Факторы риска тромбоэмболии легочной артерии у женщин разного возраста

Среди сердечно-сосудистых заболеваний тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одной из самых распространенных и потенциально смертельно опасных. Распространенность ТЭЛА в мире оставляет около 100 случаев на 100 000 населения в год, а смертельная – 6–30 случаев на 100 000 населения в год. У 60% больных ТЭЛА носит рецидивирующий характер, из которых в 4–8% случаев повторный эпизод развивается в первые 6 месяцев, а еще в 30% – в последующие 10 лет [1–3].

Несмотря на большой вклад многих исследователей в разработку мероприятий по предупреждению и своевременному оптимальному лечению ТЭЛА, за последние 2–3 десятилетия распространенность и смертность от данного заболевания не имеют тенденции к снижению [2; 4].

Вероятность развития и тяжесть течения ТЭЛА увеличиваются с возрастом [1; 4]. Так, доля лиц в возрасте до 24 лет из всех больных ТЭЛА составляет около 2%, при этом 90–97% из них имеют невысокий риск ранней смерти согласно критериям Европейского общества кардиологов. У людей старше 40 лет вероятность развития ТЭЛЭ удваивается на каждое десятилетие жизни и в старших возрастных группах распространенность ее составляет до 500 случаев на 100 000 населения в год, а тяжесть течения зависит не только от характера самой ТЭЛА, но и от наличия сопутствующих заболеваний [1; 2; 4].

Общая распространенность ТЭЛА у мужчин и женщин практически одинакова, но в разные периоды жизни может отличаться [5; 6]. Так, у женщин молодого возраста, от 18 до 44 лет, ТЭЛА развивается в 2 раза чаще, чем у мужчин, что наиболее часто связано с беременностью, родами и использованием оральных контрацептивов. В среднем, от 45 до 59 лет, и более старшем возрасте, у женщин риск ТЭЛА повышается на фоне приема гормонозаместительной терапии и сопутствующей, нередко гормональнозависимой, патологии [7–9].

Факторы вероятности ТЭЛА у женщин молодого возраста

В молодом возрасте у женщин лидирующие позиции в качестве предпосылок к развитию венозных тромбоэмболических осложнений, особенно на фоне повышенной массы тела и наличия тромбофилических состояний, являются процессы, связанные с репродуктивной функцией и гормональным фоном, а именно: прием оральных контрацептивов; применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для наступления беременности; беременность, особенно осложненная, в первую очередь преэклампсией; роды и послеродовый период; новообразования гинекологической сферы [7; 10; 11].

От фактора риска может зависеть локализация венозного тромбоза, как источника ТЭЛА, а значит и вероятность тяжести течения заболевания (Табл. 1).

Беременность , даже физиологическая, является фактором повышающим в 4–6 раз вероятность развития ТЭЛА по сравнению с небеременными женщинами того же возраста [13–15]. Частота венозных тромбоэмболий у беременных составляет 1–2 на 1000 беременностей [12; 13; 15]. При этом риск ТЭЛА в первом и втором триместрах примерно в 2 раза, а в третьем – в 9 раз выше, чем у небеременных женщин [8; 12].

ТЭЛА является одной из основных причин неакушерской материнской смертности. 3,5–6,3% случаев заболевания у беременных при своевременной диагностике и лечении и до 50% без терапии заканчиваются летально, что значительно выше, чем среди небеременных женщин с этой патологией того же возраста [4; 16; 17].

Беременность и без иных предрасполагающих факторов является состоянием создающим условия для реализации триады Вирхова на фоне физиологических и анатомических изменений: повреждение стенки сосуда; замедление тока крови на фоне индуцированного прогестероном венозного застоя, сдавления нижней полой вены и тазовых вен вследствие увеличения матки и снижения подвижности; гиперкоагуляция с активацией факторов свертываемости крови (прогрессивное увеличение содержания фактора фон Виллебранда, факторов VIII, VII, V, X, XII, VII, фибриногена), снижением активности антикоагулянтной системы за счет развития резистентности к активированному протеину С и снижения уровня протеина S, а также стимуляцией агрегации тромбоцитов [18–20]. При наличии у беременных дополнительных факторов риска, представленных в таблице 2 с отражением степени их влияния, вероятность ТЭЛА увеличивается многократно [4; 15; 16; 18; 21].

Риск развития ТЭЛА еще более значимо повышается при сочетании указанных факторов, что явилось предпосылкой для разработки шкал прогнозирования возникновения заболевания в антенатальном или постнатальном периодах. Таким образом, развитие ТЭЛА может быть предсказуемым при индивидуальной оценке вероятности перед беременностью и/или на ее ранних сроках [8; 22]. Также это актуально и при повторных беременностях, при которых наличие рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений достигает 15% [4; 7].

ВРТ – это распространенный метод достижения беременности для женщин, не имеющих в силу различных причин возможности зачать ребенка естественным способом, к которому в основном прибегают в возрасте от 30 до 39 лет [4; 11]. Стимуляция овуляции при выполнении цикла ВРТ с применением некоторых препаратов, в частности гонадотропинов, сопровождается склонностью системы гемостаза к гиперкоагуляции, что является предпосылкой для развития ТЭЛА, риск которой у данной группы пациенток в 10 раз выше по сравнению с общей популяцией женщин репродуктивного возраста. Распространенность ТЭЛА при осуществлении программы ВРТ составляет 0,1–0,5% случаев на цикл. Наиболее часто заболевание развивается через 27 суток после ин-

Табл. 1. Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений и наиболее возможная локализация тромбоза

Фактор риска	Локализация тромбоза
Новообразование	Проксимальные отделы вен нижних конечностей (илеофеморальный отдел)
Оральные контрацептивы	Дистальные отделы вен нижних конечностей (вены голени)
ВРТ	Система верхней полой вены (подключичные, внутренние яремные, головного мозга)
Беременность	Проксимальные отделы вен нижних конечностей (илеофеморальный отдел), чаще слева
Послеродовый период	Яичниковые вены, чаще справа

Табл. 2. Факторы, усиливающие вероятность тромбоэмболии легочной артерии у беременных женщин и их значимость

Фактор риска	Степень увеличения вероятности
Течение беременности осложненное преэклампсией	3–4 раза
Воспалительные*, а также острые инфекционные, заболевания при беременности	до 4 раз
Возраст беременной старше 35 лет	в 4–6 раза
Индекс массы тела беременной более 30 кг/м2	в 4–13 раз
Множественные беременности, а также 3 и более родов в анамнезе	в 5 раз
Применение ВРТ для наступления данной беременности (с синдромом гиперстимуляции яичников),	в 7–10 раз (в 20–100 раз)
Наличие тромбофилических состояний и эпизодов венозных тромбоэмболий в анамнезе	в 15 и более раз

Примечание : * – воспалительные заболевания, характеризующиеся склонностью к тромбообразованию: болезнь Бехчета, васкулиты, артериит Такаясу, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анти-фосфолипидный синдром, семейная средиземноморская лихорадка, облитерирующий тромбангиит, воспалительные заболевания кишечника.

дукции овуляции и в первом триместре беременности с максимумом в среднем через 40 дней после имплантации плодного яйца [8; 11; 23]. Еще выше вероятность ТЭЛА в программах ВРТ у курящих женщин, при возрасте старше 39 лет, наличии ожирения, тромбофилических состояний, а также развитии синдром гиперстимуляции яичников, вызванного препаратами, используемыми при данной программе [7; 11; 18]. Последний из перечисленных предикторов, наиболее часто регистрируется у женщин в возрасте старше 40 лет и/или при наличии наличие таких сопутствующих заболеваний как артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение [11; 23]. Синдром гиперстимуляции яичников повышает риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений в 20-40 раз по сравнению с общей популяцией. ТЭЛА при нем регистрируется у 4% женщин, в том числе и в течение нескольких недель после разрешения синдрома гиперстимуляции яичников [4; 7; 11].

В литературе есть указания на то, что риск ТЭЛА более высокий при неудачных циклах ВРТ чем в успешных, а низкий, в первом триместре, при переносе заморожен-ных-размороженных эмбрионов, даже по сравнению с

женщинами, зачавшими ребенка естественным способом. Представленные данные могут обладать прогностическим значением, особенно учитывая тот факт, что данная процедура только в 19,2–27,4% заканчивается беременностью на один цикл ВРТ [7; 9; 11].

Беременность, осложненная преэклампсией , является причиной ежегодной гибели приблизительно 70 тыс. женщин в мире и составляет до 15% материнской смертности [24–27]. Большая часть из этих смертей приходится на венозные тромбоэмболические осложнения, так как наличие преэклапсии увеличивает и без того высокую гиперкоагуляцию у беременных женщин. При этом, чем тяжелее преэклапсия, тем выше вероятность развития ТЭЛА [16; 24].

Роды и послеродовый период – наиболее опасный в плане развития ТЭЛА временной интервал, связанный с беременностью, так как 50–60% всех эпизодов заболевания у данной категории женщин развивается именно в этот срок [1; 10]. ТЭЛА при естественных родах регистрируется у 0,006% рожениц, из которых в 80% случаев в течение 1 й недели, а у остальных в первые 6–12 недель после них [1; 8; 10]. Физиологические процессы в самих родах повышают риск развития ТЭЛА связанной с беременностью, в 30–60 раз, а вспомогательные манипуляции делают вероятность реализации венозных тромбоэмболических осложнений еще больше [12; 13; 21]. Так, плановое кесарево сечение еще в 2–8 раза, а наложение акушерских щипцов, ручное отделение плаценты или разрывы мягких тканей родового канала – в 6 раз увеличивает риск ТЭЛА, чем после естественного родо-разрешения. Пропорционально возрастает и вероятность летального исхода [4; 8].

Оральные контрацептивы , а точнее их прием, являются не только самым популярным и наиболее эффективным обратимым методом предотвращения незапланированной беременности, но и вариантом лечения и профилактики ряда гинекологических состояний [23; 28]. Например, использование этих препаратов снижает риск развития рака яичников (на 50%) и эндометрия (на 67–72% после 8–12 лет использования), доброкачественных заболеваний молочных желез, миомы матки (на 17% за каждые 5 лет приема), эндометриоза, ретенционных образований яичников (до 90%), воспалительных заболеваний органов малого таза. Также эти препараты используются в комплексной медикаментозной терапии при синдроме привычной потери плода, некоторых формах ановуляторного бесплодия, нарушениях менструального цикла, тяжелых формах предменструального и овуляторного синдромов, синдроме поликистозных яичников, ряде негинекологических заболеваний (ревматоидном артрите, анемии и т. д.) [23; 28; 29].

Основным нежелательным эффектом применения оральных контрацептивов является развитие ТЭЛА [30–32]. У женщин использующих эти препараты распространенность тромбоэмболических осложнений колеблется от 3 до 9 случаев на 10 000 женщин, что в 2–9 раз выше по сравнению с женщинами не употребляющими их [28; 29; 33]. Основными веществами, входящими в состав оральных контрацептивов, способными вызывать гиперкоагуляцию являются эстрогены и прогестины. При этом риск ТЭЛА зависит от дозы эстрогена (чем меньше доза гормона, тем ниже вероятность), и типа прогестина, некоторые из которых практически не влияют на систему гемостаза, а другие способны провоцировать развитие заболевания в 1,4–2,2 раза сильнее, чем эстрогены [23; 34; 35].

Современные низкодозовые комбинированные пероральные контрацептивы и длительное использование их общепринято считаются более безопасными для развития венозных тромбоэмболических осложнений [28; 35; 36]. Однако для ряда женщин, особенно имеющих и другие предрасполагающие факторы (тромбофили-ческие состояния, курение, ожирение, возраст старше 35 лет), повышающих вероятность геперкоагуляции до 20 раз, сохраняется достаточно высоким риск развития ТЭЛА [4; 23; 32]. Что определяет необходимость в каждом конкретном случае учитывать индивидуальные факторы риска развития тромботических событий перед назначением оральных контрацептивов, а их недооценка обуславливает незначительные абсолютные различия распространенности ТЭЛА на фоне приема этих препаратов разных поколений [37; 38].

Ожирение – это накопление жировой ткани, являющейся не только энергетическим депо, но и метаболически активным эндо- и паракринным органом, способным влиять на другие органы и системы, в том числе способствовать гиперкоагуляции и повышать вероятность ТЭЛА, особенно при наличии других предрасполагающих факторов [39; 40]. Так, ожирение в сочетании с гемофилией увеличивает риск развития венозных тромбоэмболический состояний в 7–9 раз, при использовании оральных контрацептивов – в 20–25 раз, а в период гестации предрасполагает к осложнениям самой беременности, в том числе преэклампсии, дополнительно повышая риск ТЭЛА [16; 24; 26].

В пере- и менопаузальном периодах ожирение может прогрессировать на фоне снижение эстрадиола и повышения фолликулостимулирующего гормона, который способствует перераспределению жира и про-воспалительному статусу, увеличивая риск венозных тромбоэмболических осложнений, особенно в сочетании с сопутствующими предрасполагающими к данному состоянию заболеваниями [41; 42].

Врожденными и приобретенными тромбофили-ческими состояниями в мире страдает около 5% всех женщин. Данная патология обнаруживается в 50–100% случаев венозных тромбоэмболических осложнений [8; 18; 43]. Тромбофилии повышают вероятность ТЭЛА в 2–15 раз, способствуя более интенсивному ответу системы гемостаза, который может произойти даже на небольшую провокацию и привести к развитию клинически значимого тромбоза [8; 43].

Наиболее распространенными тромбофилически-ми состояниями, предрасполагающими к ТЭЛА, являются: мутации генов фактора V, обуславливающая две трети всех случаев наследственно детерминированных тромбозов; мутации генов протромбина; гомозиготное носительство термолабильного варианта гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы; дефицит антитромбина III, протеинов С и S; резистентность к активированному протеину С; гипергомоцистеинемия; наличие антифос-фолипидных антител; увеличение активности фактора VIII; увеличение концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 [4; 44].

Вероятность ТЭЛА, ее тяжесть и частота рецидива зависят от вида тромбофилических состояний, ряд из которых вызывает венозные тромбоэмболические осложнения только при провокации другими факторами риска, а другие, такие, например, как врождённый дефицит антитромбина III и протеинов С и S сопряжены с очень высокой вероятностью развития заболевания у лиц молодого возраста без дополнительных предрасполагающих условий. Тяжелая ТЭЛА не редко регистрируется при мутациях генов фактора V и протромбина, а также при дефицитах антитромбина III и протеинов С и S [45–48].

Скрининг в целях выявления генетических и приобретенных тромбофилических состояний рекомендуется выполнять всем женщинам с акушерскими осложнениями (синдром потери плода, неудачными попытками в циклах ВРТ, наличии тяжелой преэклампсии и т.д.), а также с бесплодием, отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом [49].

Опухолевые процессы у женщин наиболее часто являются гормонально зависимыми. К ним в первую очередь относятся: миома матки, диагностируемая у 20–35% пациенток в возрасте от 18 до 44 лет, чаще в позднем репродуктивном периоде; рак матки или молочной железы, устанавливаемые у 7–19,3% женщин в постменопаузе [39; 50].

Наличие новообразований увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений в 4–6,5 раз, и регистрируется у 4–20% больных ТЭЛА. При этом наличие у пациенток ожирения в любом возрасте в среднем на 40%, повышает вероятность развития как самого онкологического процесса, так тромбоэмболических осложнений на их фоне [4; 39].

ТЭЛА занимает одно из лидирующих мест среди причин смерти у пациентов с онкопатологией [1].

Обобщив факторы вероятности ТЭЛА у молодых женщин, можно сделать вывод, что большинство из них прямо или косвенно являются эстрогензависимыми: прием оральных контрацептивов и препаратов используемых для стимуляции овуляции в программах ВРТ – это прямое экзогенное увеличение женских половых гормонов; любая беременность протекает на фоне гиперэстрогении; опухолевые процессы, в том числе миома матки наиболее часто развиваются при повышении данных гормонов; жировая ткань является эстрогенпродуцирующим органом [11; 14;

35; 39; 50]. По данным некоторых авторов, большинство венозных тромбоэмболических осложнений у женщин молодого возраста регистрируется в овуляторную фазу менструального цикла, когда уровень эстрогенов максимально высок [1; 3; 4]. Все это свидетельствует о значимой роли в развитии ТЭЛА абсолютной или относительной гиперэстрогении и процессов связанных с ней, что в настоящее время остается предметом дискуссии.

Факторы вероятности ТЭЛА у женщин в период менопаузального перехода и менопаузы

Перименопауза включает временной интервал менопаузального перехода и 12 месяцев после последней самостоятельной менструации. В этот период происходит прогрессивное снижение уровня эстрогенов и прогестерона с развитием изменений менструального цикла и овуляторной дисфункции, а также созданием предпосылок для нарастания висцерального ожирения со снижением мышечной массы, артериальной гипертензии, развития атеросклероза и сахарного диабета 2 типа, поражения суставов, патологии печени и почек, онкологии (гормональнозависимых злокачественных новообразований, таких как рак эндометрия и молочной железы), болезни Альцгеймера и др. [51–54]. Все эти изменения являются провоспалительными и протромботическими состояниями, особенно на фоне тромбофилии, а значит, создают предпосылки для развития ТЭЛА [39; 44].

Применяемая для купирования перименапаузаль-ных проявлений заместительная гормональная терапия устраняет дефицит эстрогенов, нивелируя многие из перечисленных состояний способствующих развитию тромбоэмболических осложнений, сама является предрасполагающим к ТЭЛА фактором риска [41; 55]. Пероральная гормональная заместительная терапия повышает риск развития ТЭЛА у женщин в 3,5 раза [1; 8]. При этом наличие у пациенток ожирения или наследственной тромбофилии делают эту вероятность еще больше [56; 57].

У женщин в менопаузе немалую роль в развитии венозных тромбоэмболических осложнений играет наличие сопутствующих заболеваний, таких как ревматические пороки сердца, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, полицитемия, злокачественные новообразования, неспецифические воспалительные заболевания кишечника, нефротический синдром и др. [39; 57].

Заключение

Проанализировав доступные литературные современные данные можно утверждать, что ТЭЛА у женщин в разные возрастные периоды имеет свои более значимые предрасполагающие факторы. У пациенток в возрасте от 18 до 44 лет это состояния связанные с репродуктивной функцией, а именно предотвращение нежелательной беременности или наоборот ее реализация, в том числе и с применением вспомогательных репродуктивных технологий, а также с гормонально зависимыми новообразо- ваниями. У женщин старше 45 лет ТЭЛА развивается на фоне появления сопутствующих заболеваний, в том числе ассоциированными с изменением гормонального фона и попытками его коррекции заместительной терапией. Таким образом, в любом возрастном периоде женщины в качестве риска развития тромбоэмболических осложнений важную роль играет гормональный статус, в первую очередь эстрогеновый фон. Также в литературных источниках отмечается значимость, особенно для молодых женщин, наличия тромбофилических состояний и ожирения, рассматриваемого многими исследователями как гормонально активный орган, продуцирующий эстрогены.

Несмотря на большое количество созданных прогностических шкал, включающих изложенные факторы риска, актуальным остается усовершенствования их с целью повышения диагностических возможностей.