Фенотип болезни Крона с факторами неблагоприятного прогноза (клинический случай)

EDN: EAHMUF

¹Введение. Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным сегментарным гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [1].

В настоящее время широко изучаются фенотипы заболеваний. Фенотип представляет собой комплекс всех физических характеристик, биохимических показателей, функциональных особенностей и поведения организма, сформированных под воздействием как наследственности (генотипа), так и влияния окружающей среды [2].

В клинике внутренних болезней появились количественные и качественные показатели, определяющие прогноз заболевания. Это относится к

заболеваниям органов дыхания, кровообращения, эндокринной и ревматологической патологии [3–6]. В гастроэнтерологии описаны факторы неблагоприятного прогноза при циррозах печени и БК [1, 7].

Представляем клинический случай пациента с факторами неблагоприятного прогноза течения БК.

Цель – продемонстрировать клинические особенности дебюта фенотипа БК с факторами неблагоприятного прогноза.

Описание клинического случая. Информация о пациенте: пациент М. 25 лет, из анамнеза которого известно, что в феврале 2017 г. впервые стали беспокоить острые боли в правой подвздошной области, тошнота, рвота. Был госпитализирован в экстренное хирургическое отделение Университетской клинической больницы им. С.Р. Миротворцева №1 ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Хронические заболевания ранее не диагностированы. Аллергологический анамнез не отягощен.

Результаты физикального осмотра: состояние средней тяжести. Кожа и видимые слизистые обычной окраски. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений – 20 в мин. Тоны сердца ясные, пульс ритмичный, 94 уд/ мин, артериальное давление – 120 и 75 мм рт. ст. Живот умеренно вздут, болезненный в правой подвздошной области, где определяется локальное напряжение. Симптом Щёткина – Блюмберга отрицательный. Перистальтика выслушивается. Стул за прошедшие сутки отсутствовал.

Предварительный диагноз: «Острый аппенди-цит(?)».

Временнáя шкала:

Февраль 2017 г. – симптомы острого аппендицита, госпитализирован в хирургическое отделение. При лапароскопии данных, свидетельствующих об остром хирургическом заболевании, не получено, выявлено сегментарное воспалительное поражение терминального отдела подвздошной кишки (ТОПК) при интактном червеобразном отростке. Назначены препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК).

Апрель 2017 г. – верификация впервые выявленной БК, терминальный илеит, эрозивная форма в гастроэнтерологическом отделении, анемия легкой степени, назначена базисная терапия.

Октябрь 2022 г. – подтверждение диагноза БК в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (далее – НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих), при компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости (ОБП) выявлена рубцововоспалительная стриктура илеоцекального клапана, обострение в зоне клапана и нижнеампулярном отделе прямой кишки, эрозии.

Февраль 2023 г. – индукционная и поддерживающая терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг в сочетании с азатиоприном в связи со стенозирующей формой БК, вовлечением в процесс толстой кишки, непрерывной активностью заболевания и недостаточной эффективностью базисной терапии.

Декабрь 2023 г. – при уменьшении кишечной симптоматики появились распространенные высыпания на груди и бедрах, диагностирован фолликулярный дискератоз, который был отнесен к внекишечным проявлениям БК.

Январь 2024 г. – при КТ ОБП выявлена картина инфильтративных стенозирующих изменений в илеоцекальной области и дистальных петлях подвздошной кишки, умеренная дилатация смежных сегментов подвздошной кишки без признаков воспаления. Лечение инфликсимабом было продолжено.

Март 2024 г. – признаки перфорации тонкой кишки, госпитализация в хирургическое отделение, резекция подвздошной кишки, илеостомия, санация и дренирование брюшной полости.

Апрель 2024 г. – релапаротомия I, ушивание острой язвы тощей кишки, санация и дренирование брюшной полости по поводу фибринозно-гнойного перитонита, через 2 дня – релапаротомия II, санация брюшной полости, через 3 дня проведена релапаротомия III, санация брюшной полости. По данным КТ ОБП от 10 апреля 2024 г. – состояние после дренирования брюшной полости, резекции тонкого кишечника, илеостомии.

Июль 2024 г. – в связи с неэффективностью инфликсимаб был заменен на устекинумаб

– внутривенная индукция, затем подкожно 1 раз в 8 нед, азатиоприн отменен.

Март 2025 г. – на фоне продолжающейся терапии устекинумабом и стойкого удовлетворительного состояния пациента выполнена ликвидация одноствольной илеостомы с формированием илеоасце-доанастамоза. По жизненным показаниям продолжена терапия генно-инженерным биологическим препаратом – устекинумабом 90 мг подкожно 1 раз в 8 нед.

В настоящее время на фоне поддерживающей терапии устекинумабом сохраняется стойкая клинико-лабораторная ремиссия, отмечается прибавка массы тела, отсутствуют эндоскопические признаки активности БК.

Диагностическая оценка: общий анализ крови – гемоглобин – 113 г/л, гематокрит – 41%, эритроциты – 5,8×10¹²/л, лейкоциты – 6,1×10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 6%, сегментоядерные нейтрофилы – 62%, лимфоциты – 30%, моноциты – 1%, эозинофилы – 1%, скорость оседания эритроцтов – 4 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза 5,6 ммоль/л, мочевина – 6,1 ммоль/л, креатинин – 81,4 ммоль/л, общий белок – 70 г/л, АЛТ – 21 Ед/л, АСТ – 28 Ед/л, общий билирубин – 9,3 мкмоль/л.

Пассаж бария по кишечнику – через 1,5 ч после приема контраста заполнены терминальные петли подвздошной кишки и правая половина ободочной кишки. ТОПК неравномерно сужен, участки сужения чередуются с участками престенотических расширений. Стенка кишки на этом уровне ригидна. Складки слизистой раздражены.

Клинический диагноз: «Болезнь Крона с поражением тонкой кишки. Хроническая анемия легкой степени».

Дифференциальная диагностика: проводили дифференциальную диагностику между острым животом и дебютом воспалительного заболевания кишечника, имитирующим острую хирургическую патологию.

Медицинские вмешательства: учитывая клиническую картину острого живота, была выполнена диагностическая лапароскопия, во время которой выявлено сегментарное, воспалительное поражение ТОПК при интактном червеобразном отростке. Интраоперационная картина соответствовала трансмуральному воспалению, характерному для БК. На амбулаторный этап лечения пациенту было рекомендовано применение препаратов 5-АСК 3 г/сут с фолиевой кислотой, препаратов железа.

Динамика и исходы: в апреле 2017 г. пациент находился на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 5» с диагнозом: «Болезнь Крона, впервые выявленная, терминальный илеит, эрозивная форма», проведены исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи – без патологии. При колоноскопии выявлен эрозивный илеит (болезнь Крона) с поражением ТОПК. При морфологическом исследовании биоптатов: 1) ТОПК – отек, сегментоядерная инфильтрация слизистой и подслизистой оболочек до микроэрозий и абсцессов, в подслизистой – крупные лимфоидные инфильтраты на фоне плотной воспалительной инфильтрации, в слизистой – хронический илеит, обострение; 2) купол слепой кишки – хронический колит (тифлит), обострение; в слизистой оболочке – крупный лимфоидный фолликул, подслизистая оболочка не представлена; 3)

ректосигмоидный отдел – хронический колит, обострение с микроэрозиями. Проведено лечение препаратами 5-АСК с фолиевой кислотой, антибактериальная терапия с положительным эффектом. После выписки чувствовал себя удовлетворительно, соблюдал рекомендации: принимал Салофальк 3 г/сут с фолиевой кислотой.

В связи с сохранением симптомов непрерывной БК (анемия, снижение массы тела, эндоскопические и КТ-признаки активности воспалительного процесса) в 2022 г. пациент был направлен на консультацию в НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих, где подтверждена БК, рубцово-воспалительная стриктура илеоцекального клапана, обострение в зоне клапана и нижнеампулярном отделе прямой кишки, эрозии. По данным КТ ОБП – КТ-картина илеита, фаза активности воспалительного процесса (на протяжении не менее 12 см от ИЦК + проксимальнее на 8 см участок воспалительных изменений протяженностью до 2,5 см). Консультирован фтизиатром – диаскин-тест от 08.07.2022 отрицательный. По результатам проведенного дообследования, учитывая наличие стриктурирующей формы БК, по жизненным показаниям была рекомендована биологическая терапия инфликсимабом с последующим динамическим наблюдением. Показаний к проведению хирургического лечения не выявлено. С февраля 2023 г. была начата терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг массы тела – индукционный курс, предусматривающий трехкратное введение на 0–2–6-й неделях, далее – каждые 8 нед, в сочетании с азатиоприном 100 мг/сут.

Обсуждение. Инфликсимаб начал активно использоваться в лечении воспалительных заболеваний кишечника с конца 1990-х годов. Первое крупное клиническое испытание, проведенное в 1997 г., продемонстрировало его эффективность при БК. Этот препарат стал первым представителем нового класса биологических препаратов, применяемых в гастроэнтерологии, – антител к фактору некроза опухолей α (ФНО) [8].

Недостаточная эффективность лечения пациента во многом была обусловлена тем, что со временем накопились данные о неэффективности препаратов 5-АСК при БК. Был проведен систематический обзор современных подходов к индукции и поддерживающей терапии активного течения БК, авторы которого, проанализировав широкий спектр рандомизированных контролируемых испытаний и когортных исследований, пришли к выводу об ограниченной эффективности препаратов 5-АСК при БК [9].

Инфликсимаб был включен в российские клинические рекомендации по лечению БК с 2003 г. [1]. Однако у этого препарата описан феномен «ускользания терапевтического эффекта», который, как правило, связан с выработкой антител против препарата и развивается в среднем через 6–24 мес после начала терапии. Такой временной диапазон зависит от множества факторов, включая индивидуальные особенности пациента, наличие сопутствующих заболеваний, реакцию иммунной системы на препарат и режим его применения [10].

Вместе с тем у инфликсимаба имеются и нежелательные эффекты, к которым относятся кожные проявления [11].

В декабре 2023 г. пациент отметил распространенные высыпания на груди и бедрах. Проведена дифференциальная диагностика между нежелательными эффектами инфликсимаба и внекишечными кожными проявлениями воспалительного заболевания кишечника, к которым относятся узловатая эритема, гангренозная пиодермия, псориаз [1].

Пациент был консультирован дерматологом, диагностирован фолликулярный дискератоз, который был отнесен к внекишечным проявлениям БК (рисунок). Проводилась местная терапия с некоторым положительным эффектом.

В январе 2024 г. больной М. амбулаторно выполнил КТ ОБП с контрастом: наблюдалась картина инфильтративных стенозирующих изменений в илеоцекальной области и дистальных петлях подвздошной кишки, умеренная дилатация смежных сегментов подвздошной кишки без признаков воспаления. Лечение инфликсимабом было продолжено.

В марте 2024 г. с острыми болями в животе пациент был госпитализирован в хирургическое отделение. Под правым куполом диафрагмы был выявлен свободный газ – признак перфорации полого органа. 24 марта 2024 г. выполнена резекция подвздошной кишки, илеостомия, санация и дренирование брюшной полости. 4 апреля 2024 г. проведены релапаротомия I, ушивание острой язвы тощей кишки, санация и дренирование брюшной полости по поводу фибринозно-гнойного перитонита. 6 апреля 2024 г. осуществлены релапаротомия II, санация брюшной полости. 8 апреля 2024 г. выполнены релапаротомия III, санация брюшной полости. По данным КТ ОБП от 10 апреля 2024 г. – состояние после дренирования брюшной полости, резекции тонкого кишечника, иле-остомии. Обнаружены: свободный воздух и жидкость в брюшной полости, деформация и диффузные изменения жировой клетчатки брюшной полости; пограничная лимфаденопатия брюшной полости. Выявлена эмфизема мягких тканей передней брюшной стенки, двусторонний малый гидроторакс.

В июле 2024 г. в связи с неэффективностью инфликсимаба было принято решение о смене биологической терапии. Инфликсимаб был заменен на устекинумаб – внутривенная индукция, затем подкожно 1 раз в 8 нед, азатиоприн отменен.

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями при неэффективности препаратов из группы анти-ФНО необходима смена на препараты с другим механизмом действия [1]. Устекинумаб действует на интерлейкины 12 и 23, играющие важную роль в патогенезе БК. Переключение терапии на устекинумаб обосновано результатами клинических исследований, показавшими высокую эффективность препарата у пациентов, резистентных к терапии ФНО-ингибиторами [12]. Таким образом, смена биологического агента позволяет оптимизировать терапию и повысить шансы пациента на достижение стойкой ремиссии. Устекинумаб относится к препаратам с максимальной выживаемостью терапии [13].

В марте 2025 г. пациент в удовлетворительном состоянии, без жалоб повторно находился в гастроэнтерологическом отделении НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих с диагнозом: «Одноствольная илеостома. Болезнь Крона в форме илеоколита, хроническое рецидивирующее течение, ремиссия» для выполнения реконструктивно-восстановительной операции. Выполнена ликвидация одноствольной илеостомы с формированием илеоасцедоанастамоза. По жизненным показаниям продолжена терапия генно-инженерным биологическим препаратом – устекинумабом 90 мг подкожно 1 раз в 8 нед.

В настоящее время на фоне поддерживающей терапии устекинумабом сохраняется

Внекишечные проявления болезни Крона у пациента М. – фолликулярный дискератоз

клинико-лабораторная ремиссия, отмечается стабилизация массы тела, отсутствуют эндоскопические изменения.

В приведенном клиническом случае при ретроспективном анализе выявлен ряд факторов, изначально определяющих неблагоприятный прогноз течения БК. К ним отнесены:

молодой возраст пациента (дебют БК – до 40 лет), который служит дополнительным негативным прогностическим признаком, когда заболевание протекает максимально агрессивно [14, 15];

использование системных стероидов в начале заболевания ассоциировано как с развитием серьезных побочных эффектов, так и с увеличением частоты обострений [16, 17];

осложненный фенотип БК (стриктурирующая форма) существенно ухудшает качество жизни пациентов и требует более активного лечения [18, 19].

В соответствии с современными клиническими рекомендациями в таких случаях необходимо раннее назначение генно-инженерных биологических препаратов, применение которых значимо повышает шансы на стойкую ремиссию без хирургических вмешательств [20]. В силу объективных причин, в том числе ввиду отсутствия инвалидности, на этапе старта терапии эти препараты не были назначены.

Заключение. Комплексный подход к оценке прогноза течения БК должен учитывать совокупность перечисленных факторов, что позволяет своевременно выявлять группы пациентов высокого риска и проводить эффективную персонифицированную, в том числе генно-инженерную, терапию. Управление этими факторами позволяет существенно снизить риск осложнений, инвалидизацию и смертность пациентов с БК, улучшая качество их жизни и снижая затраты на лечение данной категории больных.

Прогноз для пациента – относительно благоприятный.