Фиксированная комбинация (амлодипин, периндоприл, аторвастатин) в фокусе кардиоваскулярной эффективности и безопасности

Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Некоммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons. org/licenses/by-nc-sa/4.0/

УДК 615.12-008.331

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемии являются ведущими по распространенности факторами сердечно-сосудистого риска, приводящими к формированию атеросклероз-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а их сочетание не только в 8 раз потенцирует риск ишемического инсульта, но и в 11 раз повышает риск развития сердечнососудистой смерти. Внедрение в практику фиксирoванных комбинаций антигипертензивных и липидснижающих препаратов в рамках первичной и вторичной профилактики позволяет значительно улучшить не только приверженность пациентов к медикаментозной терапии, но и расширить спектр ее направленности [1].

Патофизиологическое обоснование применение периндоприла и амлодипина

Препаратами первой линии при лечении АГ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК) – блокаторы медленных кальциевых каналов и тиазидные (тиазидоподобные) диуретики. К числу показаний, определяющих приоритет (I класс рекомендаций) назначения комбинации ИАПФ с АК в случае коморбидности, относятся стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), подагра, сахарный диабет (СД), а также субклинический и сим-птомный атеросклероз любого бассейна [2]. Комбинацию с АК следует также рассмотреть в случае гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), при метаболическом синдроме, изолированной систолической АГ у лиц пожилого возраста.

Периндоприл, как наиболее исследованный ИАПФ, потенциальные кардиопротективные и ангиопротективные эффекты оказывает за счет антиапоптотического действия на эн-дотелиоциты. Снижение скорости деградации брадикинина и простациклина стимулирует высвобождение оксида азота, а подавление активности стимулируемой ангиотензином II сим-пато-адреналовой системы уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет регрессии ГЛЖ [3]. Ангиопротекторный эффект оригинального периндоприла был ярко продемонстрирован в исследованиях EUROPA, PERFECT, где оценивали в течение 3-х лет его влияние на состояние эндотелия плечевой артерии у 288 больных стабильной ИБС без клинических признаков ХСН. Среди испытуемых, принимавших 8 мг/сут, было выявлено значительное улучшение в функциональном состоянии эндотелия плечевой артерии. Гипотензивное действие продемонстрировало исследование ПРИВИЛЕГИЯ, в котором периндоприл показал бо ́ льшую эффективность как по скорости снижения систолического и диастолического АД, так и по частоте достижения целевых значений АД в сравнении с эналаприлом. Положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию описывает исследование PERTINENT (субисследование EUROPA). В результате годовой терапии периндопри-лом в дозе 8 мг/сут у пациентов с ИБС наблюдали не только значимое повышение уровня брадикинина (15%), но и снижение уровня АТII на 27%, экспрессии и активности NO-синтазы – на 19% и 27% соответственно, а также уменьшение скорости апоптоза эндотелия на треть [4].

В свою очередь, амлодипин, как главный представитель БКК, в лечении АГ обладает широким спектром клинических эффектов, выходящих за рамки гипотензивного воздействия. Об этом свидетельствуют результаты таких исследовательских проектов, как VHAS, INSIGHT, NORDIL ACTION, PREVENT, CAMELOT, ELSA [5] и ряд крупных рандомизированных клинических исследований (ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH). Механизм действия препарата направлен на уменьшение пост- нагрузки на сердце за счёт его периферического вазодилатирующего эффекта, сопровождающегося падением уровня системного сопротивления. Стимуляция синтеза эндотелиального оксида азота (еNO) позволяет не только снизить сопротивление коронарных артерий, но и предупредить их спазм, тем самым улучшить перфузию миокарда при ишемии. Плей-отропные эффекты амлодипина позволяют использовать его в качестве антиатеросклеротического и органопротективного средства. Препарат существенно подавляет атерогенез, способствует улучшению коронарного кровообращения, стабилизации артериального давления (АД). Вазодилатирующий и, как следствие, кардиопротективный эффект препарата опосредован как амплификацией выработки eNO, так и прямой стимуляцией гладких миоцитов сосудов. Это значительно улучшает коронарный кровоток и препятствует развитию ишемии. Так, в ходе эксперимента на открытом собачьем сердце с лигированием передней нисходящей коронарной артерии для 50% регрессии кровотока, введение минимальной дозы амлодипина увеличило концентрацию аденозина в крови и суммарную фракцию нитратов/нитритов, что сопровождалось усилением коронарного кровотока [6]. Защитный эффект амлодипина изучали и на изолированных перфузированных кровью кошачьих сердцах, подвергнутых глобальной ишемии на 60 минут с последующей реперфузией на 60 минут. Отслеживались изменения давления в левом желудочке, вызванные ишемией, и осложнения. В 11 контрольных сердцах и 7 сердцах, получавших медикаментозную терапию, амлодипин вызывал значительное снижение потребления кислорода миокардом и коронарное сосудистое сопротивление, оцениваемое по изменениям перфузионного давления. Восстановление сократительной функции через 60 минут после реперфузии значительно улучшилось в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с контрольной группой, и наблюдалось лучшее поддержание концентрации Na+, Ca2+ и K+ в тканях [7].

Эффективность комбинации (периндоприл 5 мг + амлодипин 10 мг), а именно влияния антигипертензивной составляющей на морфофункциональные параметры сердца, сосудов мелкого и среднего калибра оценивали в исследовании ASCOT-BPLA. У пациентов с АГ и неэффективной предшествующей антигипертензивной терапии отмечено положительное влияние фиксированной комбинации (ФК) амлодипина и пе-риндоприла на ремоделированный левый желудочек. Препарат не оказывал влияние на липидный и углеводный обмен. У пациентов до начала лечения были выявлены структурные и функциональные изменения в артериях разного калибра. В течение 12-месячной терапии ФК амлодипина и периндоприла оказывал положительное влияние на функцию эндотелия, обладающую большой прогностической значимостью в развитии неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний: прирост концентрации эндотелиального NО составил 0,3 (р<0,00005). Рассматривая эффект терапии ФК амлодипина и периндоприла на уровне сосудов крупного калибра, стоит отметить увеличение сдвига фаз с 6,0 до 10,3 (р<0,00005), что свидетельствует о повышении эластичности сосудистой стенки, улучшении эндотелий зависимой вазодилатации [8].

В cубисследовании ASCOT-CAFE (Conduit Artery Function Evalution) была отмечена особенность комбинации периндо-прила с амлодипином с точки зрения влияния на центральное АД, повышение которого увеличивает риск инсульта, ишемии миокарда и ГЛЖ.

При оценке эффективности дополнительного назначения периндоприла к долгосрочной монотерапии БКК (амлоди- пин) в ходе исследования EUROPA были получены следующие эффекты: почти двукратное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, а также количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности – на 54% и частоты инфаркта миокарда – на 28%. Данные исследования подтверждают бо́льшую выраженность медикаментозного эффекта при сочетании периндоприла и амлодипина по сравнению с монотерапией [8].

Гиполипидемическая терапия у пациентов с АГ

Всецело доказана атерогенез инициирующая роль дислипидемии, характеризующаяся накоплением холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также аполипопротеин В (АпоВ) ‐ содержащих липопротеинов в стенке артериальных сосудов у пациентов с АГ. Конкурентное угнетение ГМГ ‐ КоА ‐ редуктазы, главного фермента лимитирующего этапа биосинтеза ХС, является точкой приложения действия статинов. Возникающее на фоне снижения концентрации эндогенного ХС, компенсаторное увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов стимулирует печеночный захват последних, тем самым снижая плазменный уровень ХС ЛПНП [9]. Тем не менее, кардиопротективное действие настоящих препаратов не ограничено их депрессорным влиянием на уровни ЛПНП. Так, к плейотропным эффектам статинов относят не только антиоксидантное и противовоспалительное, но и ангиопротективное действие, реализующееся посредством их антитромботической активности и способности корригировать функцию эндотелиоцитов, тем самым предотвращая ишемию [10].

Фармакодинамика антиоксидантного и противовоспалительного эффектов статинов изучена достаточно подробно. Блокада NADPH оксидазы значительно снижает содержание ROS, препятствуя становлению апоптоз индуцирующего ТХNIP/Nlrp3 биохимического каскада. В свою очередь, подавление PRC/NF-kB сигнального пути снижает выраженность экспрессии VCAM 1 и выработку провоспалительных цитокинов и триггеров адгезии активированных лейкоцитов, а способность ингибировать секрецию ММРs-1, -2, -3, -9 гладких миоцитов и макрофагов стабилизирует атеросклеротические бляшки, снижая частоту эпизодов острого нарушения коронарного и церебрального кровотока [11]. Так, в соответствии с результатами исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) среди 10305 пациентов, регулярно получавших 10 мг аторвастатина в сравнении с группой плацебо, общее количество кардиоваскулярных эпизодов составило 389 против 486 (0,79 [0,69-0,90]), p=0,0005, а число непосредственных коронарных событий 178 против 247 (0,71 [0,59-0,86]) соответственно [12]. Дополнительно, в рамках контролируемого исследования MIRACL (аторвастатин 80 мг/плацебо, 16 недель) в группе аторвастатина в течение первого месяца терапии было обнаружено снижение частоты инсультов в двое (12/24 events; р=0,045).

Сосудорасширяющее и как следствие антиишемическое влияние статинов на миокард напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Стимуляция активности eNOS на фоне не только подавленного NF-kB сигнального пути, но и сниженной выработки эндотелина-1 и блокады AGTR-2 способствует восстановлению вазомоторного статуса эндотелия, снижению ОПСС и нормализации венечного кровотока.

Эффективность использования статинов при ОКС с целью снижения риска повторной острой ишемии миокарда рассматривали в рамках контролируемых исследований MIRACL

(аторвастатин 80 мг против плацебо, 16 нед.) в ходе которого было установлено, что прием 80 мг аторвастатина снижает частоту осложнений требующих повторной госпитализации (6,2% vs 8,4%; 95% CI, 0,57-0,95; р=0,02) [13]. В свою очередь, по результатам исследования ESTABLISH для стабилизации атеросклеротических бляшек и замедления их дальнейшего прогрессирования у пациентов, перенесших ОКС, достаточен регулярный прием аторвастатина в дозе 20 мг/сут. [14]. В основе антитромботического эффекта статинов лежит подавление экспрессии тканевого фактора (III), ингибитора активатора плазминогена-1 и активации тромбоцитов, на фоне повышенной экспрессии тканевого активатора плазминогена (tRA).

Немаловажное значение играет профиль безопасности. Результаты ретроспективного мета аналитического исследования C.B. Newman et al. (2003), охватывающие данные 44 завершенных испытаний (общее количество пациентов с дислипидемией – 16 495), в ходе которых 9416 пациентов получали соответствующую гиполипидемическую терапию, подтвердили профиль безопасности аторвататина у взрослого населения [15]. Кроме того, неоднократно проведенные исследования доказали безопасность применения аторвастатина у детей раннего возраста и подростков с наследственными формами нарушения липидного обмена [16,17].

АГ препараты на основе комбинаций с БКК и статины: о чем говорят данные доказательной медицины и клинической практики

Патофизиологическая общность формирования осложнений при АГ и дислипидемии объясняет преемственность и эффективность фиксированных комбинаций гипотензивного средства со статином, в частности амлодипина и аторвастатина. Результаты 10 масштабных исследований клинического потенциала данной комбинации сопоставимы между собой. Например, в исследованиях GEMINI и GEMINI-AAL, на фоне приема сочетания аторвастатин/амлодипин средние величины снижения артериального давления составили 17,1/9,4 мм рт. ст. и 20,2/11,4 мм рт. ст. соответственно, а содержание ХС ЛПНП понизилось на 32,7% и 28,6%, соответственно. По результатам CRUCIAL, по окончании 52 дневного курса фиксированной медикаментозной терапии из 1481 человек 58% достигли целевых значений АД и 83% – плазменного уровня ХС ЛПНП [18,19]. Позднее B.А. Ference et. аl. (2019) подтвердили, что комбинированное снижение уровней ХС ЛПНП на 1 ммоль/л и систолического АД на 10 мм рт. ст. на 80% снижает риск развития ССЗ и на 67% снижает ССЗ-ассоциированную смертность [20]. Положительный дозозависимый эффект комбинации на интенсивность выработки eNO был в том числе ранее подтвержден результатами исследования AVALON-AWC [21].

Принимая во внимание положительное влияние комбинации амлодипина и аторвастатина на функцию эндотелия, интерес представляет оценка воздействия тройной комбинации, а именно, периндоприла, амлодипина и аторвастатина. Именно на этом акцентировали внимание в ходе исследования LIPITENSION, по результатам которого одновременное применение тройной фиксированной комбинации значительно расширило возможность управления сердечно-сосудистым риском у пациентов с дислипидемией и АГ [22]. Основным звеном синергетического действия периндоприла, амлодипина и аторвастатина, потенцирующим гипотензивный и антиишеми-ческий потенциалы каждого из них, является положительное воздействие на функцию эндотелия, улучшающее сосудистый комплаенс. Признание дисфункции эндотелия ранним диагностическим признаком атеросклероза позволяет использовать EURASIAN HEART JOURNAL, 3, 2023    79

степень ее выраженности в качестве отправной точки определения тактики первичной профилактики атеросклероз-ассоци-ированных ССЗ и соответствующих осложнений.

В клинике пропедевтики внутренних болезней ВМедА им. С.М. Кирова проведено исследование по оценке функции эндотелия методом неинвазивной поток-индуцированной дилатации плечевой артерии у 48 пациентов с АГ и различными факторами риска атеросклероза. Помимо определения референтных значений нами показано статистически значимое увеличение поток-индуцированной дилатации плечевой артерии при применении комбинации периндоприла, амлодипина и аторвастатина [23].

Доказав многогранную эффективность вышеуказанной тройной комбинации, крайне важным для клинического применения является относительно недавнее начало применения многоцелевой фиксированной комбинации гипотензивных и липидснижающего препарата – амлодипина, периндоприла, аторвастатина. Широкий спектр дозировок, составляющих фиксированную комбинацию амлодипина, аторвастатина и пе-риндоприла, определяет возможность применения препарата у широкого круга пациентов с различными уровнями АД и ХС ЛПНП как в плане первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.