Факторы риска почечно-клеточного рака

Рак почки представлен двумя основными ги‑ стогенетическими формами: почечно‑клеточным и переходно‑клеточным раком. Почечно‑клеточный рак (ПКР) составляет более 90 % рака почки. До‑ минирующим гистологическим типом ПКР явля‑ ется светлоклеточный рак (80–85 %). В развитых странах заболеваемость раком почки достаточно высока и продолжает расти [1]. В России рак почки входит в десятку наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей. В 2016 г. раком почки в России заболело 27 000 человек. Стандартизован‑ ный по возрасту показатель заболеваемости муж‑ чин равен 13,8 на 100 000 населения, составляя 5 % от всей заболеваемости злокачественными опухо‑ лями мужского населения России. Заболеваемость среди женщин равна 7,5 на 100 000 населения, или 3,3 % от заболеваемости всеми злокачественными опухолями [2]. Заболеваемость раком почки в Рос‑ сии с 1990 по 2016 г. выросла с 5,5 до 13,8 среди мужчин и с 2,8 до 7,3 среди женщин. При этом смертность стабильна и даже несколько снизилась. В 2016 г. показатель смертности от рака почки был равен 5,6 на 100 000 населения среди мужчин и 1,9 на 100 000 населения среди женщин [2]. Прогноз при ранних формах достаточно благоприятен. В США 75 % больных живут более 5 лет. В то же время показатель 5‑летней выживаемости боль‑ ных с отдаленными метастазами не превышает 10 % [3].

Доказанными факторами риска спонтанного, т.е. не наследственного, ПКР являются курение, из‑ быточный вес и ожирение, гипертония, некоторые профессиональные факторы [1, 4]. В этиологии спонтанного ПКР важную роль играет низкопене‑ трантный генетический полиморфизм, который, в отличие от высокопенетрантных мутаций, встре‑ чается довольно часто. Однако риск развития рака, ассоциированного с этим типом наследственности, невысок. Тем не менее большинство опухолей человека развиваются в результате комбиниро‑ ванного эффекта большого числа генов с низкой пенетрацией, т.е. имеют полигенную этиологию. В этиологии этих опухолей важную роль играют экзогенные факторы, т.е. имеет место взаимодей‑ ствие (interaction) эндогенных (наследственных) и экзогенных факторов (факторов образа жизни и окружающей среды). Имеющиеся данные ука‑ зывают на то, что при отсутствии экспозиции к канцерогенному фактору наличие или отсутствие генетической предрасположенности не влияет (или влияет незначительно) на риск развития злокаче‑ ственной опухоли [5–7].

В данном обзоре мы рассмотрим факторы риска спорадического, т.е. не наследственного, ПКР.

Факторы образа жизни

Курение

Причинная связь между курением и риском развития ПКР выявлена во многих эпидемиологи‑ ческих исследованиях. Атрибутивный риск ПКР, связанный с курением, составляет 29 % у мужчин и 15 % у женщин [8]. По данным разных иссле‑ дований, курение повышает риск заболевания в 1,5–3 раза. Так, в когортном эпидемиологическом исследовании, включающем 211 005 курящих и столько же некурящих лиц, проведенном в Велико‑ британии, риск ПКР у мужчин‑курильщиков был повышен на 26 % (ОР 1,26, 95 % ДИ 1,00–1,58) [9]. Кроме того, была выявлена дозозависимая связь между курением и риском ПКР: показатели риска заметно увеличивались в зависимости от количества выкуриваемых в день сигарет и от стажа (количества лет) курения. В частности, ме‑ таанализ 24 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск ПКР у мужчин, выкуривающих 1–9 сигарет в день, равен 1,6 (95% ДИ 1,21–2,12), 10–20 сигарет в день – 1,83 (95 % ДИ 1,30–2,57), а у тех, кто выкуривал более 21 сига‑ реты в день, – 2,03 (95 % ДИ 1,51–2,74). У женщин соответствующие показатели риска составили 0,98 (95 % CI=0,71–1,35), 1,38 (95 % CI=0,90–2,11) и 1,58 (95 % CI=1,14–2,20) соответственно [10]. В этом же метаанализе было показано, что прекра‑ щение курения приводит к снижению риска ПКР через 10 лет и более. Пассивное курение также повышает риск развития ПКР. Метаанализ 6 эпи‑ демиологических исследований [11], в которых изучалось влияние пассивного курения на риск ПКР среди никогда не куривших, показал стати‑ стически достоверное повышение риска (ОР 1,33, 95 % ДИ 1,04–1,70).

В последние годы внимание исследователей направлено на изучение влияния курения на вы‑ живаемость пациентов с ПКР, риск развития у них второй опухоли, прогрессирования заболевания, эффективность лечения. Результаты этих исследо‑ ваний доказывают, что прогноз у больных, которые продолжали курить после постановки диагноза, был значительно хуже по сравнению с некурящими больными. Так, например, анализ 3 179 больных с ПКР показал, что риск развития второй табакоза‑ висимой опухоли у прооперированных больных, продолжавших курить более 20 сигарет в день, был в 5,3 раза выше (95 % ДИ 2,55–11,1), чем у некурящих пациентов [12]. В другом исследовании было установлено отрицательное влияние курения на общую выживаемость больных с ПКР [13]. Риск смерти от неонкологических причин был почти в два раза выше по сравнению с никогда не курив‑ шими больными (ОР=1,93, 95 % ДИ 1,29–2,88).

Ожирение и чрезмерный вес

Непосредственной причиной более 40 % слу‑ чаев ПКР в США и более 30 % в странах Европы являются избыточный вес и ожирение. В 2016 г. рабочая группа Международного агентства по изучению рака (МАИР) пришла к заключению, что избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) 25,0– 29,9 кг/м2) и ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2) повышают риск развития ПКР [14]. Основанием для такого вывода послужил метаанализ, который обобщил все предыдущие исследования, включающие более 9 млн участников 21 когортного исследования и 15 144 случая ПКР [15]. Показатель относитель‑ ного риска для участников с избыточным весом составил 1,28 (95 % ДИ 1,24–1,33), а с ожире‑ нием – 1,77 (95% ДИ 1,68–1,33) по сравнению с группой участников с нормальным ИМТ. Причем эта статистически достоверная связь носила дозо‑ зависимый характер: величина относительного риска увеличивалась на 4 % с увеличением ИМТ на каждую единицу кг/м2 (р=0,000). В исследовании методом случай‑контроль, проведенном в России и других странах Восточной и Центральной Европы, причинная связь между ожирением и раком почки была установлена только для мужчин [16]. Кроме того, был выявлен статистически достоверный тренд в зависимости от увеличения ИМТ (р=0,001) с максимальным показателем риска при ИМТ≥35 кг/м2 (ОР=1,72, 95 % ДИ 1,01–2,94).

Известно, что увеличение ИМТ повышает уровень свободного инсулиноподобного фактора роста‑1, что способствует стимуляции пролифе‑ рации почечных клеток и ингибированию апоп‑ тоза. Ожирение также способствует росту уровня свободного эстрадиола, который, в свою очередь, влияет на пролиферацию и рост почечных клеток [15].

Ожирение и избыточный вес являются не только факторами риска развития ПКР, но и влияют на выживаемость больных с этим заболеванием. В некоторых исследованиях наблюдалась обратная связь между ожирением в момент постановки диагноза и выживаемостью больных с ПКР, что принято называть «парадоксом ожирения» [17]. Было показано, что онкоспецифическая выживае‑ мость после радикальной операции у пациентов с ожирением составляла 94,7 %, а для пациентов, не страдающих ожирением, – 74,8 % (р=0,06), причем протективный эффект ожирения усили‑ вался с ростом ИМТ. В то же время у больных с ожирением чаще встречались послеоперационные осложнения.

Однако результаты последних исследований, посвящённых этой проблеме, объясняют «парадокс ожирения» некорректным выбором величины по‑ казателя ИМТ для определения ожирения. Необ‑ ходимо учитывать, что эта величина условна и не отражает соотношение подкожного, висцерального жира и скелетных мышц. Поэтому было предло‑ жено использовать для оценки влияния ожирения на риск рака почки индекс висцеральной жировой ткани (VATI) и индекс подкожной жировой ткани (SATI). В настоящий момент известны только не‑ сколько работ, посвященных изучению влияния VATI и SATI на выживаемость больных ПКР, и их результаты противоречивы [18].

Гипертония и сахарный диабет

Метаанализ эпидемиологических исследо‑ ваний, включавший более 8 тыс. пациентов с диагнозом ПКР, показал, что наличие в анамнезе артериальной гипертензии (АГ) статистически до‑ стоверно повышало риск ПКР (95 % ДИ 1,46–1,90)

[19]. Кроме того, была установлена дозозависимая связь между АГ и риском ПКР. Отмечалось, что каждое увеличение систолического и диастоличе‑ ского артериального давления на 10 мм рт. ст. было связано с увеличением риска заболеть раком почек на 10 % (р<0,001) и 22 % (р=0,001) соответственно. Подтверждение этиологической связи между АГ и ПКР было получено и в центральноевропейском исследовании, которое упоминалось выше [16]. Так, повышенный риск наблюдался у пациентов, которые сообщили о наличии в анамнезе гипер‑ тонии более чем за 2 года до постановки диагноза ПКР по сравнению с теми, у кого гипертонии в анамнезе отмечено не было (OР=1,25; 95 % ДИ 1,06–1,49). Эффект АГ на развитие ПКР был более заметным у женщин (OР=1,47; 95 % ДИ 1,11–1,95), чем у мужчин. По результатам этого исследования атрибутивный риск АГ для ПКР составил почти 10 %. Результаты нескольких последних исследо‑ ваний показали статистически достоверную связь между АГ и ПКР независимо от курения и ИМТ [19, 20].

Данные о связи ПКР с сахарным диабетом противоречивы. В ранних исследованиях было установлено, что у людей с сахарным диабетом риск заболеть ПКР повышен в 2 раза [21]. В иссле‑ довании была выявлена значимая разница между частотой сахарного диабета среди пациентов с ПКР по сравнению с общей популяцией, составляющая 19,7 и 12,8 % соответственно. В обзоре, посвя‑ щенном проблеме сахарного диабета у пациентов с ПКР, приводятся данные, свидетельствующие, что наличие диабета в анамнезе ухудшает прогноз ПКР, повышая риск рецидивов и увеличивая веро‑ ятность возникновения отдаленных метастазов, что приводит к снижению общей и онкоспеци‑ фической выживаемости. Более того, сахарный диабет является независимым прогностическим фактором развития рецидива ПКР у пациентов с ожирением [22].

Прием некоторых лекарственных препаратов

Результаты исследований, в которых изучалось влияние антигипертензивных препаратов на риск ПКР, противоречивы. Однако анализ исследований последних лет, в которых изучалась связь раз‑ личных типов антигипертензивных препаратов с риском ПКР, независимо от наличия диагноза гипертонии, позволил сделать заключение, что имеющиеся данные о причинно‑следственной связи между применением антигипертензивных препаратов и риском ПКР неубедительны [23].

Результаты эпидемиологических исследований, в которых изучалась роль анальгетиков в развитии ПКР, также противоречивы. Однако на основании последнего американского эпидемиологического исследования можно сделать вывод о наличии причинной связи между приемом ацетаминофена и риском развития ПКР; аспирин или НСВП на риск ПКР не влияют. Более того, прием аспирина, скорее всего, снижает риск ПКР [24]. В литературе встречаются разрозненные сведения, касающиеся влияния некоторых других лекарственных средств на риск ПКР. Becker et al. установили, что ни метформин, ни прием других антидиабетических препаратов не влияют на риск ПКР [25]. В другой работе показано, что использование оральных кон‑ трацептивов, особенно в течение продолжитель‑ ного времени, снижает риск развития ПКР [26], а по данным Nayan, прием статинов увеличивают общую выживаемость при ПКР [27].

Потребление алкоголя

У лиц, употребляющих алкоголь, риск ПКР ниже, чем у непьющих людей (ОР=0,85, 95 % ДИ 0,80–0,92). Однако протективный эффект алкого‑ ля имеет место только при употреблении низких (0,01–12,49 г в день) и средних (12,5–49,9 г в день) доз алкоголя. Снижение риска было статистически значимо и после корректировки результатов в за‑ висимости от статуса курения, ИМТ и наличия ги‑ пертонии в анамнезе [28]. В 2015 г. опубликованы результаты метаанализа когортных эпидемиоло‑ гических исследований, посвященных изучению влияние алкоголя на риск ПКР [29]. Показано, что употребление алкоголя, соответствующее 5 г спир‑ та в день, снижает риск ПКР на 5 % у мужчин и на 9 % у женщин. Влияние алкоголя зависило от типа напитка. Так, у женщин риск достоверно снижался при употреблении вина (ОР=0,82, 95 % ДИ 0,73–0,91), а у мужчин при употреблении пива и крепких спиртных напитков (ОР=0,87, 95 % ДИ 0,83–0,91 и ОР=0,95, 95 % ДИ 0,92–0,99 со‑ ответственно). Анализ когортного исследования, проведенного в США сотрудниками Националь‑ ного института рака и насчитывающего более 150 000 участников, подтвердил, что потребление алкоголя снижает риск ПКР как у мужчин, так и у женщин и не зависит от типа алкогольного напитка. Корректировка данных с учетом стату‑ са курения показала, что протективный эффект алкоголя наблюдается у курильщиков (ОР=0,51, 95 % 0,36–0,73), но не у некурящих лиц (ОР=1,08, 95 % 0,66–1,76) [30].

Питание

Роль питания в этиологии ПКР остается неяс‑ ной, несмотря на достаточно большое число эпиде‑ миологических исследований, посвященных этой проблеме. Некоторые из них показали, что диета с преобладанием красного мяса (говядина, свинина, баранина, конина, козье мясо) и обработанных мясных продуктов (включая ветчину, бекон, кол‑ басы; фарш и готовые продукты из него) приводит к повышению риска ПКР. Так, Rohrmann et al. [31] отметили статистически значимое повышение ри‑ ска ПКР у женщин, часто употребляющих в пищу красное мясо и продукты из переработанного мяса (ОР=1,35, 95 % ДИ 1,14–1,62 и ОР=1,78, 95 % ДИ 1,05–3,03 соответственно). В исследовании, выпол‑ ненном в странах Центральной Европы, включая Россию, было показано, что употребление молока (ОР=1,46, 95 % ДИ 1,15–1,84) и йогурта (OР=1,34, 95 % ДИ 1,07–1,67), а также мяса в большом ко‑ личестве (OР=1,27, 95 % ДИ 1,06–1,51) повышает риск ПКР. В то же время употребление в пищу всех видов овощей (ОР=0,64, 95 % ДИ 0,51–0,80) и особенно крестоцветных (ОР=0,68, 95 % ДИ 0,55–0,84) снижало риск ПКР более чем на 30 % [32]. Дальнейший анализ этого исследования по‑ казал, что концентрация циркулирующих в крови витамина В6 и D3 на момент постановки диагноза является дополнительным прогностическим мар‑ кером общей выживаемости пациентов с ПКР. Так, риск смерти от ПКР был в 3 раза ниже у пациентов с самым высоким уровнем концентрации в крови витамина В6 (ОР=0,22, 95 % ДИ 0,11–0,46). А вы‑ сокий уровень D3 – с пониженным риском смерти от всех причин (ОР=0,57, 95 % ДИ 0,34–0,97) [33, 34].

Профессиональные факторы

Tрихлорэтилен (ТХЭ), по данным МАИР, яв‑ ляется доказанным канцерогеном для человека (группа 1) [35]. Этот агент широко используется в разных отраслях промышленности, в основном для обезжиривания металлических деталей. Несмотря на то, что промышленное использование ТХЭ постепенно сокращается, он остается главным за‑ грязняющим элементом в местах захоронения про‑ мышленных отходов и обнаруживается в низких концентрациях в источниках питьевой воды во всем мире. Эпидемиологические исследования выявили связь между экспозицией к ТХЭ с риском развития ПКР [36]. В многоцентровом международном ис‑ следовании, проведенном в нескольких странах Центральной Европы, в том числе в России, был выявлен повышенный риск ПКР у рабочих, про‑ фессионально контактировавших с ТХЭ (ОР=1,63, 95 % ДИ 1,04–2,54). На показатели риска влиял уровень экспозиции к ТХЭ: риск ПКР возрастал с увеличением уровня экспозиции к ТХЭ (р=0,02) [37]. В том же исследовании внимание ученых привлекли и другие потенциально канцерогенные вещества, которые могли влиять на риск ПКР. В частности, сообщалось о статистически значимой связи риска ПКР с экспозицией к свинцу (ОР=1,55, 95 % ДИ 1,09–2,21), стекловолокну (ОР=2,1, 95 % ДИ 1,1–3,9), волокнам шерсти (ОР=2,5, 95 % ДИ 1,2–5,1), кирпичной пыли (ОР=1,5, 95 % ДИ 1,0–2,4) [38].

Кроме того, риск ПКР повышен у представите‑ лей некоторых профессий, а именно у работников сельскохозяйственного труда и животноводства (ОР=1,43, 95 % ДИ 1,05–1,93), особенно у женщин, занятых на общих сельскохозяйственных работах (ОР=2,73, 95 % ДИ 1,05–7,13). Риск возрастал с увеличением продолжительности занятости в этой сфере (р=0,006) [39].

Низкопенетрантный генетический полиморфизм

Наиболее частым типом генетического по‑ лиморфизма является одиночный нуклеотидный полиморфизм (ОНП) – single nucleotide polymor‑ phisms (SNPs). Идентифицировано несколько миллионов вариантов ОНП. Риск развития рака, связанный с этим типом полиморфизма, невысок (не более 1,5), и доля ПКР, ассоциированная с определенным вариантом полиморфизма, зависит от частоты встречаемости этого варианта среди населения [6, 7]. В начале этого раздела мы остано‑ вимся на исследованиях о влиянии генетического полиморфизма на риск рака почки, основанных на предварительной гипотезе. Во второй части этого раздела будут представлены результаты полноге‑ номных исследований (Genome Wide Association Studies‑GWAS).

Полиморфизм генов глютатион-S-трансферазы (GST)

Ферменты GST вовлечены во II фазу метаболиз‑ ма ксенобиотиков, в процессе которой канцероген‑ ные вещества трансформируются в гидрофильные соединения и выводятся из организма. Индивиды с гомозиготной делецией в генах GSTM1 и GSTT1 не имеют ферментативной активности, т.е. не продуцируют соответствующих ферментов. Со‑ ответственно, они более чувствительны к гено‑ токсическому влиянию ксенобиотиков и других токсикантов, чем индивиды с активным геноти‑ пом. С другой стороны, реакции, катализируемые GSTT1 и GTTM1, повышают токсичность некото‑ рых соединений, например галогенизированных пестицидов. Глутатион‑S‑трансферазы также связывают изотиоцианиты, которые являются мощными индукторами ферментов, принимающих участие в детоксикации мутагенных веществ. В результате, антиканцерогенный потенциал изо‑ тиоцианитов снижается. Нулевой генотип GSTT1 чаще встречается в Азии (50–60 %) и относитель‑ но редок у людей европейского происхождения (20–30 %) [6].

Пестициды, образуемые из галогенизирован‑ ных алканов, алкенов и других растворителей, проходят биоактивацию в почке после соедине‑ ния с глутатион‑S‑трансферазами. В результате образуется реактивный глутатион‑коньюгат. Для галогенизированных веществ глутатион‑коньюгат служит субстратом для последующей фермен‑ тативной реакции с образованием реактивных хлоротиокетенов, которые и повреждают почку. Таким образом, для ферментативных реакций, ведущих к образованию реактивных соединений, непосредственно повреждающих почку, необхо‑ димы активные формы глутатион‑S‑трансфераз. В противном случае, при нулевом варианте генов GST и, соответственно, с образованием неактив‑ ного фермента метаболизм галогенизированных соединений будет проходить путем окисления, без образования реактивных веществ, повреждающих почку [37, 40].

Влияние генотипа GST и экспозиции к пе‑ стицидам на рабочем месте на риск развития почечноклеточного рака (ПКР) подтверждено в молекулярно‑эпидемиологическом исследовании, в которое были включены 1 097 больных ПКР и 1 476 контрольных лиц. Выявлено, что у индиви‑ дов, когда‑либо экспонированных к пестицидам, повышен риск развития ПКР (OР=1,82; 95 % ДИ 1,10–3,00). Риск возрастал в зависимости от про‑ должительности экспозиции и кумулятивной дозы, со статистически достоверным трендом. После корректировки по генотипу достоверное повыше‑ ние риска было отмечено у экспонированных лиц с активным генотипом по GSTM1 (OР=4,00; 95 % ДИ 1,55–10,33), по сравнению с неэкспонирован‑ ными носителями активных аллелей (OР=0,99; 95 % ДИ 0,80–1,23) и по сравнению с индивидами, экспонированными к пестицидам, но имеющими нулевой генотип (ОР=1,03; 95 % ДИ 0,50–2,14) (р_{интеракции}=0,04). Риск был статистически досто‑ верно повышен и у носителей активного вариан‑ та гена GSTT1, экспонированных к пестицидам (ОР=2,28; 95 % ДИ 1,11–4,67). У экспонированных к пестицидам носителей активных аллелей обо‑ их генов ( GSTM1 и GSTT1) риск был повышен в 6 раз по сравнению с неэкспонированными, но являющимися обладателями нулевого генотипа хотя бы одного гена (ОР=6,47; 95 % ДИ 1,82–23,00) (р_{интеракции}=0,02) [37, 40]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у носителей активных аллелей GSTM1 и GSTT1 , подвергшихся воздей‑ ствию пестицидов на рабочем месте, риск ПКР достоверно повышен по сравнению с теми, кто не был подвержен влиянию этих веществ. Среди индивидов с нулевым генотипом GSTM1 и GSTT1 , экспонированных к пестицидам, повышенного риска выявлено не было.

В этом же исследовании был проанализирован эффект полиморфизма GST на риск ПКР в зависи‑ мости от наличия профессиональной экспозиции к ТХЭ. Достоверное повышение риска отмечалось при всех уровнях экспозиции к ТХЭ. Однако после стратификации по генотипу GSTT1 выраженная связь рака почки с экспозицией к ТХЭ отмечалась только у носителей активных аллелей, экспони‑ рованных к ТХЭ (ОР=1,88; 95 % ДИ 1,06–3,33) по сравнению с носителями нулевого генотипа (ОР=0,93; 95 % ДИ 0,35–2,44). Риск возрастал с ростом длительности и дозы экспозиции. Риск ПКР не был повышен среди носителей активных аллелей GSTT1 , но не экспонированных к ТХЭ [37, 40].

Потребление овощей из семейства крестоцвет‑ ных снижает риск развития некоторых злокаче‑ ственных опухолей, в частности рака почки [32]. Эти овощи (кочанная капуста, цветная капуста, кольраби, брюссельская капуста, брокколи) богаты изотиоцианитами (ИЦ), которые в экспериментах in vivo показали химиопрофилактический эффект [5, 6]. Полагают, что ИЦ удаляются из клеток фер‑ ментами GSTM1 и GSTT1, которые в гомозиготном состоянии сообщают клеткам нулевой генотип. При этом генотипе фермент не продуцируется. У индивидов, гомозиготных по одному или обоим генам, концентрации ИЦ должны быть высокими. Соответственно, у индивидов с нулевым генотипом GSTM1, который встречается у 45–55 % белого населения, протективный эффект крестоцветных овощей должен быть более выражен, чем у носи‑ телей «дикого» генотипа. Для изучения возможной взаимосвязи генетического полиморфизма GSTM1/ GSTT1 и некоторых особенностей питания были проанализированы образцы крови 925 пациентов с диагнозом ПКР и 1 247 контрольных лиц. Выяв‑ лено, что у лиц, которые потребляли недостаточное количество крестоцветных овощей (менее 1 раза в месяц), по сравнению с лицами, потреблявшими их не менее 1 раза в неделю, риск развития ПКР повышен на 30 % (ОР=1,29; 95 % ДИ 1,02–1,62, pтренда=0,03). Однако после стратификации по уровню потребления крестоцветных овощей и по генотипу GSTM1 и GSTT1 было выявлено, что наибольший риск был отмечен у носителей нуле‑ вого варианта генотипов GSTT1 (ОР=1,86; 95 % ДИ 1,07–3,23) (p еа =0,05) и GSTM1/ GSTT1 (ОР=2,49; 95 % ДИинте1р,а0кц8ии–5,77) (pинтеракции=0,05), ха‑ рактеризующихся низким потреблением крестоц‑ ветных овощей. Вариант генотипа GST без учета уровня потребления крестоцветных овощей не влиял на риск развития ПКР. Среди курящих повы‑ шенный риск ПКР был также отмечен у индивидов с нулевым генотипом GSTT1 (ОР=3,42; 95 % ДИ 1,47–7,16) и с нулевыми вариантами обоих генов GSTT1/GSTM1 (ОР=9,68; 95 % ДИ 1,87–50,1) и с низким уровнем потребления крестоцветных по сравнению с лицами, потреблявшими много этих овощей. Показатель интеракции между потребле‑ нием крестоцветных овощей и курением среди носителей нулевого генотипа GSTT1 и GSTM1 был также статистически значимым (р=0,02). Среди некурящих потребление овощей не влияло на риск ПКР независимо от GST генотипа [41]. Представ‑ ленные результаты подтверждают гипотезу, что полиморфизм GSTM1 и GSTT1 играет важную роль в развитии рака почки у лиц с низким уров‑ нем потребления крестоцветных, особенно среди курильщиков.

Полногеномные исследования

(Genome wide Association Studies-GWAS)

Полногеномные исследования наследственно‑ го (герминогенного) генома проводятся с целью идентификации геномных вариантов (без предва‑ рительной гипотезы), влияющих на риск развития заболевания, и их взаимодействия между собой и факторами окружающей среды. К моменту на‑ писания этой статьи в результате полногеномных исследований были идентифицированы более десятка локусов (участков) с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) (single nucleotide poly‑ morphism – SNPs), влияющих на риск развития ПКР в популяции европейского происхождения: 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.23, 12q24.3, 11p32,3, 1p32.3, 3p22.1, 3q26.2, 8p21.3, 10q2433‑ q25.1, 11q22.3 и 14q24.2.

Первое полногеномное исследование ПКР исходно включало 3 772 случая ПКР и 8 505 контролей. На второй стадии для репликации (подтверждения) полученных результатов был про‑ веден анализ 6 вариантов ОНП в 2 198 случаях ПКР и 4 918 контрольных. В результате идентифициро‑ ван локус высокого риска на хромосоме 2 (2р21), который содержит два аллельных варианта – два ОНП высокого риска (rs7579899, Р= 2,3×10^‑9; ОР=1,15, 95 % 1,10–1,21) и (rs11894252, Р=1,8×10^‑8; ОР=1,14, 95 % ДИ 1,09–1,20). Причем риск ПКР у индивидов с rs7579899 вариантом полиморфизма повышен только у курильщиков (ОР=1,3; 95 % ДИ 1,1–1,4) и лиц, куривших в прошлом (ОР=1,2; 95 % ДИ 1,1–1,3), но не у некурящих (ОР=1,0; 95 % ДИ 0,9–1,1). Это наблюдение указывает на то, что влияние полиморфизма rs7579899 на риск развития ПКР, скорее всего, зависит от фак‑ тора курения. Дальнейший углубленный анализ локуса 2p21 позволил выявить новые варианты ОНП: rs9679290 (Р=5,75×10^‑8; ОР=1,27, 95 % ДИ 1,17–1,39) и rs12617313 (Р=1,72×10^‑9; ОР=1,28; 95 % ДИ 1,18–39) [22]. На основании полученных данных можно заключить, что описанный участок короткого плеча хромосомы 2 (2p21) имеет слож‑ ную архитектонику, в структуре которой присут‑ ствуют гены с аллельными вариантами высокого риска для ПКР [42] .

Полногеномный анализ 533 191 вариантов ОНП у 894 больных ПКР и 1 516 контрольных лиц с дальнейшим анализом in silico 3 772 случаев ПКР и 8 505 контрольных лиц из работы позволил идентифицировать на локусе 12p11.23 два ОПН высокого риска для ПКР: rs 718314 (ОР=1,19; 95 % ДИ 1,13–1,25); Р=8,89×10‑10) и rs1049380 (ОР=1,18; 95 % ДИ 1,12–1,25; Р=6,07×10‑9) [43].

Локус 2q22.3 содержит ОПН rs12105918, кото‑ рый с высокой статистической достоверностью по‑ вышает риск ПКР (P=1,80×10‑8; ОР=1,29; 95 % ДИ 1,18–1,41). Относительный риск ПКР значительно выше (3,65) у гомозигот по этому аллелю, что ука‑ зывает на дозазависимую связь между генотипом и риском ПКР. Попытка выявить взаимодействие между 2q22.3 (rs12105918) и другими известными к моменту публикации этой работы локусами по‑ вышенного риска, 2p21 (rs7579899 и rs11894252) и 11q13.3 (rs7105934), 12p11.23 (rs4765626) не дала ожидаемого эффекта, что указывает на уникаль‑ ность (независимость) эффекта каждого из из‑ вестных полиморфизмов на риск ПКР. Суммарно эти полиморфизмы (варианты) являются причиной развития не более 4 % ПКР [44].

Gudmundson et al. [45] в своем полногеномном исследовании в Исландии выявили локус 8q24.21, с полиморфным вариантом rs35252396 высокого риска ПКР (ОР=1,30, P=1,8×10‑7). Этот вариант расположен внутри нескольких регуляторных зон, однако не связан ни с одним из известным генов. Анализ литературы показал, что носительство этого варианта полиморфизма повышает риск и других форм рака. Результат был подтвержден и после включения в исследование выборок с пред‑ ставителями других европейских национально‑ стей, в частности испанцев и голландцев.

Опубликованы результаты полногеномного ис‑ следования с включением 10 784 случаев ПКР и 20 406 контрольных лиц европейского происхожде‑ ния. Анализ подтвердил наличие причинной связи между идентифицированными в предыдущих ис‑ следованиях локусами и риском ПКР. Выявлено 7 новых локусов высокого риска: 1p32.3 (rs431241, P=3,1×10‑10), 3p22.1 (rs67311347, P=2,5×10‑8), 3q26.2 (rs10936602, P=8,8×10‑9), 8p21.3 (rs2241261, P=5,8×10‑9), 10q24.33‑q25.1 (rs11813268 Р=3,9×10‑ 10), 11q22.3 (rs74911261, P=2,1×10‑10), 14q24.2 (rs4903064, P=2,2×10‑24) [46].

Для понимания механизма влияния извест‑ ных полиморфизмов высокого риска на процесс канцерогенеза в почке необходимо связать их с гипотетическими или доказанными генетическими событиями (pathways), участвующими в процессе канцерогенеза в почке. Количественная оценка уровня экспрессии позволяет предположить нали‑ чие на обнаруженных участках генов‑кандидатов, влияющих на предрасположенность к развитию рака почки. Эта проблема подробно рассматрива‑ ется в статьях Scelo et al. и Grampp et al. [46, 47]. Мы лишь приведем несколько примеров влияния вариантов ОПН высокого риска на функцию генов и кодируемых ими белков и их роли в канцероге‑ незе ПКР.

Hа полиморфном участке хромосомы 2р21 расположен ген EPAS1 , который кодирует фактор, индуцируемый гипоксией HIV‑2 альфа (hypoxia inducible factor). HIV‑2 альфа – транскрипционный фактор, который играет важную роль в процессе канцерогенеза с участием гена von Hippel-Lindau (VHL) . Накопление (аккумуляция) HIF‑2a приводит к повышению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора эпидермального фак‑ тора роста (EGFR). Инактивация VHL в клеточной линии ПКР приводит к бесконтрольной HIF2a – опосредованной экспрессии HIF‑зависимых ту‑ морогенных факторов, таких как VEGF. Рост VHL дефицитных ПКР клеток в культуре может быть подавлен ингибированием HIF2a [42]. Показано, что ряд других полиморфных вариантов, повы‑ шающих предрасположенность к ПКР, располо‑ женных на 1q24.1, 2q22.33, 12q24.31, 11q13.30, 8q24.21, модулируют связанный с HIF механизм канцерогенеза [47].

На участке хромосомы 12p11.23 расположен ген ITPR2 . Выявлено, что вариант полиморфизма rs718314 гена ITPR2 влияет на соотношение окруж‑ ности талии к окружности бедер (waist – hip ratio), фактор, который характеризует определенный тип избыточной массы тела и ожирения. А эти показатели, как известно, влияют на риск ПКР и многих других форм рака [43]. Метаанализом 29 полногеномных исследований, который включал 180 000 наблюдений, была подтверждена связь между полиморфизмом rs718314 и соотношением окружности талии к окружности бедер с высокой статистической значимостью (р=1,14×10^‑17) Повы‑ шенный риск ПКР, связанный с полиморфизмом гена ITPR2, скорее всего, обусловлен влиянием полиморфизма на риск развития избыточного веса и ожирения.

На локусе 14q24.2 расположен ген DPF 3. Поли‑ морфный вариант повышенного риска rs49030604 ассоциирован (сопровождается) с повышенной экспрессией DPF3. Показано, что локус 14.24.2 делетирован в 22–45 % светлоклеточного ПКР (ссПКР). Однако мутация в DPF3 в ссПКР – редкое явление. В то же время соматические изменения в генах BAP1 и PBRM1, являющихся компонентами BAF и PBAF комплексов соответственно, встре‑ чаются в ссПКР довольно часто. Патогенез ссПКР (pathway) часто включает в себя нарушение в этих комплексах. На основании вышесказанного можно