Гастроинтестинальные стромальные опухоли: понятие, распространённость в Российской Федерации и Республике Мордовия

В качестве диагностического термина ГИСО были предложены в 1983 году профессорами М. Т. Мазуром и Х. Б. Кларком. До конца 1990-х годов гастроинтестинальными стромальными опухолями называли многие гладкомышечные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – лейомиомы, лейомиосаркомы, фибромы, невриномы и др. Ранее патогистологически было невозможно отличить ГИСО от других опухолей. В настоящее время доказано, что подобные опухоли резко отличаются от других неоплазий своим молекулярным строением [3].

Считается, что ГИСО возникают из интерстициальных клеток Кахаля. Данные клетки задают ритм сокращений полых органов ЖКТ. Некоторые особенности клеток Кахаля представлены в таблице 1.

Таблица 1

Особенности строения и локализации клеток Кахаля в организме

Генетические особенности данных опухолей заключаются в том, что 85–90% ГИСО несут онкогенные мутации c-kit или PDGFRA [4]. В норме эти гены являются мембранными рецепторами факторов роста. Активация мутаций данных рецепторов стимулирует пролиферацию клеток опухоли. В 85% случаев ГИСО обнаружены нарушения работы сигнального пути c-kit. При этом с-kit присутствует на поверхности интерстициальных клеток Кахаля и других клеток организма. Молекула c-kit содержит длинный внеклеточный домен, трансмембранный сегмент и внутриклеточную часть. 90% всех мутаций с-kit происходит в ДНК, кодирующей внутриклеточный домен, который работает как активатор других ферментов. Мутантные формы c-kit могут функционировать независимо от активации фактором стволовых клеток, что приводит к высокой частоте деления клеток и их геномной нестабильности, является первым звеном патогенеза ГИСО. Известно [4], что при ГИСО наблюдаются мутации в 9, 11 и редко в 13 и 17 экзонах гена с-kit. Определение места локализации мутаций позволяет прогнозировать течение заболевания и определять тактику лечения. Около 30% ГИСО имеют мутацию в другом кодирующем тирозинкиназу гене PDGFRA [4]. Большинство мутаций PDGFRA представлено заменой нуклеотида во втором тирозинкиназном домене, что придает клеткам опухоли первичную устойчивость к иматинибу и создает трудности при выборе лекарственной терапии.

Около 85% ГИСО у детей и 10-15% ГИСО у взрослых не несут мутаций в экзонах гена с-kit и гена PDGFRA. Подобные новообразования называют опухолями дикого типа. Постепенно накапливаются данные о том, что ГИСО дикого типа представляют собой разнородную группу опухолей, различающихся по движущим мутациям. Примерно половина таких опухолей синтезирует повышенное количество рецептора инсулиноподобного фактора роста. Описано [4] несколько мутаций, характерных для ГИСО дикого типа, однако их значение на сегодняшний день не определенно.

Большинство ГИСО являются не наследуемыми. Характерно, что менее чем 5% развиваются в рамках наследственных семейных или идиопатических мультиопухолевых синдромов, таких как: нейрофиброматоз I типа, триада Карни, эмбриональные мутации в с-kit/PDGFRA, диада Карни-Стратакиса [5].

Наиболее достоверным методом диагностики ГИСО является иммуногистохимический метод исследования. В частности, выявление CD117 или с-kit протеина: экспрессия рецептора с-kit отмечается в 95% случаев. В таблице 2 представлены иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей ЖКТ.

Таблица 2

Иммуногистохимические маркеры мезенхимальных опухолей ЖКТ (цит. по [5])

Тип опухоли	с-kit	CD34	SMA	Десмин	S-100
ГИСО	+	+ (60-70 %)	+ (30-40 %)	+ (1-2 %)	+ (5%)
Гладкомышечные опухоли	-	+ (10-15%)	+	+	-
Шваннома	-	+	-	-	+
Фиброматоз	?	-	+	+	-

Больные предъявляют жалобы на затруднение глотания, желудочно-кишечные кровотечения (50%), боли в животе без четкой локализации (20–50%), непроходимость в 10– 30% случаев, а также на увеличение живота в объеме, анемию, слабость, потерю массы тела, тошноту, рвоту, пальпируемые опухолевые массы. В клинической картине ГИСО не существует специфических симптомов, т.к. все перечисленные выше признаки могут быть присущи опухолям ЖКТ любого гистогенеза.

С 2008 года риск прогрессирования ГИСО стратифицируется по Джоенсуу (табл. 3).

Таблица 3

Стратификация риска прогрессирования ГИСО [2]

Частота встречаемости первичной локализации ГИСО представлена в таблице 4.

Таблица 4

Частота встречаемости первичной локализации ГИСО, в %

Локализация	Данные НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (%)	Данные зарубежных авторов (%)
Желудок	50	70
Тонкая кишка	33,3	20
Внеорганная опухоль	5,6	Редко
Толстая и прямая кишка	1,1	5
Пищевод	0	Меньше 5

ГИСО могут метастазировать в печень (60%), сальник (30%), кости (6%), легкие (2%), регионарные лимфоузлы (6–8%). Однако метастазирование для ГИСО не является показателем злокачественности, все определяет размер опухоли и место ее расположения в ЖКТ (табл. 5).

Самая высокая частота ГИСО в России отмечена в возрасте 50–65 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 39 к 61%. При этом 69% людей с ГИСО обратились за помощью в лечебные учреждения из-за нарастающих клинических симптомов, у 10% пациентов ГИСО выявлены на аутопсии, а у 21% выявляются случайно (микроГИСО) [7].

Таблица 5

Определения риска злокачественности в зависимости от размера опухоли

Риск агрессивности	Размер опухоли, см	Митотическая активность (на 50 ПЗ)
Очень низкий	< 2	< 5/50 ПЗ
Низкий	2–5	< 5
Умеренный	< 5	6–10
	5–10	< 5
Высокий	> 5	> 5
	> 10	Любая
	Любой	> 10

Примечание: ПЗ – поле зрения при сильном увеличении.

Данные по выявляемости ГИСО в России и отдельных ее федеральных округах (ФО) представлены в таблице 6.

Таблица 6

Выявленные случаи ГИСО на территории Российской Федерации

Регион/год	1998–2004	2008	2009	2010	Всего
РФ	48	483	602	454	1587
Приволжский ФО					453
Москва					358
Южный ФО					166

При анализе данных с 2011 г. по 2016 г., всего в Республике Мордовия (РМ) было первично выявлено с подозрением на ГИСО 11 пациентов (рис. 1). Диагноз был подтвержден морфологически в 10 клинических случаях.

Рис. 1. Выявленные случаи ГИСО в Республике Мордовия в 2011–2016 гг.

Соотношение мужчин и женщин составило 20 к 80% соответственно. Все пациенты вне зависимости от пола были старше 55 лет.

Выводы .

• 1.    В Республике Мордовия ГИСО выявляются у лиц старше 55 лет, что совпадает с данными РФ (50–65 лет).

• 2.    В Республике Мордовия ГИСО чаще болеют женщины, соотношение женщин к мужчинам составляет 80 : 20% (в России это соотношение равно 61 : 39%).

• 3.    В Республике Мордовия наиболее частая первичная локализация ГИСО – желудок (40%), как и по России в целом (50%), так и в зарубежных странах (70%).

• 4.    Выживаемость в Республике Мордовия в течение первых пяти лет после проведенного радикального течения составляет 90%. Данные по РФ не

представлены.