Феномен гиперклеточности при остеоартрозе и модификации синовиальной жидкости

DOI:

Введение. Остеоартроз – это дегенеративное заболевание суставов, которое серьезно влияет на качество жизни. Традиционные методы лечения лишь временно ослабляют клинические симптомы, но не эффективно подавляют патологическое развитие заболевания. Поэтому важно выяснить механизмы, ответственные за него, и определить безопасные и эффективные методы его лечения. Обычно симптомы прогрессируют медленно в течение многих лет и способны мешать нормальной повседневной деятельности [15; 28].

В первую очередь происходит повреждение синовиальной оболочки, которая покрывает концы костей в суставе, что создает условие для трения между костями. Причины могут включать в себя предыдущую травму сустава, неправильное развитие суставов или конечностей и наследственные факторы. Считается, что остеоартроз вызван механической нагрузкой на сустав и в слабой степени воспалительным процессом [21; 27; 32].

При остеоартрозе могут быть распознаны разные фазы, которые не только различаются по времени, но могут происходить одновременно в суставе, но в разных местах:

• 1.    Стадия инициации – это начальная стадия, которая является наименее изученной, так как выявить заболевание на первых этапах очень сложно, а при попытке изучения сустава на данной стадии есть риск увеличить процесс прогресса остеоартроза.

• 2.    Стадия прогрессии – основные «визуальные» отличия факторы, высвобождаемые из поврежденного хрящевого матрикса и активированных синовиальных клеток, будут привлекать воспалительные клетки, такие как макрофаги, и стимулировать синовиальный фиброз. Кроме того, повышенные уровни TGF-в будут вызывать образование остеофитов, происходящих из клеток мезенхимных пред- 22

• 3.    Поздняя стадия. Хрящ содержит участки, которые сильно повреждены. Хрящ рядом с поврежденными участками содержит популяцию хондроцитов, которая, по-видимо-му, участвует в попытке исправить повреждение. Эти клетки, которые показывают признаки пролиферации клеток, расположены в кластерах и показывают высокие уровни фосфорилирования. Эти клетки, хотя и участвуют в попытке восстановления, вероятно, способствуют дальнейшему повреждению хряща своими активированными характеристиками, примером чего является повышенная продукция MMP13. Похоже, что эта популяция «репаративных» клеток присутствует только в сильно поврежденных областях, так как более интактный человеческий хрящ не показывает эти кластеры клеток.

• 4.    Конечная стадия. Конечная стадия будет представлять собой сильно поврежденный хрящ с трещинами и трещинами менее поврежденного фибриллированного хряща и хряща, который выглядит гистологически относительно нормальным. В сильно поврежденном хряще обнаружены кластеры хондроцитов. На краях суставов присутствуют кальцинированные остеофиты и синовиальная ткань активируется, показывая воспалительные клетки, пролиферацию клеток и фиброз [4; 25].

шественников в надкостнице. Это ранняя стадия, которая не будут диагностироваться как клинический остеоартроз.

Суставной хрящ. Суставной хрящ на 65–80 % из тканевой жидкости, коллагена типа II и протеогликанов. Такое высокое содержание жидкости позволяет питательным веществам и кислороду диффундировать через хрящевую матрицу к его клеткам. Коллаген типа II составляет 15–22 %, а протеогликаны 4–7 % от общей массы хряща. Другие колла- гены и протеогликаны, такие как коллагены типов V, VI, IX, X, XI, XII, XIV и декорин, биг-ликан, фибромодулин, люмикан, эпификан и перлекан составляют небольшую часть, менее 5 %, от нормальной массы хряща [10; 20].

Матрица коллагена и протеогликана обеспечивает суставной хрящ растяжимой и упругой прочностью, которая позволяет суставам поддерживать надлежащую биомеханическую функцию. По мере созревания суставного хряща хондроциты поддерживают хрящ, синтезируя компоненты матрикса и его ферменты с минимальным расходом клеток и матрикса. Существующая коллагеновая сеть становится сшитой, и суставной хрящ созревает в постоянную ткань со способностью поглощать и реагировать на механическое напряжение [20; 26; 31].

Основная функция суставного хряща – обеспечить гладкую смазанную поверхность для сочленения и облегчить нагрузку. Суставной хрящ не имеет кровеносных сосудов, нервных окончаний и лимфатических узлов, но обладает локальной способностью к репаративной регенерации. Выделяют три вида хряща, которые распределены во многих областях скелета, особенно в суставах и где необходима гибкая поддержка:

• 1.    Эластичный хрящ – это такой вид хряща, который обеспечивает прочность и эластичность. Клетки в нем расположены близко друг к другу, создавая лишь небольшое межклеточное пространство.

• 2.    Волокнистый хрящ состоит в разных пропорциях из хрящевой и фиброзной ткани. Он имеет наименьшее количество клеток, в отличие от эластичного и гиалинового хряща, за счет этого, у него больше межклеточного пространства.

• 3.    Гиалиновый хрящ. Клеток в гиалиновом хряще меньше, межклеточное пространство больше, чем в эластичном хряще.

Хондроциты . Хондроциты присутствуют в поверхностной, средней, глубокой и кальцинированной зоне суставного хряща [14; 16; 30].

Поверхностная зона защищает зоны расположенные глубже от давления, оказанного на сустав. Она содержит большое количество овальных хондроцитов и составляет 10–20 % от всей толщины суставного хряща. Коллаге- новые волокна этой зоны плотно упакованы и выровнены параллельно суставной поверхности. Эта зона находится в непосредственном контакте с синовиальной жидкостью и позволяет хрящу противостоять действию различных сил, создаваемых суставами [7; 13].

Средняя зона обеспечивает анатомическую и функциональную связь между поверхностной и глубокой зонами. Она состоит из сферических хондроцитов с низкой плотностью и составляет 40–60 % от общего объема суставного хряща. Коллагеновые волокна организованы диагонально под наклоном. Эта зона выполняет функцию сопротивления силам сжатия [29].

Глубокая зона отвечает за обеспечение наибольшего сопротивления сжимающим силам. Она состоит из хондроцитов, которые располагаются в столбчатой ориентации, параллельно волокнам коллагена и перпендикулярно линии сустава и составляет примерно 30 % от общего объема суставного хряща. Коллагеновые волокна в этой зоне наибольшего диаметра, в сравнении с поверхностной и средней зоной. Глубока зона имеет самое высокое содержание протеогликана и самую низкую концентрацию воды [5].

Кальцинированный слой играет важную роль в прикреплении хряща к кости за счет прикрепления коллагеновых волокон, которые расположены в глубокой зоне к субхондральной кости. В этой зоне популяция клеток недостаточна, а хондроциты гипертрофированы [17; 18].

Хондроциты – это метаболически активные клетки, происходящие из мезенхимальных стволовых клеток и играющие уникальную роль в развитии, поддержании и восстановлении внеклеточного матрикса. Их классифицируют по форме, количеству и размеру в зависимости от анатомических областей суставного хряща. Хондроциты обладают ограниченным потенциалом для репликации. Репликация – это фактор, который способствует ограниченной внутренней способности заживления хряща в ответ на повреждение. Выживание хондроцитов зависит от оптимальной химической и механической среды [13; 22; 27].

Хондроцит создает специализированную микросреду, которая позволяет фиксироваться ему в его собственной матрице. Такое вза- имодействие позволяет предотвратить любую миграцию в соседние области хряща. Редко хондроциты образуют межклеточные контакты для прямой передачи сигнала между клетками. Однако они реагируют на различные стимулы, включая факторы роста, механические нагрузки и гидростатические давления [12; 27; 31].

Синовиальная жидкость. Синовиальная жидкость представляет собой вязкую жидкость, обнаруживаемую в полостях суставов. Основная роль синовиальной жидкости заключается в уменьшении коэффициента трения скольжения между хрящом и суставов во время движения. Синовиальная жидкость представляет собой небольшой компонент межклеточной жидкости, компонент внеклеточной жидкости.

Основные характеристики синовиальной жидкости являются:

• 1.    Она является диализатом плазмы крови, то есть той частью плазмы, которая прошла через мембрану, но она содержит большее количество гиалуроновая кислота, чем другие плазменные диализаты.

• 2.    Она является тиксотропной жидкостью, то есть вязкой и эластичной. Ее вязкость уменьшается с увеличением скорости жидкости, когда она находится в движении. Ее эластичность, с другой стороны, увеличивается с увеличением скорости жидкости. Ее тиксотропия происходит из-за гиалуроновой кислоты в ней.

• 3.    Функционально она выполняет две функции: питание и смазка. Было установлено, что только синовиальная жидкость, будучи диализатом плазмы крови, может питать части суставных хрящей. Его тиксотропные свойства делают его пригодным для формирования так называемых эластогидродинами-ческих смазочных пленок между подвижной и неподвижной поверхностями любой сопряженной пары [1; 24; 30].

Пролиферация хондроцитов и ги-перклеточность. Стандартный путь дифференцировки хондроцитов – это терминальная дифференцировка, включающая гипертрофия (гиперклеточность) и апоптоз. Гиперклеточ-ность суставного хряща предполагает клеточную пролиферацию менее дифференцированных клеток. Моделью дифференцировки хон- 24

дроцитов у взрослых является образование остеофитов. Остеофиты являются результатом хондрогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в надкостнице. Конечной стадией гиперклеточности хондроцитов является отложение кальция. Кальцификация суставного хряща, по-видимому, связана с повышенной экспрессией маркеров ги-перклеточности [6].

Апоптоз может рассматриваться как маркер гиперклеточности хондроцитов в хряще при остеоартрозе. Процесс, связанный с апоптозом является аутофагией. Аутофагия была выдвинута в качестве альтернативной причины гибели клеток хондроцитов при остеоартрозе. Или, напротив, аутофагия может быть механизмом защиты хряща, который теряется при старении и развитии остеоартроза [25]. Аутофагия регулируется рядом генов, связанных с ней, таких как BECN1 и LC3. Уровни экспрессии этих генов обычно используются для мониторинга активности аутофагии и ее потока. При исследовании влияния аутофагии на процесс остеоартроза, было выявлено, что аутофагия сначала резко усиливается, а затем ослабевает в клетках с колла-ген-индуцированным остеоартрозом дегенеративного хряща. Предполагается, что регуляция процесса аутофагии может быть одной их потенциальных терапевтических стратегий для лечения заболевания [8; 9].

Анализируя статьи по изучению остеоартроза, следует отметить, что в основном, для градации степени тяжести заболевания используют шкалу Мэнкина-Мартина и выделяют такие стадии, как:

• 1.    Гладкая неповрежденная поверхность; равномерное распределение хондроцитов с одной или двумя клетками (лакуной).

• 2.    Легкая фибрилляция поверхности; расщелины, не выходящие за пределы поверхностной зоны; небольшая гиперклеточность.

• 3.    Различимы области утолщения или истончения хряща; глубокая фибрилляция; расщелины простираются в середину и иногда в кальцинированные зоны; гиперклеточ-ность обычно в виде кластеров хондроцитов (клонов).

• 4.    Области с полной толщиной разрушенного хряща; расщелины распространяются вниз на кальцинированный хрящ; гиперклеточ-

• ность; выраженная редупликация и сосудистая инвазия; наличие крупных остеофитов с костными пространствами [2; 3; 19].

Остеоартроз неблагоприятно воздействует на несколько компонентов сустава, включая околосуставную ткань кости, синовиальную оболочку сустава и прилегающие элементы соединительной ткани (см. рисунок). Характерные структурные изменения при остеоартрозе включают прогрессирующую потерю суставного хряща, увеличение толщины субхондральной кости, образование новой кости на краях сустава, за счет появления остеофитов и развитие кист субхондральной кости. Кроме того, в месте соединения суставного гиалинового хряща и прилегающей субхондральной кости имеется остаток кальцинированного хряща. По мере прогрессирования остеоартроза имеются данные о сосудистой инвазии и расширения зоны кальцинированного хряща, что дополнительно способствует уменьшению толщины суставного хряща. Эти структурные изменения в суставном хряще и околосуставной кости могут привести к изменению контуров соседних суставных поверхностей [11; 23; 32].

Заключение. Хондроциты являются единственным типом клеток, которые составляют структуру хряща. Они производят и поддерживают хрящевой матрикс. Увеличение числа пролиферирующих клеток – является указателем восстановительного процесса происходящего в суставном хряще. В свою очередь, для поддер- жания популяции хондроцитов ключевое значение имеет их дифференцировка.

Гиперклеточность суставного хряща предполагает клеточную пролиферацию менее дифференцированных клеток. Ее конечной стадией является отложение кальция. Кальцификация суставного хряща связана с повышенной экспрессией маркеров гиперклеточности.

Исходя из проанализированных источников, можно сделать вывод, что процесс ги-перклеточности не изучен до конца, так как до сих пор нет сведений о моменте, когда ее можно рассматривать, как патологию, а когда она является физиологической регенерацией суставного хряща, с использованием пролиферации и дифференцировки хондроцитов.