Факторы, влияющие на общую выживаемость при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы. Опыт одного центра

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы является самым распространенным гистологическим подтипом среди опухолей поджелудочной железы, в настоящее время оставаясь одной из ведущих причин летальных исходов от онкологических заболеваний во всем мире [1–3]. В последнее десятилетие послеоперационную летальность у этой группы больныхудалось снизить до 3%, а применение послеоперационной ХТ позволило увеличить общую 5-летнюю выживаемость после радикальной операции до 30% [4,5]. Однако около 50% пациентов после оперативного вмешательства не получают адъювантное лечение или получают его не в полном объеме, что связанно с развитием послеоперационных осложнений или неудовлетворительным общесоматическим статусом пациентов [6,7]. Общая 5-летняя выживаемость у группы пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы остается низкой — менее 8% [4]. При первичном обращении резек-табельные опухоли регистрируются всего у 13,2%–21,2% пациентов, в остальных случаях диагностируются или метастатическое поражение, или местнораспространенная опухоль, не позволяющая выполнить радикальное оперативное вмешательство [8]. К тому же, выполнение радикальной операции и проведение послеоперационного лечения не позволяет излечить больных, и в большинстве случаев рецидив заболевания возникает через 1–2 года, а медиана выживаемости составляет всего 18 месяцев [9]. Понимание факторов риска рецидива заболевания и факторов, влияющих на ОВ, позволяет индивидуализировать лечение и определять его тактику [10].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективном анализе было исследовано 268 пациентов, 128 мужчин и 140 женщин средним возрастом 59±10,53 (от 30 до 83) лет. Для анализа отобраны больные, которым была выполнена ГПДР по поводу протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы (согласно стандартам объема операции и периоперационному ведению) на базе клинической больницы №1 ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России с 2007 по 2019 гг.

Цель работы — определить ведущие факторы, оказывающие влияние на ОВ, а также выделить когорту пациентов с наилучшим прогнозом заболевания.

Критерии включения пациентов: выполненная ГПДР, гистологически-верифицированная аденокарцинома головки поджелудочной железы. Критерии исключения: морфологическая конверсия диагноза, проведение неоадъювантной терапии. Наблюдение за пациентами осуществлялось посредством телефонных звонков и последующим осмотром каждые 3 месяца.

Выживаемость без признаков болезни не исследовалась ввиду невозможности отследить время прогрессии или рецидива у умерших пациентов, наблюдавшихся амбулаторно.

Исследование уровня СА19-9 оценивалось на момент госпитализации в предоперационном периоде, при уровне щелочной фосфатазы не более 250 Ед/л. Дифференцировка опухоли, границы резекции, периневральная и сосудистая инвазии определялись при патоморфологическом исследовании. Т -, N-и M-статусы устанавливались согласно 7-му пересмотру классификации TNM Союзом Международного контроля рака (UICC).

За осложнения были приняты II–IV типы осложнений по Clavien–Dindo.

В исследовании когорта пациентов, получавшая адъювантную ХТ, не была разделена на подгруппы, соответствующие проведенным режимам терапии, ввиду большого количества незавершенных курсов.

Для статистической обработки использовалcя пакет программного обеспечения IBM SPSS Statistics 24.0. Оценка распределения долей проводилась методами однофакторного дисперсионного анализа, критерия Х2 Пирсона и точного критерия Фишера. Первичным критерием оценки выживаемости установлена ОВ как промежуток в месяцах между датой хирургического лечения и смертью от любой причины. Цензурированы живые пациенты на момент контрольного осмотра. ОВ больных представлена в виде медианы, 95% доверительного интервала (ДИ), графически в виде кривых Каплана–Майера. Различия в выживаемости между группами определены лог-ранговым методом. Мультифакторный анализ выживаемости проведен способом логистической регрессии с расчетом отношения рисков (ОР). Введение факторов, оказавших значимое влияние на прогноз в однофакторных моделях, в многофакторную регрессионную модель осуществляли обратным пошаговым методом. Для удобства статистической обработки непрерывную переменную СА19-9, трансформировали в порядковую, с шагом, наиболее часто используемым в литературе, возраст пациентов — относительно медианы. Критический уровень достоверности принят за 0,05. Все сравнения были двусторонние.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с 2007 по 2019 гг. на базе клинической больницы было выполнено 539 ГПДР, из них — 284 по поводу протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы. При формировании выборки были исключены пациенты, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия. Таким образом, в исследование вошли 268 пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы (128 мужчин и 140 женщин, средний возраст 59±10,53). Медиана ОВ этой группы составила 17 мес. (95% ДИ 15,0–19,0) (табл. 1).

С 2007 по 2014 ГПДР выполнялась в расширенном варианте (80 больных), а начиная с 2014 года всем пациентам выполнялась стандартная панкреатодуоденальная резекция (188 больных). При оценке ОВ нами не было отмечено статистически значимых отличий между данными группами (ОР =1,18, 95% ДИ 0,885–1,594, р =0,251). Также в нашем исследовании не было продемонстрированно разницы в медианах ОВ между группами пациентов с резекцией R0 и R1 (р =0,468, медиана 18 мес., 95% ДИ 15,2–20,8; против медианы 16 мес., 95% ДИ 11,8–20,1), (ОР =0,879, 95% ДИ 0,616–1,255, p =0,478). Изучать края резекции согласно международным рекомендациям в нашем центре начали с 2016 года [11,12].

В данной выборке пациентов резекция магистральных сосудов, в большинстве случаев вен, выполнялась в 42,5% случаях. При анализе выживаемости была выявлена статистически значимая разница в медиане между группами больных (р =0,03), которым выполнялась сосудистая резекция (медиана 15 мес., 95 % ДИ 12,3–17,7) и которым она не выполнялась (медиана 19 мес., 95% ДИ 16,0–22,0). Однако при дальнейшем исследовании было выявлено, что на ОВ статистически значимо влияет морфологически подтвержденная инвазия опухоли в сосудистую стенку, которая выявилась лишь у 30% больных перенесших ГПДР с резекцией магистральных сосудов. У остальных 70% пациентов, которым выполнялась реконструкция венозного русла, ОВ оказалась аналогична группе больных, которые не подвергались вмешательству на сосудах (рис. 1).

Также результаты выживаемости не зависели от типа резекции магистрального сосуда, применения синтетического протеза и протяженности резецируемых вен. (рис. 2). Периневральная инвазия была диагностирована

Таблица 1. Характеристика выборки пациентов

Фактор	N	%
Возраст
< 60	109	40.7
≥ 60	159	59.3
Пол
Мужской	128	47.8
Женский	140	52.2
Лимфодиссекция
D2	188	70.1
D3	80	29.9
Резекция сосудов
Нет	154	57.5
Да	114	42.5
Типы резекций
Тангенциальная резекция	36	13.4
Циркулярная резекция	61	22.8
Протезирование	16	6
Инвазия в сосуды
Нет	233	86.9
Да	35	13.1
Периневральная инвазия
Нет	171	63.8
Да	97	36.2
Осложнения
Нет	221	82.5
Да	47	17.5
Адъювантная ХТ
Нет	170	63.4
Да	98	36.6
СА19-9
<37 Ед/мл	54	30.7
37–500 Ед/мл	65	37
>500 Ед/мл	57	32.3
R статус
R0	218	81.3
R1	50	18.7
N статус
N0	165	61.6
N1	81	30.2
N2	22	8.2
G статус
G1	46	17.2
G2	177	66
G3	45	16.8

N — количество, ХТ — химиотерапия

Рисунок 1. Влияние морфологически подтвержденной сосудистой инвазии на общую выживаемость.

р = 0.072

Время в месяцах

Рисунок 2. Влияние типа резекции на общую выживаемость.

Тип резекции Тангенциальная Циркулярная Протезирование

в 36,2% случаях, наличие которой не ухудшало прогноз у данной группы пациентов без статистической значимости (р =0,637; медиана 16 мес., 95% ДИ 14,3–19,7 против медианы 17 мес., 95% ДИ 14,4–19,6; ОР =1,074, 95% ДИ 0,793–1,455 р =0,645). Также нами не обнаружено влияния на ОВ метастатического поражения лимфатических узлов, которое было диагностировано у 36,3% больных (р =0,225, медиана 15 мес., 95% ДИ 11,8–18,2 против медианы 18 мес., 95% ДИ 15,1–20,8; ОР =1,19, 95% ДИ 0,89–1,6, р =0,236) среднее количество удаляемых лимфатических узлов при радикальной операции составило 23+3,45.

Развитие послеоперационных осложнений, в том числе III и IV групп по Clavien–Dindo, было отмечено у 17,5% больных, их ОВ была статистически незначимо меньше, по сравнению с пациентами, которые имели гладкий послеоперационный период (р =0,925, медиана 13 мес., 95% ДИ 9,8–16,2 против медианы 18 мес., 95% ДИ 14,9–19,1). Уровень онкомаркера CА19-9 более 500 ЕД/л был выявлен в 32,3% случаев, и он является фактором, достоверно ухудшающим

Таблица 2. Анализ выживаемости лог-ранговым методом

Фактор	Медиана ОВ	СО	ДИ для СО	p
Возраст				0,641
< 60	17	1,58	13,9–20,1
≥ 60	17	1,38	14,3–19,7
Пол				0,321
Мужской	18	2,50	13,1–22,9
Женский	16	1,41	13,2–18,8
Лимфодиссекция				0,240
D2	17	1,18	14,7–19,4
D3	17	2,60	11,9–22,1
Резекция сосудов				0,030
Нет	19	1,51	16–22
Да	15	1,39	12,3–17,7
Типы резекций				0,072
Тангенциальная резекция	13	2,04	9–17
Циркулярная резекция	17	2,15	12,8–21,2
Протезирование	12	1,26	9,5–14,5
Инвазия в сосуды				0,003
Нет	18	1,31	15,4–20,6
Да	12	0,92	10,2–13,8
Периневральная инвазия				0,637
Нет	17	1,35	14,4–19,6
Да	17	1,36	14,3–19,7
Осложнения				0,925
Нет	18	1,06	15,9–20,1
Да	13	1,58	9,9–16,1
Адъювантная ХТ				< 0,0001
Нет	13	0,87	11,3–14,7
Да	26	2,20	21,7–30,3
СА19-9				0,018
<37 Ед/мл	22	3,27	15,6–28,4
37–500 Ед/мл	20	2,08	15,9–24,1
>500 Ед/мл	12	1,19	9,7–14,3
R статус				0,468
R0	18	1,42	15,2–20,8
R1	16	2,12	11,8–20,1
N статус				0,471
N0	18	1,45	15,1–20,8
N1	16	1,91	12,2–19,7
N2	13	2,30	8,5–17,5
G статус				0,014
G1	26	11,03	4,4–47,6
G2	17	1	15–19
G3	13	4,08	5–21

ДИ — доверительный интервал, ОВ — общая выживаемость, N — количество, ХТ — химиотерапия, СО — стандартная ошибка

Рисунок 3. Влияние уровня СА19-9 на общую выживаемость.

ОВ, среди тех пациентов, у которых он был оценен (176 из 268, ОР =1,66, 95% ДИ 1,157–2,369, р =0,006) (рис. 3).

В нашем исследовании было продемонстрировано, что пациенты с высокодифференцированной аденокарциномой имели достоверно лучшие показатели выживаемости по сравнению с больными, у которых выявлена умеренно-или низкодифференцированная аденокарцинома (р =0,014; медиана 26 мес., 95% ДИ 4,4–47,6 против медианы 17 мес.,

Рисунок 4. Влияние степени дифференцировки опухоли на общую выживаемость.

Рисунок 5. Влияние проведения адъювантной ХТ на общую выживаемость.

Таблица 3. Анализ факторов выживаемости методом регрессии Кокса

Факторы	Однофакторный анализ			Многофакторный анализ
	ОР	ДИ	р	ОР	ДИ	р
Возраст	1,069	0,802–1,425	0,648
Пол	1,159	0,867–1,526	0,332
Лимфодиссекция	1,188	0,885–1,594	0,251
Резекция сосудов	1,357	1,022–1,802	0,035	-	-	0,742
Тангенциальная резекция	1,314	0,895–1,929	0,164
Циркулярная резекция	1,052	0,749–1,478	0,770
Протезирование	1,679	0,973–2,896	0,062
Инвазия в сосуды	1,788	1,199–2,667	0,004	1,681	1,035–2,729	0,036
Периневральная инвазия	1,074	0,793–1,455	0,645
Осложнения	1,018	0,696–1,489	0,926
Адъювантная ХТ	0,554	0,406–0,757	< 0,0001	0,548	0,364–0,826	0,004
СА19-9 < 37 ед/мл	0,814	0,562–1,181		0,279
СА19-937–500 ед/мл	0,776	0,543–1,110	0,165
СА19-9 > 500 ед/мл	1,656	1,157–2,369	0,006	1,444	0,998–2,090	0,051
R статус	0,879	0,616–1,255	0,478
N0	0,838	0,625–1,123	0,236
N1	1,189	0,870–1,624	0,277
N2	1,085	0,650–1,810	0,755
G1	0,570	0,373–0,870	0,009	0,588	0,367–0,943	0,027
G2	1,164	0,859–1,578	0,327
G3	1,355	0,946–1,939	0,097

ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, ОВ — общая выживаемость

95% ДИ 15–19, и медианы 13 мес., 95% ДИ 5–21). (рис. 4). Также положительное влияние на ОВ оказывает применение адъювантной ХТ, что позволяет увеличить медиану выживаемости в 2 раза по сравнению с группой пациентов, которые по разным причинам не смогли получить после операции дополнительное лечение (р =0,0001; медиана 26 мес., 95% ДИ 21,7–30,3 против медианы 13 мес., 95% ДИ 11,3–14,7, ОР = 0,55, 95 % ДИ 0,406–0,757, р =0,0001), (рис. 5, табл. 2).

При многофакторном анализе мы оценивали влияние различных факторов на ОВ. Из проанализированных данных можно сделать вывод о том, что проведение адъювантной ХТ (ОР =0,548, 95% ДИ 0,364–0,826, p =0,004), высокая дифференцировка опухоли (ОР =0,588, 95% ДИ 0,367–0,943, p =0,027) являются благоприятными факторами прогноза. Напротив, повышение уровня СА19-9 выше 500 ед/мл (ОР =1,444, 95% ДИ 0,998–2,090, p =0,051) и истинная сосудистая инвазия (ОР =1,681, 95% ДИ 1,035–2,729, p =0,036) достоверно снижают ОВ больных (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании продемонстрированы ретроспективные результаты лечения пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы в рамках одного высокоспециализированного центра. В связи с тем, что анализ проводился за 13-летний период, схемы лечения данного заболевания менялись неоднократно. Часть пациентов получало только хирургическое лечение, другим в дополнение к операции проводилось химиотерапевтическое лечение.

Как и многие другие хирурги, мы пытались увеличить выживаемость пациентов применением расширенной панкреатодуоденальной резекции [13]. Но, к сожалению, расширение объема оперативного лечения не привело к достоверному увеличению продолжительности жизни. В настоящее время в нашем центре в большинстве случаев используется стандартная ГПДР. Также мы не получили достоверного влияния края резекции на ОВ, хотя большинство авторов считают это фактор одним из основных [14,15]. Однако в 2019 году вышла публикация Tummers и соавторов, в которой они отмечают, что наличие R1 резекции достоверно ухудшает прогноз ОВ лишь у больных, у которых были диагностированы метастазы в лимфатических узлах. Если же метастазы не были выявлены, то выживаемость больных с резекцией R0 и R1 достоверно не отличалась [16]. Мы также не обнаружили влияния метастатического поражения лимфатических узлов на ОВ. Аналогичные результаты получены и Imamura с соавторами, которые они опубликовали в 2019 году [17]. Однако другое исследование показывает, что наличие метастазов в лимфатических узлах достоверно ухудшает медиану выживаемости с 39 месяцев до 22 месяцев. При более глубоком анализе результатов данного исследования, обнаруживается, что у пациентов с метастатическим поражением двух и менее лимфатических узлов медиана выживаемости составила 35,5 месяцев, что достоверно не отличается от группы больных без метастазов. Медиана выживаемости пациентов с поражением трех и более лимфатических узлов составила 23 месяца. В представляемом нами анализе больных с поражением трех и более лимфатических узлов было 10% (N=9), и в связи с небольшим количеством этих пациентов достоверно оценить влияние этого фактора невозможно.

В нашем исследовании продемонстрированно отрицательное влияние морфологически подтвержденной инвазии в стенку магистральной вены на ОВ. Однако более чем в 70% случаев у пациентов, которым была выполнена резекция магистральных сосудов, инвазия не была подтверждена, и эти больные имели схожие сроки ОВ с пациентами без резекции сосудов. В 2016 году было опубликовано большое исследование, в которое вошли 406 пациентов перенесших ГПДР с резекцией магистральных сосудов. Ramacciato и соавторы [18] также продемонстрировали, что на ОВ влияет только морфологически доказанная сосудистая инвазия, которая ухудшает 5-летнюю выживаемость с 31 месяцев до 15 месяцев. Но в данной работе истинная сосудистая инвазия была подтверждена в 56,7% случаев, в других публикациях этот процент варьировал от 10% до 55% [19]. Несколько другие результаты опубликовали Prakash и соавторы в 2019 г. Они продемонстрировали отсутствие достоверной разницы в продолжительности жизни пациентов с морфологически подтвержденной сосудистой инвазией и без нее. Однако стоит обратить внимание на то, что хирургическое лечение выполнено всем пациентам после неоадъювантной терапии [20].

Imamura с соавторами в 2019 году опубликовали материалы своего исследования, в котором продемонстрировали, что на выживаемость влияет только подтвержденная предоперационной компьютерной томографией протяженность контакта опухоли с сосудистой стенкой (более 20 мм), а угол охвата не оказывает никакого влияния [17]. Вероятнее всего, у большинства пациентов с протяженным контактом опухоли с сосудами инвазия будет являться истинной. В настоящий момент точность определения вовлечения магистральных сосудов в опухолевый процесс с помощью КТ диагностики составляет около 80% [21]. Видимо, пациентам с истиной сосудистой инвазией (контакт опухоли с сосудистой стенкой по данным предоперационого КТ более 20 мм) показано проведение предоперационного лечения для улучшения ОВ.

Определение уровня онкомаркера СА19-9 является стандартным инструментом в диагностике и мониторинге протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Высокие значения СА19-9 при исходно резектабельных опухолях ассоциированы со снижением ОВ пациентов в послеоперационном периоде и, по мнению ряда авторов, являются показанием к проведению неоадъювантной ХТ [22]. По результатам других авторов, снижение уровня СА19-9 более, чем на 50% от исходного, при резектабельных опухолях поджелудочной железы после проведения неоадъювантной ХТ связано с увеличением выживаемости [23]. Снижение СА19-9 при неоперабельных или метастатических опухолях поджелудочной железы после проведения ХТ также свидетельствует о лучшей выживаемости пациентов [24]. Таким образом, уровень СА19-9 имеет прогностическое значение как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. В нашем исследовании выявлена закономерность, что при повышении уровня СА19-9 выше 500 ммоль/л достоверно ухудшается ОВ пациентов. Схожие данные получены у ряда зарубежных авторов [25].

Одним из факторов, достоверно влияющих на ОВ, в нашем исследовании стала высокая степень дифференцировки опухоли, при которой кумулятивная 3-летняя выживаемость составила 42%, 5-летняя — 34% против 18% и 10% в группе пациентов с низкой-и умеренной степенью дифференцировки, соответственно. Аналогичные данные были получены Kordosh и соавторами, на основании ретроспективного анализа более чем 70 тысяч пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы [26]. М. Tanaka в 2019 г. опубликовал работу, в которой продемонстрировал, что больные с низкодифференцированной аденокарциномой имеют худшие результаты ОВ, и после радикального оперативного лечения и ХТ медиана выживаемости в этой группе пациентов не превышает 15 месяцев [27].

В нашем ретроспективном анализе продемонстрировано, что высокая степень дифференцировки опухоли и применение ХТ в адъювантном режиме достоверно увеличивают ОВ. Низкая степень дифференцировки опухоли, уровень СА19-9 более 500 Ед/мл и гистологически верифицированная инвазия опухоли в стенку магистральных сосудов достоверно ухудшают прогноз этих пациентов.

Учитывая результаты проведенного исследования, мы можем сделать вывод, что больные с низкой степенью дифференцировки опухоли, уровнем онкомаркера СА19-9 более 500 Ед/мл и подозрением на сосудистую инвазию (по данным предоперационного исследования) являются кандидатами на проведение неоадъювантного лечения даже при резектабельном статусе.