Ферменты метаболизма эстрогенов в злокачественных новообразованиях молочной железы

Многочисленные исследования показали, что в большинстве случаев субстратом для инициации и поддержания роста злокачественных образований молочной железы являются эстрогены, которые могут образовываться в тканях или захватываться из циркулирующей крови. Существует две теории, связывающие эстрогены с канцерогенезом в молочной железе: 1) концепция усиленной пролиферации и 2) генотоксический тип гормонального канцерогенеза. Эти два пути не исключают, а иногда взаимодопол-няют друг друга. Известно, что действие гормона на клетки начинается с образования комплекса со специфическим белком-рецептором. Решающая роль в возникновении патологии молочных желез отводится не абсолютной величине гормонов в плазме крови, а состоянию рецепторов половых стероидов в ткани железы.

Целью исследования явилось изучение ферментов метаболизма эстрогенов в нормальной и малигнизированной тканях молочной железы, а также в метастатических лимфоузлах. Исследовались образцы ткани, взятые из операционного материала 50 больных РМЖ. В данной работе исследовались следующие ферменты, вовлеченные в метаболизм эстрогенов: фермент локального синтеза эстрогенов — ароматаза; ферменты деградации эстрогенов (2-, 4-эстрогенгидроксилазы), а также ферменты, инактивирующие катехолэстрогены и их дальнейшие метаболиты, - катехол-0-метилтрансфераза (КОМТ) и глутатионтрансфераза (GST).

При изучении ферментов метаболизма эстрогенов было обнаружено, что активность ароматазы в нормальной ткани в 2,2 раза выше, чем в опухолевой. В метастазах активность ароматазы незначительно повышается по сравнению с опухолью. Это свидетельствует о том, что синтез эстрогенов в опухолевой ткани молочной железы менее интенсивен по сравнению с нормальной тканью, однако эстрогены из нормальной ткани способны диффундировать в опухолевую. Выявлено достоверное увеличение активности 2-,4-эстрогенгидроксилазы при раке по сравнению с нормальной тканью и по сравнению с метастазами. Активность КОМТ была в 2 раза выше в нормальной ткани молочной железы по сравне- шло с малигнизированной. В метастазах наблюдалось еще более выраженное снижение активности данного фермента. Это свидетельствует о недостаточной инактивации токсичных катехолэстрогенов ферментом катехол-о-метилтрансферазой в опухолях и метастазах. Активность глютатионтрансферазы в метастазах была достоверно снижена по сравнению с нормальной тканью и с опухолевой тканью, т.е. путь инактивации катехолэстрогенов глютатионтрансфе-разой ингибирован только в метастазах.

Таким образом, в результате снижения активности КОМТ при раке происходит недостаточная инактивация катехолэстрогенов, что способствует их дальнейшему окислению до чрезвычайно реакционноспособных семихинонов и хинонов. В свою очередь, активность ГТ в опухолевой ткани остается достаточно высокой. В итоге снижение активности КОМТ играет значительную роль в процессе канцерогенеза и формировании злокачественного фенотипа опухоли.

При прогрессировании процесса в лимфоузлах активность эстрогенгидроксилаз находится на уровне нормальных тканей, но процесс инактивации ка-техолэстрогенов (КЭ) ингибирован за счет снижения активности КОМТ и ГТ. Данный факт можно объяснить особенностями метаболизма гормонов в метастазах, который не тождествен метаболизму гормонов в опухолях.

Суммируя полученные данные, можно выделить следующие особенности метаболизма эстрогенов у больных РМЖ: для нормальной ткани больных РМЖ характерен высокий локальный синтез ароматазы, низкая активность эстрогенгидроксилаз (это может говорить о низком образовании КЭ) и максимальный уровень ферментов, инактивирующих ка-техолэстрогены (КОМТ и ГТ), по сравнению с опухолевой и метастатической тканями.

Для опухолевой ткани характерны снижение активности ароматазы, низкая активность эстрогенгид-роксилаз (это может говорить об интенсификации процессов образования КЭ) и на фоне высокого уровня активности ГТ, выраженное снижение активности КОМТ по сравнению с нормальной тканью. В метастазах незначительно увеличивается активность ароматазы по сравнению с опухолевой тканью, про-

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2005. №2 (14)

цесс образования КЭ с помощью эстрогенгидрокси-лаз значительно снижается, и на фоне еще более значительного снижения КОМТ наблюдается выраженное снижение ГТ. Полученные результаты показывают, что ферменты метаболизма эстрогенов играют важную роль в патогенезе РМЖ.

Таким "образом, проведенное исследование позволило нам сделать следующие выводы: в процессе злокачественной трансформации нормальной ткани важную роль выполняет чрезмерное образование катехолэстрогенов за счет высокой активности эст-рогенгидроксилаз и угнетение инактивирующих механизмов КЭ в результате снижения активности

КОМТ. При образовании метастазов имеющийся дисбаланс усугубляется более выраженной недостаточностью детоксификационноЙ системы за счет нарастающего угнетения активности ферментов КОМТ и ГТ. Полученные данные могут быть важны при разработке критериев оценки исхода и прогноза развития заболевания, а также оценки биологической агрессивности опухоли. Раннее выявление гиперэкспрессии эстрогенов и нарушения процессов инактивации метаболитов эстрогенов открывает возможности для ранней диагностики и патогенетической терапии онкологических заболеваний.