Фармакологическая коррекция мексидолом свободнорадикальных процессов у больных дисциркуляторной энцефалопатией

Актуальность поиска методов повышения эффективности фармакотерапии церебральных сосудистых расстройств определяется их большой распространенностью, высокой летальностью и социальноэкономической значимостью лечения тяжелых последствий данной патологии [1, 6]. В формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений с активизацией свободнорадикальных процессов (СРП) и дестабилизацией мембран нейронов. Защиту от СРП в первую очередь обеспечивают специальные антиоксидантные ферменты: су-пероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона [3, 4]. Поддержка их функционирования возможна медикаментозным путем.

Целью настоящей работы явилась оптимизация фармакотерапии на основе возможностей фармакологической коррекции 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом (мексидолом) системы глутатиона при хронической церебральной ишемии (синоним – дисциркуляторная энцефалопатия) у пациентов старших возрастных групп.

Методы исследования

Проведено обследование 78 человек, из них у 19 с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) средней степени тяжести в качестве средств фармакологической коррекции использовали мексидол в таблетированном виде в дозе 125 мг 3 раза в день до трех недель. У 38 пациентов с ДЭ фармакологическая коррекция не проводилась. Для проведения базисной терапии всем больным с ДЭ были назначены гипотензивные (ИАПФ, диуретики) и гиполипидемические препараты. 21 человек входил в группу клинического сравнения без признаков хронической церебральной ишемии (ХЦИ). Средний возраст пациентов составил 72,4 ± 6,3 года, возрастно-половой состав в группах имел однотипный характер. При выполнении клинического раздела работы анализировались анамнез заболевания, медицинская документация, подтверждающая ДЭ средней степени тяжести.

Мексидол® (Mexidolum) – этилметилгидроксипиридина сукцинат (химическое название: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), является отечественным оригинальным препаратом, механизм действия которого определяется антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами. Препарат оказывает анксиолитическое, антистрессорное, противосудорожное, ноотропное, противогипоксиче-ское, противопаркинсоническое, вегетотропное действие [2].

Антиоксидантные свойства мексидола оценивали по их влиянию на показатели системы глутатио- на. Концентрацию восстановленного глутатиона определяли по методу M.E. Anderson [7] с реактивом Элмана, активность ферментов метаболизма глутатиона: глутатионпероксидазы (ГПО), глутати-онтрансферазы (ГТ), глутатионредуктазы (ГР) – стандартными спектрофотометрическими методами. Исследование изучаемых параметров проводили в эритроцитах и плазме крови больных. При оценке эффективности фармакотерапевтического влияния мексидола анализировалась динамика субъективной и объективной клинической симптоматики с использованием скрининговой нейропсихологической методики ММSE и изменения показателей уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма.

Для статистической обработки полученных данных использовались современные пакеты прикладных математических программ. Значимость различий между сравниваемыми группами количественных признаков рассчитывалась по t-критерию Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

У пациентов с ДЭ отмечается снижение концентрации восстановленного глутатиона (GSH) в эритроцитах по сравнению с контролем на 17%, в плазме значимых изменений не было (табл. 1).

Таблица 1

Влияние мексидола на концентрацию глутатиона и активность ферментов глутатиона в эритроцитах и плазме у больных дисциркуляторной энцефалопатией

Примечание: ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия; значимость различий с группой контроля: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001; значимость различий между группами больных: ^а – р < 0,05; ^ааа – р<0,001; % – процент изменений между группами до и после лечения мексидолом

Установлено повышение активности ГПО в эритроцитах у больных с ДЭ относительно контрольной группы на 28%. В то же время нами не выявлено существенных изменений показателя активности ГПО в плазме этой группы больных в сравнении с контролем. Активность ГТ в эритроцитах у больных ДЭ была повышена в 3 раза по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы. В свою очередь, у больных ДЭ отмечалась активация ГТ в плазме только на 48% относительно контроля. Мощ- ная активация ГТ в эритроцитах при ДЭ, скорее всего, связана с накоплением продуктов пероксидации и оксидативным стрессом на фоне гипоксии. Вполне закономерно в связи с этим изолированное повышение глутатионпероксидазной активности в эритроцитах, которая может рассматриваться в качестве второй линии защиты. Кроме того, возможно участие глутатионтрансферазы в процессах инактивации токсических субстратов при ДЭ, что согласуется с параллельным повышением активности ГТ в плазме. Обращает на себя внимание стабильность активности ГР, как в эритроцитах, так и плазме у больных ДЭ, при сравнении с контрольной группой. Следует отметить, что отсутствие активации ГР при ДЭ наблюдалось на фоне снижения содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах, который как известно, выполняет многочисленные протективные функции. Это может оказывать неблагоприятное влияние на характер течения заболевания и способствовать его прогрессированию.

Использование мексидола сопровождалось значимыми изменениями концентрации GSH в эритроцитах крови на 16% относительно больных с ДЭ до лечения, а в плазме крови значимых изменений не было. При сопоставлении результатов фармакотерапии со значениями показателей группы контроля не было выявлено существенных изменений уровня глутатиона в изучаемых средах.

Таким образом, фармакологическая поддержка мексидолом привела к восстановлению GSH в эритроцитах крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией. Необходимо отметить наличие у больных положительной клинической динамики на фоне использования мексидола.

При сопоставлении показателей активности ферментов метаболизма глутатиона у больных ДЭ при использовании мексидола установлены следующие проявления фармакологического влияния данного препарата: увеличение активности ГПО в эритроцитах на 99%, в плазме – на 45%. Активность ГТ и ГР в эритроцитах и плазме не изменялась. При соотнесении результатов действия мексидола с показателями лиц группы контроля наблюдались значимые отличия в параметрах активности ГПО и ГТ; у ГПО – в эритроцитах крови; у ГТ – как в эритроцитах, так и в плазме крови. Активность ГПО в эритроцитах у пациентов после лечения изменилась на 155%, в плазме крови – на 26% относительно группы контроля. Активность метаболизма ГТ в крови изменилась на 242% относительно группы контроля, в плазме крови – 34%. Активность ГР в эритроцитах и плазме значимо не изменялась относительно группы контроля (рис. 1).

Рис. 1. Изменение концентрации глутатиона и активности ферментов метаболизма глутатиона при дисциркуляторной энцефалопатии до и после фармакологической коррекции мексидолом относительно группы контроля в %.

А – концентрация глутатиона (GSH) до лечения; В – активность ферментов в эритроцитах до лечения; С – активность ферментов в плазме до лечения; D – концентрация глутатиона (GSH) после лечения; Е – активность ферментов в эритроцитах после лечения; F – активность ферментов в плазме после лечения; * – значимость различий с группой контроля; ▲ – значимость различий в группах до и после лечения.

Обсуждение. Таким образом, у больных ДЭ наблюдался выраженный дисбаланс метаболизма глутатиона и глутатионзависимых ферментов. В патогенетических механизмах развития и прогрессирования хронической церебральной ишемии важная роль отводится метаболическим нарушениям на фоне гипоксии. Следует отметить, что установленное снижение глутатиона в эритроцитах у больных с ДЭ может косвенно отражать нарастающую потребность в нем при хронической церебральной ишемии на клеточном уровне или может быть связано с высокой активностью ГПО и ГТ, которые интенсивно используют GSH. В связи с этим повышение защитных возможностей с использованием препаратов с антиоксидантными свойствами на фоне глутатионовой цитопротекции будет способствовать не только процессам адаптации, но и репарации. Полученные результаты отчасти согласуются с данными, представленными в научной литературе. Так, известно, что ГПО играет значительную роль в защите клеток от СРО, входя в состав АОС, являясь одной из ее важных составляющих [8]. Факт положительного влияния ГПО при ишемии головного мозга подтверждают экспериментальные работы со сверхэкспрессией ГПО, в которых отмечена повышенная устойчивость мозга к ишемии [9].

Выводы

В результате фармакологического воздействия мексидола нормализовалась концентрация GSH в эритроцитах, активность ГПО в эритроцитах возросла, а функционирование ГТ в этой среде сохранилось на высоком уровне. Следует отметить, что ГТ является многофункциональным ферментом, а ГПО защищает в основном от активных форм кислорода. Выявленные метаболические закономерности свидетельствуют о способности мексидола уменьшать дестабилизирующее состояние показателей системы глутатиона при хронической церебральной ишемии у больных дисциркуляторной энцефалопатией.