Фотодинамическая терапия в лечении рецидивных карцином полости носа и околоносовых пазух

Синоназальные опухоли являются относительно редким заболеванием, на их долю приходится от 3 до 5 % злокачественных новообразований головы и шеи и от 0,2 до 0,8 % всех опухолей. Наиболее часто встречается плоскоклеточный рак, который составляет 54,8–92,8 % случаев. Абсолютное большинство больных (около 90 %) поступают на лечение с запущенными стадиями опухолевого процесса (III–IV стадия) [1–4]. Число распространенных и запущенных форм опухолей данной локализации за последние годы, к сожалению, не уменьшилось [5]. Среди причин запущенности следует отметить скрытое течение болезни, а также схожесть клинической симптоматики с воспалительными процессами в полости носа. В основе современной стратегии лечения местнораспространенных опухолей синоназальной области лежит междисциплинарный подход, включающий хирургическое вмешательство и лучевую терапию [6, 7], что обеспечивает пятилетнюю выживаемость у пациентов с III стадией опухолевого процесса в 35–59 % случаев, у больных с IV стадией – в 18–27 % [8]. Определяющим прогностическим фактором является степень радикальности операции. Близость полости носа и околоносовых пазух к критическим структурам лица приводит к высоким показателям рецидивов после радикальной операции, которые у этой категории пациентов составляют почти треть случаев. Рассматривая опухоли данной локализации как медицинскую и социальную проблему, необходимо отметить высокий уровень запущенности и, как следствие, низкую общую и безрецидивную выживаемость [1, 2].

Все вышеизложенное определяет актуальность проблемы лечения рецидивных опухолей полости носа и околоносовых пазух, а также необходимость поиска новых методов противоопухолевого воздействия для этой категории больных. В этом аспекте перспективным представляется метод лечения, включающий интраоперационную флуоресцентную диагностику (ФД) и фотодинамическую терапию (ФДТ) [9]. Флуоресцентная диагностика существенно превышает возможности других методов в выявлении скрытых форм предрака и раннего рака. Метод ФД основан на различиях в интенсивности и спектральном составе аутофлуоресценции здоровой и опухолевой ткани, а также на избирательности накопления фотосенсибилизатора в ткани злокачественного новообразования и возможности его обнаружения по характерной флуоресценции из освещаемой лазерным излучением области [3, 10, 11].

Основным механизмом действия ФДТ является выделение при воздействии источника света определенной длины волны синглетного кислорода в клетках опухоли, накопивших фотосенсибилизатор. Синглетный кислород способен непосредственно разрушать клетки мишени путем индукции некроза и/или апоптоза, а также вызывать разрушение сосудистой системы опухоли и способствовать развитию местной воспалительной реакции [11, 12]. Последняя инициирует окклюзию сосудов и индуцирует цитотоксическую активность нейтрофилов и дендритных клеток с последующим развитием специфического иммунного ответа. Таким образом, ФДТ сопровождается сложными воспалительными процессами, индуцирующими противоопухолевый иммунный ответ [13–17]. Технические особенности аппаратуры и методики ФДТ дают возможность повсеместного использования данного вида терапии.

С целью повышения эффективности лечения пациентов с резектабельными рецидивными опухолями полости носа и придаточных пазух в отделении опухолей головы и шеи совместно с эндоскопическим отделением НИИ онкологии разработана методика, сочетающая оперативное вмешательство с интраоперационной спектроскопией и фотодинамической терапией. Проводимое интраоперационное спектроскопическое исследование позволяет более точно определить границы опухолевого процесса, что позволяет хирургу провести радикальное хирургическое вмешательство. А дальнейшая фотодинамическая терапия, проводимая на ложе опухоли, позволяет провести разрушение остаточных микроскопических опухолевых клеток. Методика дает возможность провести подбор необходимых характеристик облучения, соответствующих особенностям облучаемых тканей, а также подвести адекватные дозы воздействия при труднодоступных локализациях и сложных геометрических поверхностях ложа опухоли. Использование современных фотосенсибилизаторов обеспечивает селективность воздействия на опухолевую ткань, без клинически значимой фотосенсибилизации всего организма.

Цель исследования – оценить эффективность лечения рецидивных опухолей полости носа и придаточных пазух с использованием фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии.

Материал и методы

В исследование включено 40 пациентов с местнораспространенными карциномами полости носа и околоносовых пазух (ОНП), поступивших в НИИ онкологии Томского НИМЦ с продолженным ростом либо с рецидивом рака полости носа (та- блица). Пациенты были распределены на основную (n=20) и контрольную (n=20) группы Распределение пациентов по группам проводилось методом «случай-контроль»: в основной группе было 12 (60 %) мужчин и 8 (40 %) женщин; в контрольной – 11 (55 %) мужчин и 9 (45 %) женщин. Пациенты обеих групп находились в возрасте от 40 до 70 лет.

В обеих группах распространенность рецидивного опухолевого процесса в большинстве случаев соответствовала rТ3 – у 22 (55,0 %) и rТ4 – у 18 (45,0 %) больных. Все пациенты обеих групп ранее получали комбинированное лечение в объеме хи-миолучевой терапии, химиотерапии в комбинации с хирургическим лечением либо комбинации всех трех видов лечения. Во всех случаях установлен распространенный рецидивный процесс, поражающий области крылонебной ямки и основания черепа. Большинство пациентов обеих групп получили ранее химиолучевое либо лучевое лечение в радикальной дозе. В связи с этим единственно возможным вариантом помощи оставалось хирургическое вмешательство. В исследуемой группе проводилась оценка края резекции с применением лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01 БИОСПЕК. Исследование проводилось после удаления опухоли в области ложа последней с целью выявления остаточной опухолевой ткани. Измерение проводилось с шагом 1 мм от края предполагаемой опухолевой ткани в четырех точках, с контрольной точкой в центре. При выявлении повышенного накопления фотосенсибилизатора проводилась ререзекция измененных тканей с последующим гистологическим исследованием. Далее пациентам основной группы проводился се-

Таблица/table

Распределение пациентов в зависимости от локализации процесса, морфологического варианта опухоли и предшествующего лечения distribution of patients depending on the tumor localization, morphological type and previous treatment

Параметры/Parameters	Группа 1/Group 1 (n=20)	Группа 2/Group 2 (n=20)
Локализация опухоли/Tumor location
Верхнечелюстная пазуха/Maxillary sinus	14 (70 %)	12 (60 %)
Полость носа/Nasal cavity	3 (15 %)	6(30 %)
Клетки решетчатого лабиринта/Cells of the ethmoid labyrinth	3 (15 %)	2(10 %)
Морфологический вариант/Morphological type
Плоскоклеточный рак/Squamous cell carcinoma	12 (60 %)	14 (70 %)
Аденокистозный рак/Adenocystic carcinoma	6 (30 %)	6 (30 %)
Аденокарцинома/Adenocarcinoma	2 (10 %)	–
Предшествующее лечение/Previous treatment
Химиолучевая терапия/Chemoradiotherapy	5 (25 %)	5 (25 %)
Химиотерапия + операция/Chemotherapy + surgery	–	4 (20 %)
Лучевая терапия + операция/Radiation therapy + surgery	4 (20 %)	1 (5 %)
Химиолучевая терапия + операция/Chemoradiotherapy + surgery	1 (5 %)	2 (10 %)
Лучевая терапия/Radiotherapy	4 (20 %)	1 5 %)
Химиотерапия/Chemotherapy	6 (30 %)	7 (35 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

анс фотодинамической терапии на ложе удаленной опухоли. Терапия проводилась с использованием препарата Фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела. Облучение выполнялось на аппарате Латус – Т, с длиной волны 662 Нм, в дозе 300–350 Дж на поле, диаметр которого составлял от 1 до 2 см. Плотность мощности является расчетной величиной и может меняться в зависимости от параметров, используемых в методике применения ФДТ. В нашем исследовании плотность мощности варьировала от 0,4 до 0,5 Вт/см2 в зависимости от технических характеристик световода. После сеанса ФДТ для определения реализовавшегося эффекта фотобли-чинга повторно выполнялась лазерная спектроскопия тканей послеоперационной полости.

Все пациенты обеих групп проходили контрольное обследование, которое проводилось с применением эндоскопов Karl Storz 300и компьютерной томографии, выполняемой на аппарате Somatom Confidence 64. Первое контрольное обследование проводилось через 1 мес после оперативного вмешательства, затем каждые 3 мес в течение 1 года после лечения, далее каждые 6 мес. Исходя из конкретной ситуации, по показаниям эти сроки могли быть увеличены или сокращены. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей общей и безрецидивной выживаемости в контрольной и исследуемой группе. Анализ выживаемости проводился методом Каплана–Майера с составлением кривых выживаемости. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический лог-ранговый критерий и критерий Гехана–Вилкоксона. Статистически значимым критерий считался при р<0,05. Помимо этого проводилась оценка течения репаративных процессов в послеоперационной полости.

Результаты

В ходе исследования были определены особенности проведения спектроскопии и ФДТ после удаления опухолей полости носа и ОНП. Данные отличия определяют совершенно иные подходы к проведению ФДТ по сравнению с остальными локализациями. Из-за обширности и выраженности кровоточивости раневой поверхности необходимо совмещение световода с аспиратором. Сложная геометрия раневой поверхности диктует необходимость проведения спектроскопии и ФДТ несколькими полями по всем «зонам опасности». Одновременное нахождение разнородных тканей (кость, мышцы, сосуды, нервы) в зоне исследования и проведения ФДТ предполагает разнородное накопление препарата, особенности флуоресценции и скорость его выгорания. В ходе спектрометрического исследования полученные путем точечных измерений спектры тканей центра ложа опухоли и предполагаемой зоны остаточной опухоли, периферии последней и визуально здоровых тканей анализировали по форме, величине и амплитуде сигнала. Интенсивность флуоресценции измерялась в условных единицах. В большинстве случаев были получены диаграммы с четким разделением уровней накопления препарата в здоровых тканях (c-d) и тканях ложа опухоли (a-b) (рис. 1).

Из участков тканей, над которыми проводилось спектроскопическое исследование, осуществлялся забор материала на гистологическое исследование. Это позволило объективизировать полученные данные. В 30 % случаев исследования тканей из ложа опухоли после спектроскопического исследования опухолевая ткань не выявлялась, что подтверждало накопление сенсибилизатора перитуморально в зонах наибольшей активности опухоли с воспалением. Как известно, именно в этих зонах вероятность рецидива наиболее высока. И дополнительное воздействие на эти зоны – в нашем случае проведение фотодинамической терапии – абсолютно оправдано.

Эндоскопическое наблюдение за раневой поверхностью в послеоперационном периоде

Рис. 1. Концентрации фотосенсибилизатора в области ложа опухоли на границе со здоровыми тканями. Плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак. Примечание: диаграмма выполнена авторами Fig. 1. Photosensitizer concentrations in the area of the tumor bed at the border with healthy tissues.

Squamous cell moderately differentiated cancer. Note: created by the authors

позволило установить закономерности течения репаративных процессов и отличия последних в исследуемой и контрольной группе. Основная последовательность процессов заживления раны, как то: развитие отека тканей и очагов кровоизлияния, формирование струпа, развитие грануляционной ткани с последующим ростом эпителия и полной эпителизацией раневой поверхности – в группах была одинаковой. Отличия были выявлены в выраженности воспалительной реакции в области раневой поверхности и сроках заживления (рис. 2).

У больных, получавших ФДТ, наблюдалось сокращение времени эпителизации раневой по-

Рис. 2. Длительность процессов заживления раневой поверхности у пациентов исследуемой и контрольной групп: А – сроки отторжения струпа; В – сроки развития грануляционной ткани; С – сроки эпителизации Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Diagram of the duration of wound surface healing in patients of the study and control groups: A – time of scab rejection; B – time of development of granulation tissue; C – time of epithelialization. Note: created by the authors верхности до 40 сут, по сравнению с контрольной группой, в которой заживление наступало в среднем через 60 сут. В исследуемой группе заживление протекало более гладко, не было выраженных воспалительных явлений с некрозом тканей раневой поверхности. Благодаря высокой точности манипуляции предотвращается повреждение соседних структур, минимизируется реакция окружающих тканей на лазерное воздействие, отсутствует интенсивная воспалительная реакция в краевой зоне операционной раны, что способствует процессам быстрой и полноценной регенерации, предупреждению грубой рубцовой деформации.

В исследуемой группе лишь в 1 случае установлен ранний продолженный рост опухоли в сроки до 2 мес. Рецидивная опухоль поражала основание черепа в области средней черепной ямки, и ФДТ была проведена на костные структуры после удаления опухоли. Данный случай позволяет предположить неэффективность ФДТ при поражении опухолью костных структур и нуждается в дальнейшем изучении.

За период наблюдения смерть от прогрессирования заболевания наступила у 19 (47,5 %) пациентов из обеих групп, причем в 14 (70,0 %) случаях в контрольной группе и в 5 (25,0 %) случаях в исследуемой группе. Выявлены статистически значимые различия по непараметрическим критериям: по критерию Гехана–Вилкоксона – 3,11 (р=0,002), по Log-Rank –3,03 (p=0,002) (рис. 3). При оценке общей выживаемости завершенных случаев в контрольной группе было 10 (50,0 %), в исследуемой – 4 (20,0 %), цензурированных – 10 (50,0 %) и 16 (80,0 %) соответственно. Статистический критерий Гехана–Вилкоксона – -2,02 (p=0,04), Log-Rank критерий – 2,10 (p=0,04). Таким образом, по каждому из представленных критериев выявлены значимые различия между показателями контрольной и исследуемой групп (рис. 4).

С учетом приведенных данных можно сделать вывод,

что включение интраоперационной ФД и

Рис. 3. Кривые безрецидивной выживаемости в основной и контрольной группах (метод Каплана–Мейера).

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3. Recurrence-free survival curves in the study and control groups (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

Рис. 4. Кривые общей выживаемости в основной и контрольной группах (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 4. Curves of overall survival in the study and control groups (Kaplan-Meyer method).

Note: created by the authors

ФДТ в алгоритм лечения карцином полости носа и околоносовых пазух достоверно увеличивает медиану безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Методика ФДТ показана при рецидивных опухолевых процессах в мягких тканях, а также при первичных опухолях, когда распространенность ставит под сомнение радикальность операции.

Обсуждение

Особое место среди всех онкологических процессов занимают опухоли полости носа и придаточных пазух. Злокачественные новообразования околоносовых пазух и слизистой оболочки полости носа составляют от 0,2 до 1,4 % всех злокачественных опухолей. Наиболее часто (60–65 % случаев) патологический процесс локализуется в верхнечелюстной пазухе. Реже поражаются решетчатый лабиринт (20–25 %), полость носа (12–15 %). По данным исследований нашего института, при данной патологии общая 3-летняя выживаемость составляет 78 %, а безрецидивная – 66 %. Несмотря на совершенствование методов комбинированного лечения, остается высокой частота местных рецидивов, которые в течение первых 2 лет наблюдаются в 50–80 % случаев. По общепринятым стандартам все пациенты с рецидивными опухолями переводятся в группу больных, подлежащих паллиативному лечению [1–3]. Паллиативные варианты лечения пациентов с синоназальным раком включают хирургические вмешательства, лучевую и химиотерапию. Методы паллиативной помощи способны облегчать симптомы, улучшать качество жизни пациентов и потенциально продлить ее продолжительность. Однако исследования по паллиативной помощи при синоназальном раке остаются немногочисленными, и большинство фактических данных поступает из серии случаев или ограниченных исследований с небольшими выборками [4, 5]. Все это определяет актуаль- ность внедрения новых подходов к лечению этой категории больных. В связи с этим представляется перспективным метод лечения, включающий интраоперационную фотодинамическую терапию и фотодиагностику. Оригинальная методика лечения, разработанная в нашем институте, включает оперативное вмешательство с интраоперационной спектроскопией и фотодинамической терапией с использованием фотосенсибилизатора фотодита-зина. Установлено, что спектроскопия позволяет более точно определить границы опухолевого процесса в условиях сложной анатомической конфигурации, а фотодинамическая терапия, проводимая на ложе опухоли, позволяет разрушить остаточные микроскопические опухолевые клетки. При анализе результатов получены диаграммы с четким разделением уровней накопления препарата в здоровых тканях и тканях ложа опухоли. В послеоперационном периоде при эндоскопическом исследовании наблюдалось сокращение времени эпителизации раневой поверхности до 40 сут, по сравнению с контрольной группой, в которой заживление наступало через 60 сут. В исследуемой группе не было выраженных воспалительных явлений с некрозом раневой поверхности.

В обеих группах удаление рецидивных опухолей проводилось в пределах видимо здоровых тканей. Но спектроскопическое исследование позволило выявить в исследуемой группе повышенное, относительно остальной поверхности края резекции, накопление фотосенсибилизатора у 7 пациентов, что потребовало ререзекции тканей с повышенным накоплением фотосенсибилизатора. Морфологический анализ операционного материала показал, что в тканях с повышенным накоплением ФС в 4 из 7 случаев получен микроскопически положительный край. ФДТ проводилась после ререзекции на ложе опухоли. При отсутствии очагов с повышенным содержанием ФС ФДТ проводилась на все ложе опухоли без забора тканей на гистологическое исследование после процедуры. В связи с тем, что у всех пациентов интраоперационно была выполнена ререзекция тканей, объем хирургического вмешательства можно считать радикальным. В группе контроля, по данным историй болезни, в 5 случаях получен микроскопически положительный край резекции.

Оценивая полученные данные, мы сделали вывод, что применение разработанного метода лечения с использованием фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии достоверно увеличивает показатели безрецидивной и общей выживаемости у пациентов с рецидивными карциномами полости носа и околоносовых пазух.

Заключение

Применение ФДТ является перспективным методом лечения, позволяющим существенно повысить