Фармакокинетические особенности лекарственных средств, производных гамма-аминомасляной кислоты, фенибута и цитрокарда

Важнейшим этапом в создании новых лекарственных средств являются доклинические испытания, включающие в себя также и изучение экспериментальной фармакокинетики. Данные исследования позволяют изучить процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Знание фармакокинетических свойств дает возможность обосновать выбор путей и методов их введения, выявить ткани, в которые они проникают наиболее интенсивно и/или в которых удерживаются наиболее длительно, установить основные пути элиминации фармакологического средства.

Создание новых лекарственных препаратов, доклинические испытания, первая фаза клинических испытаний не возможны без серьезных фармакокинетических исследований [1].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Сопоставление фармакокинетических особенностей двух близких по химической природе производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Количественное определение соединений проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с диодноматричным детектором. Субстанцию фенибута и цитро-карда фиксировали при длине волны 205 нм. Время удерживания для фенибута составило 12–14 мин, для цитрокарда 9–11 мин.

Извлечение фенибута и цитрокарда из биологических проб производили раствором 10%-го ТХУ в соотношении 1 : 0,5 [2].

Эксперименты выполнены на 150 белых беспородных крысах – самцах массой 180–220 г. Распределение соединений в организме крыс изучали в органах потенциального действия: сердце и мозг; в тканях с сильной васкуляризацией – легких и селезенке; с умеренной васкуляризацией – мышце ( musculus quadriceps femoris ) и слабой васкуляризацией – сальнике, а также в органах, обеспечивающих элиминацию, – печени и почках. Фенибут и цитрокард вводили крысам внутривенно в высшей терапевтической дозе 50 мг/кг [3].

Для оценки интенсивности проникновения препарата в ткани использовалось вычисление тканевой доступности (ft).

Экспериментальные данные обрабатывались с помощью t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фармакокинетические параметры цитро-карда и фенибута представлены в табл. 1. Исходя из значений площади под фармакокинетической кривой, можно сделать вывод о более высокой биодоступности цитрокарда, так как данное значение у него выше приблизительно в 1,5 раза.

Фенибут обнаруживается во всех исследуемых органах и тканях, причем в распределении препарата прослеживается гомогенность.

Соединение имеет наибольшую тропность к легким, селезенке и органам элиминации – печени и почкам. Невысокие количества вещества определяются в жировой ткани, что, по-видимому, определяется его низкой липофильностью. В меньшей степени фенибут содержится в сердце, мышечной ткани и головном мозге, при этом концентрации препарата в них значительно ниже концентрации в плазме крови (табл. 2).

В распределении цитрокарда прослеживается значительная неоднородность. Соединение имеет наибольшую тропность к органам с высокой степенью васкуляризации – легким, селезенке, сердцу, и органам элиминации – печени и почкам. Аналогично распределяется цитрокард и в мышечной ткани, имеющей небольшой уровень кровотока. В меньшей степени он содержится в головном мозге. Наименьшие количества определяются в жировой ткани. Невысокая проницаемость для цитрокарда гематоэнцефалического барьера, скорее всего, обусловлена его низкой липофильностью, что подтверждается его низкими концентрациями в сальнике.

Таблица 1

Параметры	Фенибут		Цитрокард
	i v	p o	i v	p o
AUC, мкг × ч/мл	114,7	49,98	134,02	85,78
Т 1/2 , ч	1,62	3,04	1,849	4,43
MRT, ч	3,17	5,01	2,36	5,67
Cl, л/ч/кг	0,436	1,002	0,373	0,583
Vd, л/кг	1,01	4,9	0,996	3,723

Таблица 2

Значения коэффициента тканевой биодоступности препаратов «Фенибут» и «Цитрокард» в органах и тканях

Орган	Фенибут		Цитрокард
	i v	p o	i v	p o
Сальник	0,31	0,613	0,43	0,859
Мозг	0,09	1,036	0,089	–
Мышцы	0,64	1,024	1,143	0,943
Сердце	1,03	1	0,671	0,978
Почки	3,18	5,589	4,053	5,243
Печень	0,8	1,12	1,341	1,046
Селезенка	0,66	1,281	1,091	1,348
Легкие	0,88	1,559	0,753	1,37

Фармакокинетические параметры препаратов «Фенибут» и «Цитрокард» в плазме крови крыс

При изучении экскреции препарата было выявлено, что фенибут определяется в моче в течение 48 часов исследования. При этом более 90 % экскретируемого соединения выделяется в первые 24 часа после введения. Но с мочой выделилось всего около 13,64 % неизмененной субстанции от общего количества введенного препарата. Почечный клиренс составляет 0,061 л/ч, внепочечный – 0,37 л/ч, то есть превышает ренальный более, чем в 6 раз.

При исследовании экскреции фенибута с содержимым кишечника было обнаружено, что максимальное выделение препарата происходит в первые 24 часа исследования. Соединение определяется до 48-го часа. Суммарная экскреция неизмененной субстанции более чем в 200 раз ниже таковой в моче, что свидетельствует о низкой степени участия данного пути выведения в процессах элиминации препарата в организме крыс.

Несмотря на высокую интенсивность процессов элиминации фенибута, суммарный вклад процессов экскреции неизмененной субстанции составляет около 6 % от введенной дозы, что может свидетельствовать о выраженной способности вещества подвергаться процессам биотрансформации в организме крыс.

При изучении экскреции препарата было выявлено, что цитрокард определяется в моче в течение 48 часов исследования. При этом около 90 % экскретируемого соединения выделяется в первые 24 часа после введения.

Почечный клиренс составляет 0,047 л/ч, вне-почечный – 0,33 л/ч, то есть превышает ренальный в 7 раз.

При исследовании экскреции цитрокарда с содержимым кишечника было обнаружено, что максимальное выделение препарата происходит в первые 24 часа исследования. Соединение определяется до 48-го часа. Суммарная экскреция неизмененной субстанции фактически в тысячу раз ниже таковой в моче, что свидетельствует о низкой степени участия данного пути выведения в процессах элиминации препарата в организме крыс.

Несмотря на высокую интенсивность процессов элиминации цитрокарда, суммарный вклад процессов экскреции неизмененной субстанции составляет около 5 % от введенной дозы, что может свидетельствовать о выраженной способности вещества подвергаться процессам биотрансформации в организме крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, имея близкие исходные химические структуры, но разные кислотные остатки, фенибут и цитрокард по-разному ведут себя в организме крыс (всасываются и распределяются), но оба исследуемых соединения интенсивно метаболизируются в печени и выводятся в неизмененном виде в крайне незначительных количествах.