Фотодинамическая терапия: результаты и перспективы

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является результатом комбинированного действия трех нетоксичных компонентов – фотосенсибилизатора, света и кислорода. Противоопухолевые эффекты данного вида лечения обусловлены комбинацией прямого фотоповреждения клеток, разрушения сосудистой сети опухоли и активации иммунного ответа.

В настоящее время ФДТ успешно применяется при лечении злокачественных новообразований, большинство из которых составляют опухоли кожи, ротоглотки, лёгкого, мочевого пузыря, органов желудочно-кишечного тракта [4, 8]. Реальные перспективы использования ФДТ также связывают с лечением некоторых неонкологических заболеваний в дерматологии, офтальмологии, пульмонологии [17-20].

В отличие от традиционных методов лечения ФДТ характеризуется малой инвазивно-стью, высокой избирательностью поражения, низкой токсичностью вводимых препаратов и отсутствием риска тяжёлых местных и системных осложнений лечения. Несмотря на многочисленные публикации, посвящённые различным клиническим аспектам применения ФДТ [1, 11-14, 17], данный метод лечения остается недостаточно изученным.

Цель данной работы – продемонстрировать собственные результаты клинического применения и показать перспективные направления развития ФДТ на основе экспериментальных исследований.

ФДТ базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи

Методика ФДТ с фотосенсибилизатором «Фотолон» была применена к 156 больным базальноклеточным раком кожи (БКРК), по поводу которого лечение ранее не проводилось и 127 больным БКРК, у которых рецидивы заболевания были диагностированы после следующих видов лечения: лучевой терапии – у 39 пациентов, хирургического лечения – у 13 пациентов, крио, электро-, лазеродеструкции – у 21 пациента, фотодинамической терапии – у 16 человек и комбинированного лечения (последовательного или неоднократного использования различных методов лечения) – у 38 пациентов.

Каплан М . А . – зав . отделом , д . м . н ., профессор ; Капинус В . Н .* – врач , к . м . н .; Попучиев В . В . – вед . научн . сотр ., д . м . н .; Романко Ю . С . – вед . научн . сотр ., д . м . н .; Ярославцева - Исаева Е . В . – ст . научн . сотр ., к . м . н .; Спиченкова И . С . – ст . научн . сотр ., к . м . н .; Шубина А . М . – ст . научн . сотр ., к . м . н .; Боргуль О . В . – ст . научн . сотр ., к . м . н .; Горанская Е . В . – научн . сотр . ФГБУ МРНЦ Минздрава России .

Все диагнозы имели морфологическую верификацию и по распространённости первичные новообразования соответствовали Т 1-4 N 0 М 0 , из них Т 1 – у 58 (37,2%), Т 2 – у 82 (52,6%), Т 3-4 – у 16 (10,2%) человек, распространённость процесса у больных с рецидивными новообразованиями была следующей: до 2,0 см – у 32 (25,2%) больных, от 2,0 до 5,0 см – у 74 (58,3%) пациентов, от 5,0 до 10,0 см – у 13 (10,2%) человек и более 10,0 см – у 8 (6,3%).

Кроме того, ФДТ была проведена 51 больному плоскоклеточным раком кожи (ПКРК). У 24 (47,1%) пациентов был впервые диагностирован ПКРК, у 27 (52,9%) пациентов имели место неполная регрессия опухоли в виде продолженного роста или рецидива после лучевой терапии, хирургического лечения, криодеструкции, комбинированного лечения. У больных с впервые установленным диагнозом распространённость процесса была следующей: Т 1 – у 7 (29,1%), Т 2 – у 16 (66,7%), Т 3 – у 1 (4,2%) человек, а у пациентов с рецидивами ПКРК преобладали распространённые формы заболевания (размер новообразования от 2,0 до 5,0 см – у 40,7%, от 5,0 см и более – у 59,3%).

В подавляющем числе случаев опухоли имели так называемую «неудобную» локализацию (параорбитальная область, область носа и носогубных складок, кожа заушной области, кожа ушных раковин и наружного слухового прохода), что традиционно представляет трудности для хирургического и/или лучевого лечения.

Для проведения ФДТ использовали фотосенсибилизатор «Фотолон» в дозе 1,1-1,6 мг/кг веса тела. К опухолям подводили световую энергию в дозе от 100 до 600 Дж/см2 в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей. Более низкие дозы лазерного света (100-200 Дж/см2) были использованы у пациентов с поверхностно-стелющимися новообразованиями, а более высокие (300-600 Дж/см2) – у пациентов с экзофитными формами опухолей, при выраженной инфильтрации подлежащих тканей и при лечении рецидивов.

Результаты . После проведения ФДТ первичного БКРК полная регрессия опухолевых очагов была зарегистрирована у 151 из 156 больных (96,8%), частичная регрессия – у 5 (3,2%) пациентов, отсутствие эффекта не отмечалось. Проведение ФДТ начальных стадий (Т 1-2 N 0 M 0 ) базальноклеточного рака кожи только в 3,4-4,9% случаев сопровождалось развитием рецидивов заболевания. После ФДТ распространённых форм (T 3-4 N 0 M 0 ) БКРК у 37,7% пациентов развились рецидивы заболевания, которые, как правило, были краевые и небольших размеров (до 2,0 см). Проведение последующих процедур ФДТ в таких ситуациях позволило достичь полной излеченности или стабилизации процесса.

У больных с рецидивами БКРК на сроках от 6 месяцев до 5 лет без рецидива наблюдаются 87 (68,5%) пациентов, а повторные рецидивы заболевания были диагностированы у 40 (31,5%) из 127 человек. Проведение ФДТ рецидивных новообразований небольших размеров (до 2,0 см) только в 9,4% случаев сопровождалось развитием повторных рецидивов заболевания, а если лечение проводилось по поводу более обширных образований, то процент повторных рецидивов возрастал с 29,7% (при лечении образований от 2,0 до 5,0 см) до 71,4% (при лечении образований более 5,0 см).

Анализ зависимости результатов лечения рецидивов БКРК методом фотодинамической терапии от предшествующего вида лечения продемонстрировал следующее: наиболее низким процент повторных рецидивов был в том случае, если ранее проводилось лучевое лечение или фотодинамическая терапия (20,5% и 25,0% соответственно), в то время, как после крио-, элек- тро-, лазерокоагуляции и хирургического лечения процент повторных рецидивов возрос до 28,6-30,8%, а после предшествующего комбинированного лечения в 47,2% диагностировались повторные рецидивы.

Повторные рецидивы чаще регистрировались у пациентов на сроке наблюдения от 3 до 12 месяцев (у 24 больных из 40 человек) и продолжительность безрецидивного периода составила 11,0±1,5 мес. Проведение последующих процедур ФДТ, хирургического лечения или лучевой терапии позволило достичь полной регрессии у 47,5% (19 больных) из 40 человек, стабилизации процесса – у 16 (40,0%) пациентов и у 5 (12,5%) больных отмечали дальнейшее прогрессирование заболевания.

После проведения ФДТ пациентам с первичным ПКРК полная регрессия опухолевых очагов была отмечена у 22 из 24 больных (91,7%), частичная – у 2 человек (8,3%), отсутствия эффекта не наблюдали во всех случаях.

При лечении рецидивов ПКРК в 59,3% случаев (у 16 из 27 пациентов) была получена полная регрессия, частичная – в 33,3% (у 9 из 27 больных), отсутствие эффекта – в 7,4% (у 2 из 27 человек).

На сроках наблюдения от 6 месяцев до 5 лет рецидивы ПКРК были диагностированы у 16 из 51 пациентов (31,2%). Большая часть рецидивов (13 случаев) была отмечена у тех больных, которым проводилась ФДТ по поводу рецидива заболевания и, как правило, неоднократного. Кроме того, у этих пациентов в анамнезе имелись тяжёлые сопутствующие заболевания, такие как хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, распространённый псориаз, сахарный диабет в стадии декомпенсации. Проведение последующих процедур ФДТ в некоторых ситуациях позволяло достичь стабилизации процесса и улучшения качества жизни.

ФДТ интра- и субдермальных метастазов меланомы кожи, рака молочной железы

Клинические исследования проведены 62 больным с интра- и субдермальными метастазами меланомы кожи: из них 29 мужчин (46,8%) и 33 женщины (53,2%) в возрасте от 18 до 76 лет, средний возраст – 48,8 лет. У всех 62 человек диагноз был морфологически верифицирован и соответствовал на момент осмотра IV стадии заболевания по классификации AJCC (клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при МК, 2002 г.). При этом у 26 больных была стадия IV-M 1a (42%), у 13 – IV-M 1в (21%), у 23 – IV-M 1с (37%).

Первую группу составили пациенты с интрадермальными метастазами, которые располагались в эпидермисе (при экзофитном росте), дермальном слое – до 0,5 см от поверхности кожи – 59 очагов.

Вторую группу составили пациенты с субдермальными метастазами, которые располагались на границе ретикулярного слоя дермы и подкожно-жировой клетчатки, в собственно подкожно-жировой клетчатке, на границе подкожно-жировой клетчатки и мышечной ткани – на глубине 0,5-2,0 см от поверхности кожи – 21 очаг.

Непосредственные результаты оценивали по принятым критериям ВОЗ через 1-2 месяца после окончания лечения.

При анализе непосредственных результатов лечения метастатических интрадермальных очагов при диссеминированной форме МК контактными методиками ФДТ с использованием ФС

«Фотолон» полная регрессия (ПР) была отмечена в 33,9%, частичная регрессия (ЧР) – в 39,0%, стабилизация (Ст) – в 25,4% случаев. При этом объективный ответ (ПР+ЧР) составил 72,9%, а лечебный эффект (ПР+ЧР+Ст) – 98,3%.

Лечение субдермальных метастатических очагов в исследуемой группе привело к следующим результатам: ПР – 9,5%, ЧР – 19,0%, Ст – 66,7%. При этом объективный ответ был получен в 28,5% случаев, лечебный – в 95,2%.

Таким образом, лечение субдермальных метастазов с ФС «Фотолон» так же эффективно, как и лечение интрадермальных метастазов, т.е. различий результатов по анализу лечебного эффекта (ПР+ЧР+Ст) не получено (χ2=0,598; р>0,05). В то же время лечение интрадермальных метастазов оказалось более эффективно, чем лечение субдермальных, так как процент полной регрессии (ПР) очагов составил 33,9% и 9,5% соответственно (χ2=4,40; р=0,05).

ФДТ по поводу метастазов рака молочной железы в кожу была проведена 46 пациенткам. На момент лечения у 25 (54,3%) из них были выявлены только внутрикожные метастазы, у 21 больной (45,7%) помимо поражения кожи имелись и органные метастазы (лимфатические узлы, кости, печень, лёгочная ткань, вторая молочная железа). Внутрикожные образования локализовались на передней грудной стенке, в зоне операционного рубца, на волосистой части головы, также отмечалось распространение на несколько зон: кожу передней грудной стенки, брюшной стенки, спины. Суммарно у больных, включённых в исследование, нами проведено лечение 535 очагов (внутрикожных метастазов) рака молочной железы.

Всем больным вводился «Фотолон» в дозе 0,9-1,6 мг/кг, размер полей облучения варьировал от 1 до 6 см, число полей – от 1 до 30, плотность мощности (P s ) – от 0,11 до 0,56 Дж/см², плотность энергии (Е) – от 50 до 600 Дж/см². Визуально непосредственно после сеанса ФДТ отмечалось более выраженное побледнение очага за счёт спазма и стаза в сосудах тканей, а через 1-2 суток в зоне лечения наблюдались гиперемия, отёк, болезненность при пальпации. Через 2-3 недели на месте метастатического очага формировался геморрагический некроз с последующим формированием плотного струпа. При множественных очагах применялось антибактериальное лечение, при болевом синдроме использовались ненаркотические анальгетики.

Из 535 очагов полная регрессия отмечается в 33,6% (n=180), частичная регрессия – 39,4% (n=211), стабилизация – 22,6% (n=121), прогрессирование – 4,4% (n=23). Объективный ответ получен в 73,0% случаев, лечебный – в 95,6%.

ФДТ рака верхней и нижней губы

Исследование по изучению эффективности фотодинамической терапии у больных раком верхней и нижней губы проведено в группе из 43 пациентов: у 35 (81,4%) пациентов был диагностирован плоскоклеточный рак нижней губы, у 3 (7,0%) – базальноклеточный рак нижней губы и у 5 (11,6%) – базальноклеточный рак верхней губы.

Все диагнозы имели морфологическую верификацию и по распространённости соответствовали Т 1-4 N 0 М 0 , из них Т 1 – у 14 (32,6%), Т 2 – у 23 (53,5%), Т 3 – у 5 (11,6%), Т 4 – у 1 (2,3%) человека. Регионарное метастазирование было выявлено в 3-х случаях, отдалённое – не было диагностировано у пациентов исследуемой группы.

Кроме того, 13 (30,2%) пациентов были ранее лечены, т.е. имели место неполный регресс опухоли или её рецидив после лучевой терапии, хирургического иссечения, криодеструкции или комплексного лечения.

При проведении ФДТ в качестве фотосенсибилизаторов были использованы отечественные препараты «Фотосенс» – у 5 больных, «Фотолон» – у 30 и «Фотодитазин» – у 8 пациентов. Фотосенсибилизаторы вводили внутривенно капельно, «Фотосенс» в дозе 2,0 мг/кг веса, «Фо-толон» – 1,2-2,5 мг/кг веса и «Фотодитазин» – 0,7-0,8 мг/кг веса.

Сеанс локального облучения опухоли проводили через 24 часа после введения «Фотосенса» на лазерном аппарате «ЛД 680-2000» (670 нм), через 2-3 часа после введения «Фотоло-на» и «Фотодитазина» на лазерных аппаратах «Аткус-2» (662 нм) и «Латус-2» (662 нм) с плотностью мощности 200-400 мВт/см2 с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов и световодов с линзой.

К опухолям подводилась световая энергия от 300 до 600 Дж/см2 в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей, в зависимости от клинической и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса. У большинства пациентов проводился один сеанс ФДТ для достижения полной регрессии опухоли, но у 5 пациентов было проведено 2 сеанса и у 1 – 3 сеанса с интервалом от 2 до 6 недель.

В процессе фотодинамической терапии больные ощущали жжение, от незначительного до выраженного, и боль различной степени, которые купировали приёмом наркотических и ненаркотических анальгетиков, кроме того, некоторым пациентам назначали иглорефлексотера-пию для потенцирования действия анальгетиков.

Впоследствии у всех больных в зоне облучения через 7-10 дней формировался сухой струп, который самостоятельно отторгался через 3-4 недели с дальнейшим формированием рубца.

Непосредственные результаты . Полная регрессия опухолевых очагов после проведения ФДТ с фотосенсибилизаторами «Фотосенс», «Фотодитазин», «Фотолон» была зарегистрирована у 37 из 43 больных (86,0%), частичная регрессия – у 6 (14,0%) пациентов, отсутствие эффекта не отмечалось.

Более высокий уровень полных регрессий (100,0%) был получен при лечении базальноклеточного рака, хотя в группе больных плоскоклеточным раком процент полных регрессий также достаточно высок и составил 82,9%.

При лечении рецидивных опухолей процент полных регрессий составил 69,2%, частичных – 30,8%, что свидетельствует о достаточно успешном применении метода ФДТ у больных, раннее получавших другие виды лечения по поводу рака губы.

После проведения ФДТ двум больным по поводу регионарного метастазирования проводили следующее лечение: лучевая терапия или хирургическое иссечение лимфатических узлов шеи (операция Крайля). Остальным пациентам исследуемой группы дополнительное лечение не проводилось, и на сроках наблюдения от 3 месяцев до 6 лет не было диагностировано регионарное и отдалённое метастазирование.

Отдалённые результаты . После курса ФДТ наблюдение за больными проводили через 3, 6, 12 месяцев и далее ежегодно. У 41 больного сроки наблюдения составили от 3-х месяцев до 6-ти лет, о 2-х – нет сведений. За наблюдаемый период у 2-х пациентов диагностирован рецидив плоскоклеточного рака нижней губы через 3 месяца (дальнейшее лечение не было проведено из-за тяжёлой сопутствующей патологии), еще у 1-го больного — через 4,5 года был выявлен рецидив базальноклеточного рака верхней губы с распространением на кожу носогубного треугольника.

На сроке наблюдения от 1 года до 6 лет умерло 4 больных, 3 – от сопутствующих заболеваний, 1 пациент – от прогрессирования заболевания, но при этом ни в одном случае не был отмечен местный рецидив рака губы.

Таким образом, общая эффективность лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком губы составила 100%, включая полную регрессию 86,0% и частичную – 14,0%. Местные рецидивы после ФДТ выявлены у 3 (7,3%) пациентов из 41. Анализ отдалённых результатов выявил прогрессирование заболевания у 1-го больного (2,4%) в виде метастазирования в регионарные лимфатические узлы, даже после проведения хирургического иссечения и дистанционной лучевой терапии на лимфатические узлы шеи, но в то же время признаков местного рецидива заболевания не было диагностировано.

У большинства пациентов в исследуемой группе проводили лечение методом ФДТ только первичного очага с полным эффектом без последующего лечебного воздействия на зоны регионарного метастазирования, т.к. при комплексном обследовании не были выявлены метастазы в лимфоколлекторы и внутренние органы.

5-летняя безрецидивная выживаемость при фотодинамической терапии базальноклеточного и плоскоклеточного рака губы в исследуемой группе пациентов составила 79,3±11,1%.

Экспериментальные направления исследований ФДТ

В экспериментальных исследованиях на лабораторных мышах и крысах определены оптимальные дозы препарата, светового и лучевого воздействий, их последовательность и разработаны методы сочетанного применения ФДТ и электрохимического лизиса (ЭХЛ) экспериментальных злокачественных опухолей. Нами была разработана методика ФДТ экспериментальной опухоли меланомы В 16 и проанализированы фотодинамические эффекты при различных параметрах проведения ФДТ [15].

Показана эффективность и перспективность разработок методики фотодинамической терапии с интерстициальным введением световодов [10].

Были изучены патоморфологические изменения опухоли саркомы М-1 при проведении фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин», установлена прямая корреляция между противоопухолевыми эффектами и плотностью подведённой световой энергии, определены клеточные и тканевые мишени, механизмы противоопухолевого действия ФДТ с «Фотодитазином»; изучено влияние системной ФДТ на количество циркулирующих опухолевых клеток, сывороточных факторов оксидативного стресса [2, 3, 5-7, 9, 16].

Данные экспериментальных исследований служат основой для внедрения новых методик ФДТ различных новообразований кожи и слизистых.

Заключение

Представленные результаты свидетельствуют, что фотодинамическая терапия – это эффективный органосохраняющий метод лечения злокачественных новообразований кожи и слизистых, особенно при неблагоприятной локализации новообразований и в тех случаях, когда возможности традиционных методов ограничены. Установлено, что полная резорбция опухоли может быть достигнута при однократном или поэтапном воздействии без развития побочных эффектов с максимальным сохранением жизнеспособности окружающих здоровых тканей.

Показано, что ФДТ расширяет возможности оказания паллиативной медицинской помощи больным с часто рецидивирующим течением заболевания, так как обладает таким преимуществом, как возможность повторного и многократного проведения без рисков развития местных и системных осложнений. Риск развития повторного рецидива после проведения ФДТ зависит от размеров новообразования и от предшествующего вида лечения, т.е. повторные рецидивы чаще развиваются в тех ситуациях, когда размер опухоли более 2,0 см и у тех пациентов, которым раннее проводилось неоднократное лечение.

Технически процедура ФДТ выполняется достаточно просто, не требует анестезиологического пособия, может применяться пожилым пациентам и соматически отягощённым больным. Лечение непродолжительное: сеанс ФДТ длится максимально не более 2 часов, в стационаре больные находятся в течение 7-10 дней, соблюдая непродолжительный, в течение 2-3 суток, световой режим.

Эффективным лечением может стать сочетание ФДТ с лучевой терапией и/или химиотерапией. Идут активные разработки интерстициальной ФДТ. Перспективным является направление по созданию ФС для инфракрасной области, что позволит в комбинации с лучевой терапией лечить глубокорасположенные опухоли.