Фармакодинамические и фармакокинетические свойства лекарственных средств, производных ГАМК, разработанных в ВОЛГГМУ

На кафедре фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета на протяжении многих лет ведется поиск среди производных нейроактивных аминокислот новых лекарственных препаратов с кардио-, церебро- и эндотелиопротекторной активностью. Сотрудники кафедры являются разработчиками оригинального российского препарата «Карфедон», выпускаемого под торговым названием «Фенотропил». Завершены доклинические испытания трех оригинальных веществ с ноотропным и антидепрессантным – нейро-глутам, кардио- и церебропротекторным действием – цитрокард, эндотелиотропной активностью – салифен.

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) – важнейший тормозной нейромедиатор центральной и периферической нервной системы. В организме образуется из глутаминовой кислоты, проходя стадии декарбоксилирования и переаминирова-ния в глутамат и янтарный полуальдегид. ГАМК вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны, в результате чего снижается нейрональная активность целевой клетки. ГАМК-ергическая система принимает участие в формировании эмоционального поведения, обработке информации, формировании осцил-ляторной активности и др. В развивающемся мозге она обеспечивает возбудительные процессы, что принципиально важно для развития нервной системы [1].

ГАМК действует на две основные группы рецепторов – ионотропные ГАМКА/ГАМКС и метаботропные ГАМКВ. ГАМКА состоят из нескольких субъединиц, сгруппированных в семь классов: α, β, γ, δ, ε, π и σ. Комбинации этих субъединиц дают множество изоформ рецепторов, обладающих разной специфичностью и кинетикой активации [8].

Существует различные формы ГАМК-ерги-ческого торможения. В зависимости от того, какая клетка (возбуждающая или тормозная) подвергается торможению, результатом станет либо повышение, либо снижение возбудимости группы нейронов [6]. Также имеет значение расположение ГАМК-ергических синапсов постсинаптической клетки [7].

В медицинской практике широко используются лекарственные средства производные ГАМК. Наиболее известным препаратом является фенибут. Данное лекарственное средство непосредственно воздействует на ГАМК-ергические рецепторы, облегчая передачу нервных импульсов в ЦНС и тем самым, улучшая функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на мозговое кровообращение. Оказывает также транквилизирующее, психостимулирующее, антиагрегантное и антиоксидантное действие. Препарат малотоксичен. Фенибут обладает высоким уровнем абсорбции, хорошо проникает во все ткани организма, в том числе и через ГЭБ, равномерно распределяясь в печени и почках. Метаболизируется в печени – 80–95 %, метаболиты фармакологически не активны. Около 5 % выводится почками в неизменном виде, частично с желчью [2].

Также хорошо известен ноотропный препарат «Аминалон», фармакологическое действие которого заключается в восстановлении процессов метаболизма в головном мозге. Повышает продуктивность мышления, улучшает память, благоприятно влияет на восстановление движений и речи после нарушения мозгового кровообращения. Обладает легким гипотензивным действием, снижает исходно повышенное артериальное давление и выраженность обусловленных гипертонией симптомов (головокружение, бессонница). Характеризуется быстрой и достаточно полной абсорбцией. T Cmax – 60 мин, затем концентрация быстро снижается, через 24 ч в плазме не определяется [2].

Еще одним распространенным препаратом является пикамилон, способный улучшать мозговой кровоток, уменьшая сосудистое противодействие. Среди фармакологических эффектов выделяют антигипоксическое, антиоксидантное и антиагрегантное действие. Кроме вышеуказанного, восстанавливает физическую и умственную трудоспособность при переутомлении, уменьшает подавляющее влияние этанола на центральную нервную систему, имеет психостимулирующий эффект. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Биодоступность пикамилона составляет от 50 до 88 %. В организме человека указанный препарат распределяется в головном мозге, почках, мышцах и жировой ткани. Практически не метаболизируется и выводится в неизмененном состоянии с мочой (период полувыведения – 0,51 час) [2].

К группе ноотропных лекарственных средств относится пантогам, оказывающий стимулирующее действие на ЦНС на фоне церебральной недостаточности экзогенно-органического генеза. Механизм действия обусловлен прямым влиянием на ГАМКБ – рецептор-канальный комплекс. Пантогам повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, уменьшает моторную возбудимость, улучшает умственную и физическую работоспособность. Стимулирует метаболизм ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и после отмены этанола. Пантогам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает через гематоэнцефалический барьер. Наибольшие концентрации создаются в печени, почках, в стенке желудка и коже. Препарат не метаболизируется и выводится в неизмененном виде в течение 48 часов: 67,5 % от принятой дозы экскретируется почками, 28,5 % выводится с фекалиями [2].

В Волгоградском государственном медицинском университете на стадии доклинических испытаний находится несколько новых лекарственных веществ, производных гамма-аминомасляной кислоты: фенибут, РГПУ-135 (глутарон), РГПУ-147 (цитрат фенибута), РГПУ-189 (композиция фенибута с салициловой кислотой, салифен).

Фенибут – γ-амино-β-фенил масляной кислоты гидрохлорид, по химической структуре фенибут можно рассматривать как фенильное производное ГАМК, а также как производное фенилэтиламина. Фенибут обладает ноотропным, анксиолитическим и седативным действием.

Цитрокард – цитрат 4-амино-3-фенилбута-новой кислоты. Цитрокард обладает ноотропной, антидепрессантной активностью, оказывает кардипротекторное, анальгетическое и активирующую деятельность действие, стимулирует работоспособность.

В НИИ фармакологии ВолгГМУ было проведено сравнительное исследование фармакокинетических свойств фенибута и цитрокарда в дозе 50 мг/кг.

Фенибут имеет наибольшую тропность к легким, селезенке и органам элиминации – печени и почкам. Невысокие количества вещества определяются в жировой ткани что, по-видимому, определяется его низкой липофильностью. В меньшей степени фенибут содержится в сердце, мышечной ткани и головном мозге, при этом концентрации препарата в них значительно ниже концентрации в плазме крови.

При изучении экскреции препарата было выявлено, что фенибут определяется в моче в течение 48 часов исследования. При этом более 90 % экскретируемого соединения выделяется в первые 24 часа после введения. Почечный клиренс составляет 0,061 л/ч, внепочечный – 0,37 л/ч. При исследовании экскреции фенибута с содержимым кишечника было обнаружено, что максимальное выделение препарата происходит в первые 24 часа исследования. Соединение определяется до 48-го часа. Суммарная экскреция неизмененной субстанции более чем в 200 раз ниже таковой в моче.

В распределении цитрокарда прослеживается значительная неоднородность. Соединение имеет наибольшую тропность к органам с высокой степенью васкуляризации – легким, селезенке, сердцу, и органам элиминации – печени и почкам. Аналогично распределяется цитро-кард и в мышечной ткани, имеющей небольшой уровень кровотока. В меньшей степени он содержится в головном мозге. Наименьшие количества определяются в жировой ткани. Невысокая проницаемость для цитрокарда гематоэнцефалического барьера, скорее всего, обусловлена его низкой липофильностью, что подтверждается его низкими концентрациями в сальнике.

Цитрокард определяется в моче в течение 48 часов исследования. При этом около 90 % экскретируемого соединения выделяется в первые 24 часа после введения. Почечный клиренс составляет 0,047 л/ч, внепочечный – 0,33 л/ч, то есть превышает реальный в 7 раз. Суммарная экскреция неизмененной субстанции, выведенной через кишечник, фактически в тысячу раз ниже таковой в моче [10].

По результатам исследования, можно сделать вывод о более высоком значении биодоступности цитрокарда по сравнению с фенибу-том, так как данное значение у него выше приблизительно в 1,5 раза.

В скрининговых исследованиях, направленных на выявление психотропного действия новых солей и композиций фенибута с органическими кислотами, было выявлено следующее: цитро-кард и, в меньшей степени, фенибут и салифен, проявили ноотропные свойства. В тестах принудительного плавания фенибут, цитрокард и са-лифен оказывали сопоставимый умеренный антидепрессантный эффект. Данные соединения уменьшают выраженность поведенческого дефицита. Эмоциональных, когнитивных, морфосоматических нарушений, вызванных острым иммобилизационно-болевым стрессом. Наиболее выраженное стрессопротекторное действие отмечено у салифена. Салифен и, в меньшей степени, фенибут и цитрокард проявляют анальгетический эффект, что выражается в способности повышать порог болевой чувствительности у животных при электроболевом и термическом раздражении. Цитрокард, салифен и, в меньшей степени, фенибут проявляют активирующее действие и повышают физическую работоспособность животных при форсированных физических нагрузках динамического и статического характера [3].

Среди исследованных 89 линейных и циклических производных ГАМК, замещенных по углероду, амино- и карбоксильной группе, поли-функциональнозамещенных, а также среди солей и композиций, полученных на основе производных ГАМК, выявлены вещества с выраженной противоишемической активностью – цитрокард (цитрат фенибута) и соединение РГПУ-195 (4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохлорид) обладающие способностью улучшать ФСОИ миокарда при ОНВЛКА у животных.

Цитрокард ограничивает размеры зоны некроза в условиях 7-дневного экспериментального инфаркта миокарда на 51,6 %, тогда как препараты сравнения верапамил – на 36,3 % и обзидан – на 22,2 %, соответственно, и повышает инотропные резервы ишемизированного сердца животных.

Морфофункциональная оценка состояния миокарда алкоголизированных и стрессированных животных показала, что цитрокард, в большей степени, и соединение РГПУ-195 обладают кардиопротекторным действием: уменьшают степень дегенеративных изменений кардиомиоцитов и нарушения коронарного кровообращения, способствуют сохранению инотропных резервов сердца и повышению толерантности к физической нагрузке.

Цитрокард оказывает центральное симпато-ингибирующее и антистрессорное действие, что, очевидно, обусловлено, в большей степени, активацией ГАМКА- и, в меньшей степени, ГАМКВ-рецепторов.

Гемодинамический механизм кардиопротек-торного действия цитрокарда заключается в способности стабилизировать основные показатели кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда и 7-дневном экспериментальном инфаркте, повышать коллатеральный кровоток в очаге ишемии сердечной мышцы, улучшать микроциркуляцию.

Метаболический механизм кардиопротек-торного действия цитрокарда при ишемии миокарда включает в себя способность препарата ингибировать процессы перекисного окисления липидов, повышать уровень антиоксидантной защиты ишемизированного миокарда, предотвращать повреждающее действие ишемии на систему энергопродукции митохондрий [4].

Глутарон – гидрохлорид-β-фенилглутамино-вой кислоты – обладает психостимулирующими, антидепрессантными, анксиолитическими и нейропротекторными свойствами.

Оценку влияния глутарона на физическую работоспособность животных при повторных форсированных динамических нагрузках выполняли в тесте «неизбегаемого принудительного плавания с грузом».

При повторных форсированных динамических нагрузках глутарон повышает физическую работоспособность, а также уменьшает выраженность утомления и ускоряет адаптацию к нагрузкам. Глутарон, подобно типичным психостимуляторам, повышает спонтанную двигательную активность мышей с активным фенотипом стрессового ответа, а также проявляет психостимулирующую активность без характерного для психостимуляторов «истощающего» эффекта [5].

На моделях депрессии тест «подвешивание мышей за хвост» и тест «неизбегаемого принудительного плавания» по Порсолту было показано, что глутарон оказывает антидепрес-сивное действие: способствует уменьшению выраженности депрессивного поведения и увеличению показателей активного поведения избегания аверсивной ситуации у животных.

По выраженности антидепрессивного действия гидрохлорид-β-фенилглутаминовой кислоты не уступает имипрамину и статистически значимо превосходит флуоксетин и тианептин [9].

При проведении фармакокинетического исследования установлено, что при внутривенном введении максимальная концентрация соединения глутарон наблюдается через 5 минут после введения, далее наблюдается снижение концентрации. Фаза элиминации доминирует до 12 часов, к 25 часам глутарон определяется в плазме и органах в следовых количествах. При пероральном введении глутарон определяется в плазме крови через 15 минут. Фармакокинетический профиль имеет фазу повышения концентрации или фазу всасывания, максимальная концентрация (1,82 мкг/мл) достигается через 30 минут после введения, и фазу элиминации, соединение определяется в плазме до 24 часов. Вторичный подъем концентрации в точке 12 часов объясняется возможной гепато-дуоденальной циркуляцией глутарона. Глутарон определяется в моче не менее 72 часов исследования. Почечный клиренс составляет 123 мл/ч, внепочечный – 34,84 мл/ч. Соединение имеет наибольшую тропность к почкам и достаточно высокую к легким и сердцу. Можно предположить, что характер распределения изучаемого соединения, скорее всего, зависит от степени васкуляризации органов и связан с физико-химическими свойствами вещества. Основная часть неизмененной субстанции глутарона выводится через почки [10].

Таким образом, в Волгоградском государственном медицинском университете на разных стадиях доклинических испытаний находятся несколько высокоэффективных лекарственных веществ – различных производных ГАМК – с психотропной и кардиопротекторной видами активности.

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики стоматологических заболеваний, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов;

кафедра стоматологии детского возраста