Фармакологическая превенция суицидальных проявлений у больных с биполярной депрессией. Сообщение 1: диагностика и применение стабилизаторов настроения

Биполярное аффективное расстройство (БАР) – хроническое рецидивирующее психическое заболевание с эмоциональными и когнитивными нарушениями, приводящее к потере трудоспособности и стойкой социальной дезадаптации при отсутствии адекватного лечения. Распространенность БАР составляет от 0,5 до 2% (в среднем около 1%), риск развития в течение жизни достигает 5%, а с учётом суб-синдромальных форм – 12% [2, 5]. При этом различия в показателях заболеваемости, связанные с местом проживания или этнокульту-ральными особенностями, в целом, несущественны. Выраженная социальная дезадаптация наступает у достаточно большого числа больных БАР, а примерно 30% из них в отсутствие достаточной терапии становятся инвалидами. Социальную значимость это заболевание приобретает из-за высокого суицидального риска: до 35% пациентов предпринимают суицидальные попытки, 15-20% пациентов с БАР совершают завершенные суициды. При этом риск завершенного суицида у больных с биполярным расстройством выше, чем у страдающих униполярной депрессией, и в 20-30 раз выше, чем в общей популяции [2, 5, 8-10]. Риск суицидального поведения гораздо выше у пациентов с биполярным расстройством 2-го типа по классификации DSM, в клинике которых доминируют депрессии, которые вызывают выраженную социальную дезадаптацию и являются основной причиной обращения пациента к врачу (35%) по сравнению с пациентами, страдающими биполярными расстройствами 1го типа (19%). Наибольшее число суицидов (79%) совершается во время депрессивного эпизода БАР, меньше (11%) в период смешанного аффективного эпизода и маниакального (10%) эпизодов биполярного расстройства [11]. Следовательно, периоды депрессии у больных БАР или биполярная депрессия (БД) потенциально наиболее суицидоопасны.

Согласно диагностическим критериям и классификация (МКБ-10) для диагностики биполярной депрессии (БД) необходимо наличие текущей депрессивной симптоматики, удовлетворяющей критериям депрессивного эпизода любой степени тяжести, и хотя бы одного эпизода мании, гипомании или смешанного состояния в анамнезе, то есть, прежде всего, должно быть диагностировано БАР [2, 3, 5, 11]. Такой подход достаточно прост, удобен, позволяет определить тяжесть клинической депрессивной симптоматики, однако не отражает все клинико-психопатологические особенности БД, её отличия от униполярной депрессии, а, следовательно, не может реализовать адекватную терапевтическую стратегию и обеспечить превенцию и купирование суицидальных тенденций.

Клинические особенности БД были описаны и уточнены достаточно давно (Mitchell P.B. и соавт., 2001), но, к сожалению, не всегда учитываются при выборе лечения, основанном на синдромальном подходе. У больных БД, в отличие от униполярной, больше выражена психомоторная заторможенность, гиперфагия, а не отсутствие аппетита и снижением веса. Из типичных для депрессии нарушений сна преобладает гиперсомния, меньше выражена ней-ровегетативная симптоматика, чаще имеют место психотические включения. БД имеет тенденцию к более быстрому развитию и формированию симптоматики, большую частоту и меньшую длительность в сравнении с рекуррентной [2]. У 5-20% больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз биполярного расстройства. 17% пациентов, наблюдающихся у врача общей практики и получающих по его назначению длительную поддерживающую терапию антидепрессантами, на самом деле страдают БАР.

В оригинальном исследовании Д.Р. Тахта-шовой (2014) детально изучена и описана (с использованием клинико - психопатологического и психометрического методов) феноменология суицидального поведения с учетом полиморфизма его клинических проявлений, различных фаз и периодов развития у больных с депрессивным эпизодом БАР [7]. Суицидальное поведение в 80,0% случаев проявляется преимущественно в форме суицидальных решений, намерений и замыслов, суицидальные мысли, фантазирования, переживания отмечаются в 20% наблюдений. У 68,9% больных регистрируется суицидальное поведение психопатологического генеза, у 22,2% – смешанного, у 8,9% – ситуационного. Уровень депрессии (по данным шкалы депрессий Гамильтона) у больных с суицидальным поведением в структуре депрессивной фазы БАР выше, чем у пациентов БД без признаков суицидального поведения. При этом в клинике депрессии у этих больных более выражены следующие симптомы: чувство вины, депрессивное настроение, потеря массы тела, суточные колебания настроения и, естественно, суицидальные намерения. В синдромальной структуре депрессивной патологии больных БАР с суицидальным поведением преобладают тоскливый (в 37,8% случаев) и апато - адинамический варианты (в 22,2%). Среди двигательных расстройств доминируют рудиментарные двигательные расстройства – в виде гипомимии, легкой заторможенности и мышечной адинамии. Расстройства мышления и когнитивных функций значительно чаще проявляются снижением уровня интересов (84,4%), наличием идей малоценности (71,1%), повышенной чувствительностью к критике в свой адрес. В структуре эмоциональных расстройств значительно чаще наблюдаются суточные колебания настроения (68,9% случаев), ангедония (66,7%), тоска (42,2%), отчаяние (22,2%) и уныние (20,0%). В качестве преобладающих соматовегетативных расстройств имеют место жалобы на нарушения сна (чаще нарушение засыпания, ранние пробуждения) – 64,4% случаев, снижение массы тела — 42,2%, запоры – 28,9%. Эти данные могут рассматриваться в качестве клинических критериев диагностики риска и антириска развития суицидального поведения при депрессивной стадии БАР и должны учитываться при разработке терапевтических стратегий, направленных на профилактику аутоагрессивного поведения у этих пациентов [7].

Потенцирует суицидальное поведение и сочетанная патология. Биполярное расстройство коморбидно с тревожно-фобическими расстройствами (93%), с расстройствами, связанными с зависимостью от психоактивных веществ (71,1%), с дистимиями (49,7%) и поведенческими расстройствами. Особенно суицидоопасно сочетание биполярного расстройства с алкогольной зависимостью. Среди лиц с биполярными расстройствами распространенность зависимости от алкоголя достаточно высока (от 30 до 60,7%). Риск развития алкоголизма у мужчин, страдающих БАР, в 3 раза выше, чем в мужской популяции, у женщин он в 7-8 раз превышает уровень риска в женской популяции. Поиск средств самокупирования аффективных нарушений (так называемый «неадаптивный копинг аффективных нарушений») – чаще всего имеет место на этапе депрессивных расстройств. В клинической картине этих пациентов преобладают депрессивно-дисфорические и смешанные состояния, которые потенцируют суицидальные формы поведения. К дополнительным факторам суицидального риска относятся следующие: мужской пол, молодой возраст, ранняя стадии заболевания (зависимости), суицидальная попытка в анамнезе, повышенный уровень агрессивности в течении жизни, высокий уровень суицидальных представлений (воображений) [11].

Суицидальный риск при биполярных аффективных расстройствах обусловлен как психопатологическими феноменами, так и ситуационными факторами. В связи с этим выделяют психотический и ситуационный варианты суицидального поведения. У пациентов страдающих тяжелой депрессией с психотическими симптомами суицидальное поведение обусловлено преимущественно психотическими проявлениями, у пациентов, находящихся в интермиссии – ситуационными. При психотическом варианте основой суицидального поведения является психопатологические переживания. Наиболее суицидоопасными являются следующие синдромы и состояния: бредовые идеи самообвинения и самоуничижения , бред виновности, ущербности, обнищания, ипохондрический бред, психическая анестезия. Особенно опасны суицидальные попытки импульсивного характера при меланхолическом раптусе. При ситуационном варианте в основе суицидального поведения лежат психологически понятные психогенные факторы: межличностные и социальные конфликты, профессиональные и бытовые трудности, потеря значимых близких, попытка привлечь внимание к своему состоянию и положению [11].

Отсутствие лечения сокращает продолжительность качественной жизни у больных БАР на 15 лет, трудоспособность – на 14 лет, общую продолжительность жизни – на 10 лет [2]. В связи с этим подходы к терапии депрессивного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (БАР) существенно отличаются от рекомендаций по лечению депрессии в рамках других аффективных расстройств (рекуррентная депрессия, органическая депрессия или депрессия при хронических расстройствах настроения). Они основаны не только на задачах купирования актуальной симптоматики текущего депрессивного эпизода, но и на представлениях о влиянии фармакогенного фактора на течение основного заболевания – БАР [2, 5, 8-10]. Депрессия при БАР не может рассматриваться в отрыве от основного заболевания, и выбор терапевтических мероприятий на этапе купирования симптоматики проводится с учётом анализа предшествующего, порой многолетнего опыта лечения заболевания в целом, а также стратегических задач терапии. Общими целями при терапии депрессий являются: быстрейшее купирование симптоматики, предотвращение суицидальных тенденций и попыток, борьба с формированием резистентности. Одна из приоритетных целей при БАР на первом этапе терапии – предотвращение риска инверсии фазы. Её выполнение во многом определяет дальнейшее течение заболевания и судьбу пациента. В период становления ремиссии восстанавливается критика и энергетический потенциал. В этот период возможен парадоксальный суицид, когда исполняется суицидальное намерение периода болезни [11].

Стратегии фармакотерапии БД следующие:

• –    монотерапия антидепрессантами (АД);

• –    монотерапия антиконвульсантами – нор-мотимиками (АК);

• –    монотерапия антипсихотиками (АП);

• –    комбинация АД + АП;

• –    комбинация АД + АК;

• –    комбинация АК + АП;

• –    комбинация АД + АП + АК.

При этом, на наш взгляд, ни одна из них не является универсальной и, следовательно, должен быть реализован индивидуальный подход при выборе тактики лечения. Несомненный практический интерес представляет собой обсуждение каждого из стратегических направлений лечения.

При БД препаратами первого выбора считают нормотимики (стабилизаторы настроения), которые назначаются уже на начальных этапах купирующей терапии с последующим непрерывным длительным приёмом, иногда на протяжении жизни, для профилактики рецидивов. Они обладают более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, позволяют также снизить риск инверсии фазы, обеспечивают профилактическое действие, что позволяет удлинить эутимный период. Однако их ан-тидепрессивный эффект, а значит и влияние на суицидальные тенденции, часто является недостаточным (незначительным, не очень выраженным). На наш взгляд целесообразность монотерапии биполярной депрессии нормотими-ками может быть объяснима их длительным, подчас многолетним приемом в качестве про- филактических средств для лечении БАР, что не исключает возможности актуализации депрессии и суицидальных проявлений. Современные стабилизаторы настроения являются сборной группой, состоящей из психофармакологических средств различного действия. Она включает в себя соли лития, антиконвульсан-ты-нормотимики и антипсихотики второго поколения [1, 2, 6, 12, 14, 15]. Последние так же нуждаются в подробном обсуждении возможностей их применения. Эти особенности будут рассмотрены в следующей статье.

Согласно рекомендациям, основанным на данных доказательной медицины, препаратами первого выбора для лечения БД в качестве монотерапии являются соли лития и ламотриджин [1, 2, 6, 14, 15], что далеко не всегда обеспечивает надёжный терапевтический эффект.

Соли лития практически не обладают собственной антидепрессивной активностью, медленно реализуют свой терапевтический потенциал. Их применение чревато плохой переносимостью и частыми побочными эффектами или угрозой для жизни больного при отсутствии контроля за их содержанием в крови, в том числе из-за межлекарственного взаимодействия [1, 2, 6, 14, 15]. Поэтому, на наш взгляд, их применение целесообразно, если они составляют основу предшествующей длительной терапии БАР в дозах не выше 900 мг/сут, а чаще не более 300-600 мг/сут под контролем концентрации их в крови (что не всегда возможно технически из-за отсутствия соответствующих лабораторных возможностей или недостаточной организованности как самого больного, так и родственников, помогающих в лечении). Тем более, что рецидив БАР на фоне приема препаратов лития может свидетельствовать о его недостаточной эффективности как средства профилактики, а, следовательно, его следует заменить препаратом с потенциально большей эффективностью.

В лечении биполярной депрессии из анти-конвульсантов-нормотимиков чаще всего используют ламотриджин, вальпроаты и карбамазепин, реже – топирамат, габапентин и пре-габалин. Перспективным может быть назначение леветирацетама (спорно и малоизучено).

Наиболее предпочтительным АН при лечении БД является ламотриджин. Препарат изучен достаточно полно среди представителей своей группы, обладает заметной антидепрес- сивной активностью, представлен на фармацевтическом рынке большим количеством генериков, в том числе и отечественных, экономически доступных. Хорошо переносится больными при остром и хроническом приеме. Может быть использован в качестве монотерапии как препарат первого выбора или в составе комбинированной терапии не только БД, но и смешанных аффективных эпизодов БАР, в лечении мании (в том числе собственные наблюдения) и в профилактике рецидивов. При лечении БД, с учетом фармакологических свойств ламотриджина, лечение начинают с дозы 25 мг/сутки вечером. В последующем дозу повышают на 25 мг/сутки ежедневно до 100-200 мг/сутки на 2 приема. Такая схема титрации обеспечивает хорошую переносимость и позволяет избежать опасных побочных реакций, прежде всего аллергических. При необходимости, достаточно редко, в том числе при появлении маниакальной симптоматики, доза может быть увеличена до максимальной (до 500 мг/сут).

Применение вальпроатов в лечении БАР имеет мощную доказательную базу и претендует на роль «золотого стандарта». Однако их эффективность доказана, прежде всего, для купирования маниакальной симптоматики в высоких дозах (1500-3000 мг/сут). Применение вальпроатов (предпочтительна комбинация вальпроата натрия и вальпроевой кислоты) в лечении БД целесообразна только если они составляют основу предшествующей длительной терапии БАР в дозах не выше 1200 мг/сут, а чаще не более 300-600 мг/сут. При этом хорошая переносимость не может компенсировать их незначительную антидепрессивную активность.

Применение карбамазепинов в лечении депрессий разного генеза имеет долгую историю в отечественной психиатрии. Карбамазепины, согласно справедливой оценке В.Н. Краснова, долгое время считались «адьювант-ными средствами в психиатрии» [1]. Их применение в лечении разных психических и поведенческих расстройств, в том числе и БД, было частым, чуть ли не универсальным. Отсутствие данных доказательных исследований, практический опыт последних двух десятилетий показали как сравнительно низкую анти-депрессивную активность карбамазепина, по сравнению с другими нормотимиками, так и их способность менять фармакологические свойства других лекарственных препаратов (по- средством влияния на системы печеночных ферментативных систем) как при их совместном применении, так и при смене терапии. Такое межлекарственное взаимодействие может проявляться в виде плохой переносимости / непереносимости и отказу больными от дальнейшего приема. Применение карбамазепинов в лечении БД целесообразно только если они составляет основу предшествующей длительной терапии БАР в дозах не выше 1200 мг/сут, а чаще не более 200-600 мг/сут. При этом, даже в случае хорошей переносимости, их применение вряд ли выглядит целесообразным.

Фармакологические эффекты топирамата проявляются нейропротективным действием, психотропной активностью, влиянием на массу тела, в лечении мигрени и наркозависимых состояниях. Среди антиконвульсантов последнего поколения топирамат является самым изученным и, тем не менее, наиболее интригующим средством [1, 2, 4, 6, 14, 15]. Фармакологическое действие проявляется в активации ГАМК-ергической и блокаде глутаматергиче-ской системы, отвечающих соответственно за базовые процессы торможения и возбуждения центральной нервной системы. Поэтому психотропное действие топирамата определяется общим неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим влиянием на психику. Этим объясняется способность топирамата сглаживать выраженность аффективных нарушений при биполярных аффективных расстройствах, особенно при быстрой их цикличности, то есть использование как нормотими-ка. С учетом того, что для больных БД характерна гиперфагия (см. выше) и, соответственно, избыточная масса тела – применение топирамата может быть целесообразным в этом случае. Не следует назначать его пациентам с патологией почек. Дозы выше 300 мг/сут, как правило, плохо переносятся из-за сонливости и вряд ли, на наш взгляд их назначение больным БД целесообразно.

Кроме лечения эпилепсии габапентин эффективен при нейропатической боли, купировании маниакальной симптоматики, в том числе психотической, в терапии резистентных депрессий, тревожных расстройств (паническое расстройство, социофобии), коморбидных БАР. Механизм действия заключается в повышении концентрации ГАМК в мозге – основного тормозного медиатора ЦНС. Несомненно, не является препаратом первого выбора, в первую очередь, а из-за особенностей титрации и труд- ности в подборе терапевтической дозировки: начальная доза составляет 300 мг, среднетерапевтическая – 900-1800 мг, а максимальная 3600 мг.

При наличии у больных БД выраженной тревоги или коморбидного генерализированного тревожного расстройства оправдано применение прегабалина. Препарат является аналогом гамма-аминомасляной кислоты, в терапевтических дозах хорошо переносится пациентами. Прегабалин почти не взаимодействует с другими лекарствами, обеспечивает значительное улучшение в течение первой недели терапии. Анксиолитический эффект сопоставим с таковым у бензодиазепиновых транквилизаторов (лоразепам, алпразолам). Оригинальный механизм анксиолитического действия обеспечивает быстрый и стойкий эффект, значительное облегчение психических и соматических симптомов тревоги, существенное уменьшение расстройств сна, хорошую переносимость и отсутствие риска развития зависимости при приеме 2 раза в сутки (150 мг/сут первую неделю и 300 мг/сут – начиная со второй недели, более высокие дозы, как правило, нецелесообразны).

Применение других потенциальных стабилизаторов настроения не выявило их заметной клинической эффективности, проявлялось плохой переносимостью, что приводило к отказам от лечения больными (возможно, наша субъективная оценка объяснима недостаточным числом наблюдений).

Таким образом: клинико - психопатологические особенности биполярной депрессии, её отличия от униполярной депрессии требуют особых, более тонких подходов к диагностике, как минимум – сочетание клинических и психометрических методов. Периоды депрессии у больных биполярным аффективным расстройством потенциально наиболее суицидоопасны в практике психиатрии. Реализовать адекватную терапевтическую стратегию и обеспечить превенцию и купирование суицидальных тенденций возможно только при использовании различных стратегий лечения. Несомненный практический интерес представляет собой обсуждение каждого из стратегических направлений лечения. Ни одно из них не является универсальным и, следовательно, должен быть реализован индивидуальный подход при выборе тактики лечения для каждого конкретного больного. При биполярной депрессии препара- тами первого выбора являются нормотимики (стабилизаторы настроения), которые назначаются уже на начальных этапах купирующей терапии с последующим непрерывным длительным приёмом для профилактики рецидивов как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения биполярной депрессии. Адекватная фармакологическая превенция суицидальных проявлений позволит избежать потери для общества вследствие суицида или исключения из социума больных с биполярной депрессией.