Гастроинтестинальные стромальные опухоли: что нового в терапии?

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО; gastrointestinal stromal tumor – GIST) – наиболее распространенные опухоли желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, на долю которых приходится 80 % от сарком и 0,1–3 % от всех злокачественных новообразований этой локализации. Заболеваемость ГИСО равна 10–20 случаям на 1 000 000 населения в год в Европе и США. Ежегодно в США регистрируется около 5 – 6 тыс. новых случаев. В России точных данных нет, расчетная численность составляет 2 – 2,5 тыс. случаев в год. Медиана возраста – 55–65 лет.

Еще 30 лет назад ГИСО квалифицировались как один из многочисленных типов сарком мягких тканей. Но благодаря M. Mazur и H. Clark, описавшим в 1983 г. ультраструктурные отличия ГИСО от опухолей с истинной нейрогенной (шванномы) и гладкомышечной (лейомиомы и лейомиосаркомы) дифференцировкой, ГИСО были выделены в отдельную клиническую и гистопатологическую нозологическую единицу [31]. Существенный вклад в понимание патогенеза и конкретизацию классификации был внесен в 1998 г. исследованиями, выявившими гиперэкспрессию клетками ГИСО тирозинкиназного рецептора c-KIT (CD117) и его безлигандную активацию [23]. Это явление представляет собой главный механизм неопластической трансформации, приводящей к развитию данных новообразований.

Ген KIT кодирует белок KIT, который выступает в качестве трансмембранного рецептора фактора роста стволовых клеток. Мутации гена KIT могут наблюдаться в экзонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора [18, 31]. Аналогичные, но при этом взаимоисключающие, мутации были выявлены в

5 % ГИСО со стороны гена, кодирующего рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA). Следует отметить, что в 10–15 % ГИСО отсутствуют мутации генов KIT и PDGFRA – так называемый дикий тип.

К прочим маркерам относятся молекула, условно названная DOG 1 (присутствует в 87 % ГИСО), протеинкиназа тэта (80 %), CD 34 (60–70 %), а также актин гладкомышечных клеток (30–40 %). Некоторые ГИСО также дают положительные результаты иммуногистохимических анализов на белок S-100 (5 %), десмин (1–2 %) и кератин (1–2 %).

Патологоанатомический диагноз ГИСО базируется на морфологических и иммуногистохимических данных. При этом иммуногистохимическое исследование (ИГХ) должно быть выполнено без демаскировки антигенов, так как это может привести к ложноположительному результату CD 117-окрашивания. Следует обратить внимание на то, чтобы образцы опухоли были фиксированы в формалине, поскольку последствием применения Боуновской фиксации являются затруднения в выполнении молекулярного анализа.

К основным гистологическим типам ГИСО относятся: веретеноклеточный (70 %), эпителиоидный (20 %) и смешанный [17, 27]. К редко встречающимся типам ГИСО относятся плеоморфный, перстневидно-клеточный, мезотелиомоподобный и онкоцитарный. Следует отметить, что, несмотря на то, что клеточный полиморфизм в той или иной степени свойствен всем ГИСО, при эпителиоидном типе гистологического строения опухоли он наиболее выражен [27, 32].

В соответствии с Международной онкологической классификацией выделяют доброкачественные, с неуточненным прогнозом и злокачественные

таблица 1

Оценка злокачественного потенциала ГИСО

Уровень риска	Величина опухоли	Митотический индекс
Высокий	Не имеет значения	≥10/50
	≥10 см	Не имеет значения
	≥5 см	≥5/50
Средний	5–10 см	≤5/50
	≤5 см	6–10/50
Низкий	2–5 см	≤5/50
Крайне низкий	≤2 см	≤5/50

ГИСО. По мнению одних авторов, все ГИСО характеризуются потенциальной злокачественностью, другие считают, что опухоли размером до 2 см и с минимальной митотической активностью доброкачественны. В то же время описаны случаи рецидивов и метастазирования ГИСО любых размеров.

Дифференцируя ГИСО по степени злокачественности, ряд авторов опирается на систему критериев, предложенную Федерацией французских национальных онкологических центров, разработанную для гистологической градации сарком, в совокупности с оценкой выраженности клеточного полиморфизма, показателями клеточности опухоли, наличием инвазии в слизистую оболочку и очагов некроза. В то же время Объединенная рабочая группа национальных институтов здоровья, созданная для изучения ГИСО, рекомендует использовать систему определения «риска агрессивности», учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50 репрезентативных полях зрения при увеличении 400 (табл. 1) [11].

В 20 % случаев отмечается бессимптомное течение ГИСО. К наиболее частым клиническим проявлениям относятся боль в животе без четкой локализации (20–50 %), острые кровотечения из различных отделов ЖКТ (50 %) и кишечная непроходимость (10–30 %) [32]. В спектре симптомов также увеличение в объеме живота, слабость, анемия, чувство быстрого насыщения, потеря массы тела, тошнота, рвота, пальпируемые опухолевые массы. Все перечисленные симптомы не являются таблица 2

риск прогрессирования ГИСО в зависимости от митотического индекса, размера и локализации опухоли

Митотический индекс	Размер, см	Риск рецидива заболевания
		Желудок	ДПК	Тонкая/тощая кишка	Прямая кишка
≤5 митозов в 50 полях зрения	≤2	0	0	0	0
	>2–≤5	1,9 %	8,3 %	4,3 %	8,5 %
	>5–≤10	3,6 %	н/д	24 %	н/д
	>10	10 %	34 %	52 %	57 %
>5 митозов в 50 полях зрения	≤2	н/д	н/д	н/д	54 %
	>2–≤5	16 %	50 %	73 %	52 %
	>5–≤10	55 %	н/д	85 %	н/д
	>10	86 %	86 %	90 %	71 %

Примечание: н/д – нет точных данных.

патогномоничными и присущи опухолям ЖКТ любого гистогенеза.

Преимущественный тип метастазирования ГИСО – гематогенный [6, 21]. В большинстве случаев метастазы локализуются в печени. У трети больных выявляются метастазы по брюшине, кости поражаются в 6 % случаев, легкие – в 2 % [9, 17]. Описаны единичные наблюдения возникновения метастазов в головном мозге. Значительно реже выявляются поражения региональных лимфатических узлов, что обусловливает возможность выполнения радикальных оперативных вмешательств даже при опухолях больших размеров.

Лечение ГИСО является мультидисциплинар-ной задачей и включает в себя хирургическое вмешательство и лекарственную терапию. При отсутствии признаков диссеминации процесса основным является хирургический подход [21]. К сожалению, эффективность хирургического подхода ограничена и зависит от степени локальной распространенности болезни и радикальности оперативного вмешательства. Так, частота рецидивов при локальном поражении составляет 35 %, тогда как при местнораспространенном процессе она приближается к 90 %. Для рецидивов ГИСО характерна интраабдоминальная локализация. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65 %. В течение двух лет рецидив возникает в 80 % наблюдений. В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании неоперабельного/ диссеминированного процесса медиана выживаемости составляет 10–20 мес. При этом хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению прогноза [21].

Опыт применения системной химиотерапии для лечения данной группы опухолей продемонстрировал отсутствие удовлетворительных результатов. Наиболее часто применялся доксорубицин и да-карбазин. Но ни монохимиотерапия, ни наиболее часто применяющаяся комбинация MAID не были эффективны: уровень ответа, по данным разных авторов, составлял от 0 до 27 %, а медиана общей выживаемости – 14–18 мес [21, 29].

Открытие основного патогенетического механизма, ответственного за развитие ГИСО, гиперактивация с-KIT рецептора, а также результаты предклинических исследований послужили основанием для оценки эффективности препарата STI-571 (иматиниба мезилат) при данном заболевании [1, 26]. Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-KIT, PDGFRA) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr- Abl). Конкурируя с АТФ за АТФ-связывающий домен рецептора с-KIT, препарат предотвращает фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя передачу сигнала к ядру клетки [7]. Последние данные и кооперированные клинические исследования свидетельствуют о том, что сайт мутации имеет важное клиническое значение (табл. 3) [4, 13].

Показаниями для применения иматиниба в настоящее время являются:

• –    предоперационное использование при первично неоперабельных опухолях;

• –    лечение метастатических форм болезни;

• –    применение после нерадикальных операций (наличие опухолевых клеток по краям резекции);

• –    адъювантное применение в течение 3 лет при высоком риске рецидива.

Стандартная лечебная дозировка иматиниба – 400 мг в сутки. Эта дозировка обеспечивает эффективность терапии в 84 % случаев: частота полных и частичных регрессий составляет 68 %, стабилизация болезни – 16 %, медиана времени до прогрессирования – 24 мес [1, 2, 10, 15, 24].

Задачей терапии является достижение отчетливого эффекта (полная или частичная регрессия). Но ГИСО на фоне терапии иматинибом теряют склонность к прогрессированию даже при стабилизации процесса. Таким образом, у пациентов со стабилизацией процесса применение иматиниба влечет увеличение продолжительности жизни (общая выживаемость в два раза больше, чем при прогрессировании).

Сравнительное изучение различных терапевтических доз иматиниба (400, 600, 800 мг) показало, что увеличение дозы до 800 мг в сутки отчетливо повышает эффективность в случае наличия мутации в экзоне 9 [19]. Общая эффективность этой дозировки равна 59 % по сравнению с 17 % при назначении 400 мг в сутки, т.е. обладает результативностью при наиболее неблагоприятном прогнозе [33]. Это стало основанием считать, что показанием для использования дозировки 800 мг являются следующие клинические ситуации [2, 3]:

• –    выявление мутации в 9 экзоне;

• –    недостаточная эффективность и резистентность к стандартной дозировке 400 мг в сутки;

• –    при повторном использовании иматини-ба в случае возникновения раннего рецидива болезни.

Следует подчеркнуть, что поддерживающее лечение препаратом, даже в случае прогрессирования заболевания, эффективно вследствие замедления опухолевой прогрессии, что является альтернативой по сравнению с прекращением приема иматиниба. Как показывает клинический опыт, прекращение терапии иматинибом у большинства больных с распространенными ГИСО, даже когда образования были предварительно хирургически удалены, приводит к быстрому прогрессированию заболевания и не может быть рекомендовано в рутинной практике [7].

На данный момент остаются открытыми такие вопросы, как оптимальная продолжительность терапии пациентов с поздними стадиями ГИСО, подходы к адъювантной терапии при промежу- точном риске прогрессирования ГИСО. Исследования в этом направлении продолжаются. Также в настоящее время не решен вопрос резистентности к иматинибу. Несмотря на то, что первичная резистентность к иматинибу или его непереносимость имеются лишь у 15 % больных ГИСО [20], у большинства пациентов, отвечавших вначале на иматиниб, заболевание прогрессирует в результате приобретенной резистентности. Медиана времени до прогрессирования у лиц, получавших иматиниб в качестве терапии первой линии, составляет 20–24 мес. Молекулярные механизмы, лежащие в основе вторичной резистентности к иматинибу, обусловлены вторичными мутациями в киназах-мишенях, сохраняющейся активностью с-KIT рецептора вследствие мутации его АТФ-связывающего (экзон 13) и тирозинкиназного (экзон 17) доменов.

В ряде случаев прогрессирование ГИСО обусловлено вовсе не приобретенной резистентностью: результативность терапии снижается за счет факторов, мешающих длительному непрерывному приему иматиниба, таких как несоблюдение режима лечения, псевдопрогрессирование или другие причины (например, гастрэктомия) [29].

Исследование III фазы BFR14 продемонстрировало, что пациентам с непрогрессирующими неоперабельными или метастатическими ГИСО иматиниб следует принимать постоянно, вплоть до наступления прогрессирования или констатации непереносимости данного препарата, поскольку перерыв в лечении влечет быстрое прогрессирование заболевания [24, 30]. Согласно результатам этого исследования, 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов (n=26), принимавших иматиниб только в течение первого года, составила 13 %, а у лиц (n=32), продолжавших лечение иматинибом, – 62 % [30]. Кроме того, при непрерывной длительной терапии иматинибом вторичная резистентность к этому препарату развивалась значительно реже. У пациентов, рандо- мизированных в группу продолжавших лечение, 2-летняя ВБП увеличилась с 62 % после 1 года приема иматиниба до 80 % после 3 лет и до 100 % после 5 лет терапии [25].