Фармакогенетика суицидального поведения: Z-препараты
Автор: Козлов В.А., Голенков А.В., Зотов П.Б.
Журнал: Суицидология @suicidology
Статья в выпуске: 1 (62) т.17, 2026 года.
Бесплатный доступ
В группе лиц, испытывающих хронические проблемы со сном (бессонница), увеличивается частота суицидов. Средства для лечения бессонницы должны бы уменьшать число суицидов, но на практике гипнотики становятся причиной дополнительного увеличения частоты суицидов в группе лиц, систематически их принимающих. Приём Z-препаратов, небензодиазепиновых модуляторов ГАМКА рецепторов (залеплон, золпидем, зопиклон, эзопиклон) при нарушениях сна по сравнению с лицами, не принимающими ни одно из этих средств, сопровождается увеличением риска совершения суицида у мужчин в среднем в 1,5 раза, и у женщин в 2,2 раза. В статье обсуждены возможные фармакогенетические механизмы реализации просуицидального адверсивного действия Z-препаратов. В частности, Z-препараты увеличивают активность изоформы цитохрома Р 450 CYP3A, и потому могут менять метаболизм тестостерона и пуринов при программном лечении бессонницы. Приём Z-препаратов может менять структуру образующего хлоридный канал белкового пентамера ГАМКА рецептора, состоящего из пяти субъединиц (пентамер). У людей этот пентамер образуется рекомбинацией 19 субъединиц: α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ и ρ (1–3), – с чем связано различие сродства к лигандам и функциональное разнообразие ГАМКА рецепторов нейронов разных областей головного мозга. Приём золпидема увеличивает экспрессию мРНК α1-субъединицы, и количество белков γ2-субъединицы, то есть, индуцирует синтез рецепторных белков de novo как на транскрипционном, так и на трансляционном уровнях. Но после 14 дня приёма золпидема экспрессия мРНК α1 субъединицы значительно снижается, что может менять фармакодинамику препарата. В свою очередь, врождённые или соматические мутации белков хлоридного канала ГАМКА рецепторов могут обеспечивать появление адверсивных реакций на Z-препараты у носителей этих мутаций. Основой химической структуры Z-препаратов является конденсированный гетероцикл, имеющий структурное сходство с пуриновыми основаниями (аденин, гуанин). Поскольку Z-препараты гидрофобны, они могут легко диффундировать в цитоплазму и ядро клетки. Имея сходство с пуриновыми основаниями, Z-препараты могут связываться с AP-сайтами (участками ДНК, потерявшими нуклеиновые основания). Это способно вызвать вторичный мутагенез, который в свою очередь, может приводить к нейровоспалению, нарушению генетической регуляции психических процессов и развитию суицидального поведения, наряду с изменениями метаболизма тестостерона, естественных пуриновых нуклеотидов и структурными перестройками хлоридного канала ГАМКА рецептора.
Z-препараты, ГАМКА рецептор, AP-сайт, адверсивные реакции, суицид
Короткий адрес: https://sciup.org/140315536
IDR: 140315536 | УДК: 315,07+616.89-008.441.44 | DOI: 10.32878/suiciderus.26-17-01(62)-82-93
Pharmacogenetics of suicidal behavior: Z-drugs
The frequency of suicides increases in the group of people experiencing chronic sleep problems (insomnia). Drugs for the treatment of insomnia (hypnotics) should reduce the number of suicides, but in practice hypnotics cause an additional increase in the frequency of suicides in the group of people who systematically take them. Taking Z-drugs and nonbenzodiazepine GABAA receptor modulators (zaleplon, zolpidem, zopiclone, esopiclone) for sleep disorders, compared with people who do not take any of these drugs, is accompanied by an increased risk of suicide in men by 1.5 times on average and in women by 2.2 times. The article discusses possible pharmacogenetic mechanisms of the prosuicidal reversible action of Z-drugs. Z-drugs increase the activity of the cytochrome P 450 CYP3A isoform, and therefore can alter the metabolism of testosterone and purines in the programmatic treatment of insomnia. Taking Z-drugs can change the structure of the GABAA receptor protein pentamer, which forms the chloride channel and consists of five subunits (pentamer). In humans, this pentamer is formed by recombination of 19 subunits: α (1-6), β (1-3), γ (1-3), δ, ε, π, θ, and p (1- 3), which is related to the difference in affinity for ligands and the functional diversity of GABAA receptors in neurons of different brain regions. Taking zolpidem increases the expression of the α1 mRNA subunit and the number of γ2 subunit proteins, that is, it induces the synthesis of de novo receptor proteins at both the transcriptional and translational levels. However, after day 14 of taking zolpidem, the expression of the α1 mRNA subunit decreases significantly, which may change the pharmacodynamics of the drug. In turn, congenital or somatic mutations of GABAA receptor chloride channel proteins can cause the appearance of adverse reactions to Z drugs in carriers of these mutations. The chemical structure of Z-preparations is based on a condensed heterocycle, which has a structural similarity to purine bases (adenine, guanine). Because Z-drugs are hydrophobic, they can easily diffuse into the cytoplasm and cell nucleus. Due to their similarity to purine bases, Z-drugs can bind to AP sites (DNA regions that have lost their nucleic bases). This can cause secondary mutagenesis, which in turn can lead to neuroinflammation, disruption of the genetic regulation of mental processes and the development of suicidal behavior, along with changes in the metabolism of testosterone, natural purine nucleotides and structural rearrangements of the chloride channel of the GABAA receptor.
