Факторы риска и причины осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава (обзор литературы)



Актуальность

Артропластика тазобедренного сустава является одним из основных достижений в медицине XX века [1]. На сегодняшний день эндопротезирование является одним из самых эффективных и постоянно прогрессирующих методов лечения различных патологических состояний тазобедренного сустава, направленное, прежде всего, на улучшение качества жизни больного [2].

Высокая эффективность современного эндопротезирования тазобедренного сустава, развитие технологий остеоинтеграции имплантатов, успехи в трибологии и, как следствие, превосходные отдаленные результаты привели к расширению показаний и лавинообразному росту количества этих операций, сделав их методом выбора у большинства взрослых пациентов с хирургической патологией тазобедренного сустава. В России прирост числа операций эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей составил 21,6% в 2009 году и 14,3% в 2010 году [3]. В 2016 году в России было выполнено около 100 тыс. операций по замене тазобедренного или коленного сустава [4].

Несмотря на впечатляющий успех этого метода лечения, стоит понимать, что с увеличением оперативных пособий, связанных с первичной артропластикой тазобедренного сустава, происходит резкое увеличение частоты развития различных осложнений. [5]. По данным Тихилова Р.М. и соавт. [6] доля ревизионного эндопротезирования в крупных центрах мира составляет 4:1 и даже 3:1 и в ближайшем будущем на каждые две первичные операции, возможно, будет приходиться одна замена эндопротеза или его компонента. Значительная часть пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, остается неудовлетворенной результатами хирургического лечения, особенно результатами ревизии [7,8].

Также сохраняется вероятность ошибок в процессе лечения, в том числе оперативного вмешательства. В частности, в исследовании Wines A.P. et al. [9] провели анализ позиционирования имплантов с применением послеоперационной компьютерной томографии. Выяснилось, что ориентация значительной части имплантов не соответствовала целевому диапазону. Также недавние исследования показали, что во многих ситуациях безопасная зона Левиннека может быть неприменима [10]. То есть, даже при соблюдении хирургом общепринятых стандартов оперативного лечения, есть вероятность допустить ошибку, что может повлечь дальнейшие осложнения.

Вывих

Вывих является одним из наиболее частых осложнений после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [11]. Частота вывиха после первичного тотального эндопротезирования тазобедренного сустава составляет от 0,2% до 10% и достигает 28% при ревизии тазобедренного сустава [12,13]. Более чем у 60% пациентов, перенесших вывих эндопротеза, развиваются повторные вывихи, и более половины случаев требуют ревизионного оперативного вмешательства [14]. Вывихи являются наиболее распространенной причиной для ранних ревизий тазобедренного сустава. [15]. А доля от всех ревизионных вмешательств составляет 11,8 % и занимает 2 место после асептического расшатывания имплантов [16].

Факторы риска, связанные с пациентом

По данным нескольких исследований, пол пациента не является фактором риска вывиха эндопротеза, частота ревизионных вмешательств по поводу нестабильности не различается между мужчинами и женщинами. [17,18].

Для популяции пациентов старше 80 лет описан повышенный риск вывиха, который объясняется саркопенией, потерей проприоцепции и повышенным риском падений [15]. А по данным Esposito C.I. et al. существует бимодальное распределение возраста относительно риска вывиха эндопротеза. Ретроспективный анализ 22079 операций показал, что пациенты в возрасте меньше 50 и больше 70 лет имели более высокий риск вывиха по сравнению с пациентами в возрасте 50-69 лет [18].

Избыточный вес является фактором риска вывиха эндопротеза. В одном исследовании было анализировано 21361 случаев первичного тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТС) за 27 лет. Встречаемость раннего вывиха была выше у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 35 кг/м2, с увеличением на 5% для каждой единицы ИМТ> 35 кг / м2 [19]. Авторы выдвигают несколько гипотез, которые могут объяснить этот факт, а именно, другая биомеханика у пациентов с более высоким ИМТ, внесуставная жировая ткань, действующая, как точка опоры для вывиха, и повышенный риск неоптимального положение импланта из-за технических трудностей при операции. Другие исследования также показали более высокий риск неправильного положения вертлужного компонента у пациентов с ожирением [20,21].

Одним из ключевых факторов, способствующих стабильности, являются тонус мышц и капсула сустава. Соответственно, более высокая частота вывихов между 5% и 8% наблюдается у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями, такими как церебральный паралич, мышечная дистрофия, деменция, а также Болезнь Паркинсона [15].

Наличие патологии позвоночника в анамнезе (поясничный стеноз, спондилодез, дискэктомия, сколиоз и последствия травм) в 2 раза увеличивает вероятность вывиха эндопротеза [17]. Авторы это связывают с изменением наклона крестца и крестцово-вертлужного угла.

По данным Randolph J. et al. [22] cпондилодез поясничного отдела позвоночника является фактором риска вывиха и ревизии независимо от того, выполняется ли он до или после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Авторы объясняют это ограничением позвоночно-тазовой подвижности, что требует компенсаторных движений бедренной кости. С каждым уменьшением на 1 ° позвоночно-тазового движения, было увеличение подвижности бедра на 0,9 ° [23].

Факторы риска не связанные с пациентом

Задний доступ к тазобедренному суставу связан с более высоким риском вывиха по сравнению с боковым, переднебоковым или передним доступами [15]. Мета-анализ более 13000 первичных тотальных артропластик тазобедренного сустава со сроком наблюдения не менее 12 месяцев показал вероятность вывиха 3,23% для заднего доступа, а показатели для латерального трансягодичного доступа и переднебокового доступа составили 0,55% и 2,18% соответственно [24]. Однако вероятность вывиха для заднего доступа может быть значительно снижена до 0,7% за счет анатомической реконструкции заднего отдела капсулы и внешних ротаторов вместе с повышенной антеверсией вертлужного компонента [15]. Напротив, латеральный трансглютеальный доступ к тазобедренному сустав связан с повышенным риском функционального ослабления абдукторов, что происходит в результате частичной отслойки средней ягодичной мышцы или перелома большого вертела. Предполагается, что этот механизм составляет примерно 36% вывихов после эндопротезирования тазобедренного сустава [25].

По данным P. Wierd et al. [26] заднебоковые доступы при первичном ТЭТС были чаще связаны с ревизией по поводу вывиха, тогда как переднебоковой и передний доступы чаще ассоциировались с ревизией по поводу расшатывания бедренного компонента. Авторы предполагают, что обнажение бедренной кости с передним доступом затруднено, что может привести к перелому бедренной кости или к выбору небольшого размера импланта. Последнее, в свою очередь, может привести к слабой остеоинтеграции и асептическому расшатыванию бедренного компонента. Аналогичным образом Panichkul P. et al. [27] также обнаружили больший риск ревизий бедренного компонента после переднего доступа, чем после заднебокового или прямого латерального доступа.

Позиционирование импланта при замене тазобедренного сустава имеет особое значение для стабильности искусственного сустава. По международному стандарту правильным положением чашки является наклон

40 ± 10 ° и антеверсия от 10 до 20 ° [28]. Тем не менее, недавние исследования показали, что безопасная зона Левиннека может быть неприменима. Особенно при аномальной антеверсии или аномальной биомеханике таза (например, у пациентов с дисплазией тазобедренного сустава, анкилозирующим спондилитом или деформациями позвоночника [29].

В исследовании Wines A.P. et al. [9] попросили хирургов интраоперационно оценить положение вертлужного и бедренного компонентов и сравнили эти оценки с данными послеоперационной компьютерной томографии. Выяснилось, что, когда хирурги во время операции оценивали антеверсию вертлужного компонента от 10 ° до 30 °, только 45% компонентов фактически были в пределах этого целевого диапазона. В случае установки бедренного компонента, хирурги во время операции оценили антеторсию в 93% случаев от 15 ° до 20 °. По данным компьютерной томографии, показатели варьировались от ретроторсии 15 ° до антеторсии 45 ° и только 71% бедренных компонентов протеза были в целевом диапазоне.

В зависимости от механической причины вывих может произойти в 3 направлениях и отчасти связан с позиционированием импланта. Чрезмерный наклон чашки повышает вероятность верхнего вывиха, недостаточная антеверсия или ретроверсия чашки – заднего вывиха, чрезмерная комбинированная антетор-сия бедренного компонента и чашки – переднего вывиха [30].

Диаметр вертлужного компонента влияет на послеоперационную стабильность. Келли S.S. et al. [31] показали, что внешний диаметр вертлужного компонента 56 мм увеличивает риск вывиха. Аналогичные результаты были получены при ретроспективном исследовании 668 случаев первичных ТЭТС, по результатам которого обнаружили более высокую частоту вывихов с вертлужными чашками диаметром > 58 мм [32]. По мнению авторов, при большом размере вертлужного компонента, возникают проблемы с суставной капсулой.

Различные исследования показывают, что при увеличении размера головки бедренного компонента снижается риск вывиха. В частности, Howie D.W. et al. [33] провели проспективное исследование 644 пациентов с установленными головками бедренных компонентов 28 или 36 мм. Через 1 год частота вывихов бедра была ниже при диаметре головки 36 мм (0,8% против 4,4%). Erkan S. Ertaş et al. провели аналогичное исследование [34]. Ретроспективно анализировались 913 ТЭТС, выполненных в период с 1995 по 2015 год. Пациенты были разделены на 2 группы: малые головки (≤28 мм), головки большого диаметра (≥36 мм). Результаты: 16 из 472 в первой группе были вывихнуты (3,4%), а 5 из 441 – во второй группе (1,1%). Это можно объяснить тем, что головки бедренного компонента большего размера позволяют более широкий диапазон движений по сравнению с меньшим диаметром, прежде чем шейка протеза заденет край вертлужного компонента. Кроме того, расстояние, на которое должна отойти головка бедренного компонента от центра вертлужного компонента («расстояние прыжка») прежде, чем сможет сместиться за край чашки длиннее у большей головки [15].

У данных преимуществ имеются оборотные стороны: уменьшается толщина вкладыша; повышенный износ вдоль соединения головки с шейкой; стабилизирующий эффект теряется в случае недостаточности абдукторов; а увеличенный диапазон движений способствует вторичному импинджменту с контактом между проксимальным отделом бедра и тазовой костью [35]. Также есть данные, что увеличение размеров головки снижает вероятность ревизионной операции по поводу вывиха, но повышает вероятность ревизии по поводу расшатывания бедренного компонента [26].

Асептическое расшатывание

Асептическое расшатывание является основной причиной ревизионных вмешательств на тазобедренном суставе и составляет 55,2 % [16]. По данным Kummerant J. et al. [36], асептическая нестабильность вертлужного компонента составляет 32,1% причин ревизионных вмешательств на тазобедренном суставе, бедренного компонента – 18,6%, обоих компонентов – 9,3%.

Факторы риска связанные с пациентом

Касательно влияния гендерной принадлежности на асептическое расшатывания, данные различны. Jeffrey J. et al. [37] проанализировали факторы риска со стороны пациента, связанные с асептическим расшатыванием компонентов. Было обнаружено, что высокий уровень активности и мужской пол являются факторами риска после ТЭТС. Erik Schiffnera et al. [38] провели аналогичное исследование. По результатам этого исследования, гендерная принадлежность не оказывала влияние на прогноз.

По данным Chuanlong Wu et al. [39] пациенты в возрасте до 45 лет имели в 2,63 раза больший риск асептического расшатывания по сравнению с пациентами в возрасте 45–65 лет. Другие возрастные группы (65–75 лет и больше 75 лет) не имели значительной связи с риском асептического расшатывания. Эти же авторы показали, что ИМТ более 28 кг/м2 ассоциировался с повышенным в 2,29 раза риском асептического расшатывания по сравнению с ИМТ 18,5–28 кг/м2. По данным Erik Schiffnera et al. [38] избыточный вес был фактором риска асептического расшатывания при цементной фиксации компонентов эндопротеза тазобедренного сустава.

Факторы риска не связанные с пациентом

Касательно преимущества цементной или бесцементной фиксации имплантов, данные литературы различны. По данным Nils P. Hailer et al. [40] бесцементные вертлужные компоненты имеют более высокий риск ревизии из-за асептического расшатывания по сравнению с цементыми, тогда как бесцементные бедренные компоненты имели, наоборот, более низкий риск ревизии из-за асептического расшатывания по сравнению с цементными имплантами. Однако, по результатам исследования, проведенного Hooper G.J. et al. [41], вероятность ревизии вертлужного компонента по поводу асептического расшатывания была меньше при бесцементной фиксации по сравнению с цементной, а вероятность ревизии цементных и бесцементных бедренных компонентов была аналогичной, за исключением пациентов. старше 75 лет, у которых ревизия цементных компонентов бедренной кости проводилась значительно реже.

Есть источники, которые сообщают, что основной причиной асептического расшатывания является остеолиз, вызванный остатками износа полиэтилена [42]. John A.J. et al. [42] исследовали взаимосвязь остеолиза со скоростью износа полиэтилена с ультравысокой молекулярной массой (ultra-high molecular weight polyethylene - UHMWPE) и полиэтилена высокой степенью сшивки (Highly cross-linked polyethylene - HXLPE). По полученным данным скорость износа и риск остеолиза были значительно выше в случае применения UHMWPE.

По данным Kummerant J. et al. [36] есть тенденция к снижению комбинированной замены обоих компонентов эндопротеза по поводу асептического расшатывания в последние годы. Авторы это связывают с использованием полиэтилена с высокой степенью сшивки или, предположительно, с добавкой витамина Е в материал вкладыша. При снижении скорости износа полиэтилена количество макрофагов и их активность становится меньше и, следовательно, меньше риск асептического расшатывания [44].

Hannah Prock-Gibbs et al. [45] в своем исследовании сравнили частоту остеолиза, асептического расшатывания и ревизий после использования полиэтилена с высокой степенью сшивки (HXLPE) и обычного полиэтилена (conventional polyethylene - CPE) при среднесрочном и долгосрочном (> 15-5 лет) наблюдении при первичном тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава. По результатам остеолиз был снижен с %25,4 с CPE до %4,05 с HXLPE у молодых пациентов и с %29,7 до %6,6 в когорте пациентов старшего возраста.

Также существует концепция механически индуцированного остеолиза. Предполагается, что некачественная первоначальная фиксация импланта может вызывать чрезмерную микроподвижность, препятствующую остеоинтеграции [46]. Ряд исследований показывает, что наличие ранней миграции является прогностическим фактором дальнейшего асептического расшатывания.

Marcus R. et al. [47] изучали взаимосвязь ранней миграции бесцементного бедренного компонента с риском дальнейшего асептического расшатывания и выживаемости импланта. По результатам исследования дистальная миграция через 24 месяца в послеоперационном периоде была значимым фактором риска асептического расшатывания. Пороговое значение миграции за 2 года составило 2,7 мм, выявляя будущее асептическое расшатывание импланта с чувствительностью 56% и специфичностью 99%.

Чувствительность измерения ранней миграции была высока для прогноза асептического расшатывания в течение первого десятилетия после операции, но после этого заметно снижалась. Бедренные компоненты с выраженной ранней миграцией имели более низкую 18-летняя выживаемость, по сравнению с остальными.

Freeman et al. [48] отметил, что бедренные компоненты, которые вертикально мигрировали со скоростью 1,2 мм / год и более в течение первых 2 лет, подвергались высокому риску асептического расшатывания. Kärrholm et al. [49] получили аналогичные результаты на основе анализа 84 случаев цементного эндопротезирования, 7 из которых подверглись ревизии по поводу асептического расшатывая.

Перипротезные переломы

По поводу перипротезных переломов выполняется 6% ревизионных вмешательств на тазобедренном суставе [16].

По данным исследования, проведенного M.P. Abdel et al [50 ] частота интраоперационных перипротезных переломов бедренной кости составила 1,7% (564 из 32 644). Вероятность послеоперационного перипротезного перелома бедренной кости после первичного ТЭТС составила 0,4% на первом году, 0,8% через пять лет, 1,6% через десять лет и 3,5% через 20 лет.

Перипротезные переломы вертлужной впадины встречаются реже, чем перипротезные переломы бедренной кости, но являются тяжелым осложнением [51]. Распространенность интраоперационного перелома вертлужной впадины при ТЭТС составляет приблизительно 0,4% [52]. Данные о распространенности послеоперационных переломов вертлужной впадины при анализе литературы не обнаружены.

Факторы риска связанные с пациентом

Пациенты женского пола имеют статистически большую вероятность интраоперационного перелома бедренной кости (2,0% против 1,4% у мужчин), но в послеоперационном периоде гендерная принадлежность не имеет значение. Возраст больше 65 лет является статистически значимым фактором риска интраоперационного перелома бедренной кости по сравнению с возрастом ≤ 65 лет (2,5% против 1,0% соответственно). Но в послеоперационном периоде вероятность перелома не зависит от возраста. [50].

Thea M. Miller et al. [53] провели исследование факторов риска перипротезных переломов бедренной кости в раннем послеоперационном периоде (90 дней после операции). В частности, пациенты без признаков контралатерального остеоартрита и те, у кого был установлен эндопротез контралатерального тазобедренного сустава, имели примерно в 3,85 раза больше шансов перипротезного перелома по сравнению с теми, кто страдал контралатеральным остеоартритом. Интересно то, что первоначальная гипотеза была противоположной, и авторы не смогли объяснить данный факт. Также было установлено, что расстояние между вертелом и головкой существенно связано с риском перелома. Чем больше расстояние, тем выше риск перелома. Также факторами риска были женский пол и старший возраст.

К факторам риска перипротезных переломов вертлужной впадины, по данным различных источников, можно отнести такие сопутствующие патологии, как остеопороз, ревматоидный артрит, болезнь Педжета [54,55].

Факторы риска не связанные с пациентом

Сравнение цементной и бесцементной фиксации показало более высокий риск интраоперационного перелома бедренной кости при бесцементной фиксации. При цементной фиксации риск интраоперационного перелома бедренной кости составил 0,2% (35 из 15178 случаев). При бесцементной - 3,0 % (529 из 17 466 случаев. Риск послеоперационного перипротез-ного перелома бедренной кости также был значительно выше при бесцементной фиксации. 20-летняя вероятность перелома бедренной кости при цементной и бесцементной фиксации составила 2,1% и 7,7%, соответственно [50].

Вероятность перипротезного перелома намного выше при ревизионном эндопротезировании. По данным M. P. Abdel et al. [56] вероятность интраоперационных переломов при ревизии составила 12%, причем в 3 раза больше при использовании бесцементных имплантов.

Касаемо перипротезных переломов вертлужной впадины, данные мировой литературы весьма ограничены. Haidukewych et al. [57] сообщают о возникших переломах преимущественно во время имплантации бесцементного вертлужного компонента, однако переломы также были отмечены в результате вывиха эндопротеза. Takigami et al. [58] также сообщили о переломе вертлужной впадины в результате чрезмерного рассверливания. Переломы вертлужной впадины при использовании цементных имплантов чрезвычайно редки [59].

Проблемы связанные с имплантами

К данным проблемам можно отнести износ полиэтиленового вкладыша, переломы компонентов протезов, а также такое явление как коррозия места соединения головки и шейки имплантов, так называемая фреттинг-коррозия. В англоязычной литературе для обозначения этой проблемы используется специальный термин – Trunnionosis. Катастрофическая диссоциация головки от шейки также была зарегистрирована у пациентов с тяжелой коррозией конуса [60].

Данные литературы по указанным проблемам весьма ограничены, поэтому сложно говорить о распространенности. Такое явление, как коррозия места соединения головки и шейки импланта, по определенным оценкам, является причиной до 3% всех ревизионных операций на тазобедренном суставе [61]. Частота переломов импланта после тотального эндопротезирование тазобедренного суставам в объединенных базах данных регистров эндопротезирования составляет 304 перелома на 100000 имплантатов. [62].

Износ полиэтиленового вкладыша

Износ вкладыша вертлужного компонента считается важным фактором долговечности тотального эндопротеза тазобедренного сустава. Первоначально обычный полиэтилен с ультравысокой молекулярной массой (UHMWPE) был слабым звеном для долговременной функции эндопротеза, но после введения полиэтилена с высокой степенью сшивки (HXLPE) скорость износа снизилась, что сделало эндопротезирование тазобедренного сустава более долговечным [63]. Годовая скорость износа UHMWPE составляет 0,03 мм/год по сравнению с 0,003 мм/год для HXLPE [64].

Ряд источников сообщает, что увеличение угла наклона вертлужного компонента связан с повышенным износом полиэтилена [65,66]. Однако в этих исследованиях анализировались только обычный полиэтилен, имеющий более высокую скорость износа. Что касается современного полиэтилена с высокой степенью сшивки (HXLPE), то по данным Prateek Goyal et al. [67] не выявлено корреляции между углом наклона вертлужного компонента и износом полиэтилена, также как и степень антеверсии не влияет на износ.

Также недавние исследования показывают, что с появлением современного полиэтилена с высокой степенью сшивки керамическая головка не демонстрирует превосходства в отношении ранней деформации или износа полиэтилена по сравнению с металлической головкой [63, 68].

Перелом импланта

Переломы импланта после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава считаются редкостью в клинической практике. Тем не менее они являются актуальными осложнениями для пациентов, врачей и системы общественного здравоохранения. Обычно это усталостный переломом конструкции при длительном функционировании импланта или результат ошибок в процессе конструирования и производства эндопротезов. Например, с развитием альтернативных пар трения появились, так называемые «сэндвич» вкладыши. Они представляли собой металлическую или керамическую вставку в полиэтиленовый вкладыш. На практике данные системы показали достаточно высокий процент неудач [69]. В литературе есть данные о переломах керамических головок эндопротезов [70].

Еще одно направление в современном эндопротезировании - бедренные компоненты с модульными шейками. Эти системы обеспечивают большое количество вариантов установки бедренного компонента с учетом анатомических особенностей пациента за счет наличия модульных шеек разной длины и различных угловых характеристик (шеечно-диафизарный угол, угол антеверсии) [69]. В литературе появились сообщения о переломах модульных шеек, что однозначно приводит к необходимости выполнения ревизионных вмешательств [71,72].

Также есть сообщения об усталостном переломе бедренного компонента. Busch C.A. et al. [73] описал 5 случаев перелома бесцементной цилиндрической полностью структурированной ножки дистальной фиксации. Серия наблюдения состояла из 219 случаев ревизионного эндопротезирования с использованием данного типа эндопротеза, частота осложнения составила 2,3%. Причиной, по мнению автора, явилась хорошая дистальная фиксация компонента при плохом состоянии проксимального отдела бедра.

Коррозия

Износ и коррозия на стыке головки и шейки могут вызвать неблагоприятную местную тканевую реакцию (adverse local tissue reaction - ALTR) через молекулярные медиаторы, что приводит к локальному некрозу тканей, остеолизу и разрушению отводящего мышечного комплекса [74]. Фреттинг-коррозии могут способствовать большой размер головки, длинная шейка и большой офсет из-за повышенных нагрузок на соединение головки и конуса [75]. Также значение имеют используемые материалы. Пары материала головки / шейки с использованием комбинации металлов кобальт-хром / кобальт-хром менее подвержены коррозии, чем пары кобальт-хром / титан или нержавеющая сталь. По мнению авторов, это объясняется гальваническим эффектом [76,77]. При лабораторном исследовании показала более высокую степень коррозии комбинация нержавеющая сталь / нержавеющая сталь по сравнению с комбинацией из нержавеющей стали / титана [78] При сравнении пар кобальт-хром / кобальт-хром, кобальт-хром / титан и керамика / кобальт-хром сообщалось о связи между титановыми стержнями и повышенной фреттинг-коррозией в месте соединения головки и шейки. Использование керамических головок уменьшило, но не устранило коррозию [79].

Выводы

Проведенный в обзоре анализ литературных данных свидетельствует о наличии на сегодняшний день множества не решенных проблем при эндопротезировании тазобедренного сустава. Несмотря на колоссальный успех данного вида оперативного лечения, риск развития осложнений, в том числе неинфекционного характера сохраняется. Анализ факторов риска позволяет прогнозировать вероятность развития того или иного осложнения и искать пути решения проблем. Особенно хотелось бы акцентировать внимание на таких разделах, как техника оперативного вмешательства и свойства имплантов, так как именно на эти факторы может влиять оперирующий травматолог-ортопед и, тем самым, улучшать ближайшие и отдаленные результаты лечения. Несмотря на отработанные методики оперативного вмешательства и наличие качественных современных имплантов, необходимы дальнейшие исследования с целью улучшения результатов лечения.