое максимальное в 1-е и 2-е сутки	144,6 ± 29,1	180,9 ± 37,6****
АД диастолическое максимальное в 1-е и 2-е сутки	96,6 ± 12,8	100,9 ± 20,1*

*p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; **** p<0,0001;

предсказать развитие ИИ головного мозга без последующей ГТ, и в 32,8% случаев верно установить последующее развитие интраишемической геморрагии.

По итогам статистического анализа можно сделать вывод, что наличие кардиоэмболического подтипа инсульта увеличивает риск развития ГТ. Причем наибольшая реализация данного фактора происходит в случае инсультов незначительной и умеренной тяжести, где риск возрастает почти вдвое. В случае выраженной тяжести инсульта вероятность геморрагической конверсии при других подтипах инсульта почти сравнивается с кардиоэмболическим.

Обсуждение

Обширность ишемической зоны – это первый потенциальный предиктор развития ГТ, изученный нами и показавший свою значимость. Убедительное превалирование обширных и больших инсультов среди пациентов

NIHS

-■- Подтип ИИ=1            Подтип ИИ=0

Рис. 3. Графическое выражение модели logit-регрессии с развившейся ГТ закономерно. Большой размер ишемической зоны увеличивает вероятность возникновения патологически повышенной проницаемости стенок сосудов и степень ишемической васкулопатии, в том числе с некрозом сосудистой стенки, что индуцирует развитие интраишемического кровотечения [6, 7, 12, 17, 20, 23].

В корреляции с обширностью области ишемии находится тяжесть неврологического дефицита. Khatry P. et al. называют первоначальную тяжесть инсульта главным предвестником клинически значимой ГТ [17]. По мнению зарубежных исследователей ГТ преимущественно сопровождают инсульты умеренной и выраженной тяжести (со значением шкалы NIHSS >15) [15]. Нами получены аналогичные результаты.

Установленный в результате проведенного исследования весомый вклад кардиоэмболии в последующее развитие ГТ еще раз указывает на значимость данного фактора в геморрагической конверсии. Наличие ГТ инфаркта мозга много ранее описывалось исследователями как паттерн КЭ [8, 11]. Сопоставимая частота встречаемости атеротромботического подтипа инсульта в группе пациентов с ИИ и в группе с ГТ согласуется с мнением Hart и Easton, что при артерио-артериальной эмболии и гемодинамических инфарктах «водораздела», развивающихся при наличии гемодинамически значимых стенозов церебральных артерий, степень ишемии недостаточна для такого нарушения проницаемости сосудистой стенки, которое приводит к ГТ [11].

Обращает на себя внимание состав потенциальных источников кардиогенной церебральной эмболии при развитии ГТ. Отмечается заметное преобладание источников с потенциальным образованием красных тромбов в полостях сердца – это постоянная и пароксизмальная формы мерцательной аритмии, инфаркт миокарда, в совокупности составившие более 60%. В основе образования красных тромбов лежит стагнация крови в полостях сердца с последующей активацией каскадов коагуляции [1, 2, 3]. Образование красных тромбов, а также активация собственной тромболитической системы организма, вероятно, являются причиной раннего спонтанного лизиса эмболического субстрата или дистальной миграции фрагментов эмбола с последующей реканализацией артерии и развитием геморрагического инфаркта. Частота спонтанной реканализации при кардиоэмболическом инсульте довольно значительна и составляет 61,8% [21]. В случае развития некроза артериальной стенки, высокая вероятность которого существует при тяжелой ишемии и обширном инфаркте с возможным участием гемодинамических, гемореологических и биохимических процессов, ГТ может протекать по типу паренхимальной гематомы.

Роль ГБ в развитии ГТ изучалась многими исследователями [5, 6, 7, 9, 19]. Однако, как правило, подобная взаимосвязь отрицалась [16]. Мы также не получили подтверждения влияния ГБ в анамнезе на развитие ин-траишемического кровотечения. Однако максимальный уровень систолического и диастолического АД, зафиксированный нами в 1-е и 2-е сутки заболевания, оказался заметно выше у пациентов с геморрагической конверсией инфаркта головного мозга. А у больных с последующей паренхимальной гематомой – только уровень диастолического АД. Это позволило предположить, что не хроническое повышение АД, а только систолическая и/или диастолическая артериальная гипертензия, сохраняющаяся в первые 24-48 часов от дебюта инсульта, то есть в период наиболее высокого риска развития спонтанных и посттромболитических ГТ, имеет значение для последующего развития интраишемической геморрагии и определяет ее объем. Однако, остается неясным, является ли острое повышение давления тем критическим фактором, который, взаимодействуя с интенсивной реперфузионной циркуляцией крови, приводит к возникновению кровоизлияния. Этот вопрос является практически важным, поскольку выраженное снижение АД в остром периоде инсульта также может являться неблагоприятным фактором в отношении клинического течения инсульта [7, 9, 19, 23]. Все это указывает на важность тщательного мониторинга АД в течение первых-вторых суток инсульта независимо от проводимой терапии.

В своей работе мы еще раз подтвердили мнение многих исследователей об ангиопротективных свойствах холестерина [3, 16], получив достоверное преобладание пациентов с гиперхолестеринемией в анамнезе среди больных без геморрагии.

Использование метода logit-регрессии позволило подтвердить значимость установленных нами факторов риска и выделить наиболее важные из них. Мы не стали использовать в качестве одной из независимых переменных уровень АД, зафиксированный в 1-е и 2-е сутки заболевания, несмотря на его установленную значимость потому, что только 30% ГТ были обнаружены нами в первые 48 часов заболевания. Оставшиеся 70% вторичных геморрагий, зафиксированные на протяжении последующих 3-х недель, по всей видимости, имеют незначительную связь с первоначальным гемодинамическим статусом. Этот факт подтверждается многими исследователями [6, 14, 15]. Результаты logit-регрессии еще раз подтвердили важную роль в развитии интраишемического кровотечения кардиоэмболического подтипа инсульта, а также тяжести инсульта в дебюте. При инсультах незначительной и умеренной тяжести кардиоэмболический механизм их развития играет особенно важную роль, а тяжелые инсульты имеют повышенную предрасположенность к геморрагической конверсии, независимо от подтипа инсульта. Подобные предположительные выводы по данным аутопсии делались Lodder J. et al. в 1986 году [18].

Таким образом, ГТ инфаркта головного мозга характерна для инсультов умеренной или выраженной степени тяжести с большими или обширными размерами зоны ишемического повреждения. КЭ имеет особое, но не эксклюзивное предрасположение к ГТ инфаркта. Мерцательная аритмия является не только наиболее частым потенциальным источником кардиогенной церебральной эмболии, но и предиктором интраишемического кровотечения большего размера, особенно – паренхимальной гематомы. Повышенный уровень АД в первые несколько суток инсульта является фактором риска ГТ инфаркта головного мозга.