Гематологические нежелательные лекарственные реакции при использовании ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов и цитостатических препаратов в лечении глиобластомы: систематический обзор

Глиобластома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга, имеющей неблагоприятный прогноз [1, 2]. При данной патологии показатели 2-летней выживаемости составляют менее 30 %, 5-летней выживаемости – менее 10 % [3]. Стандартный про- токол лечения впервые выявленной глиобластомы включает в себя микронейрохирургическую резекцию опухоли с последующим курсом лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом [4]. Несмотря на совершенствование данных методов лечения, глиобластома неизбежно рецидивирует, а медиана общей выживаемости не превышает 15 мес [5].

Низкая эффективность цитостатических препаратов в лечении глиобластомы привела к разработке и внедрению в клиническую практику новой группы лекарственных средств – антиангиогенных таргетных препаратов [6]. Ряд исследований доказывают, что глиобластома представляет собой опухолевую ткань с развитой микроваскулярной сетью, которая участвует в росте и прогрессировании новообразования [7–9]. Ускоренное развитие микроваскулярной сети в глиобластоме происходит благодаря синтезу опухолевыми клетками большого количества фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Gowth Factor, VEGF) [10]. По этой причине разработка анти-VEGF агентов представляется одним из наиболее перспективных способов таргетного лечения глиобластомы за счет ингибирования процессов неоваскулогенеза и опосредованного снижения поступления питательных веществ в опухолевую ткань [11, 12].

Действие антиангиогенных препаратов направлено на различные механизмы формирования микрососудистой сети (рис. 1), что взято за основу их фармакологической классификации на прямые, непрямые и смешанные ингибиторы неоваску-логенеза [11]. Широкое применение в терапии глиобластомы получили следующие анти-VEGF агенты: бевацизумаб (химерное человеческое рекомбинантное антитело к рецепторам VEGF), ранибизумаб (моноклональное гуманизированное антитело к рецептору VEGF-A), афлиберцепт (рекомбинантное антитело к рецепторам VEGF-A, VEGF-В и плацентарному фактору роста (Placental Growth Factor, PLGF)), цедираниб (ингибитор тиро-зинкиназ рецептора VEGF2, рецепторов α и β тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived Growth Factor PDGF), рецепторов фактора роста стволовых клеток (Stem Cell Factor, SCF)) и циленгитид (высокоселективный ингибитор трансмембранного клеточного рецептора интегрина) [11, 12].

Эффективность использования анти-VEGF препаратов в терапии глиобластомы в виде достоверного увеличения выживаемости без прогрессирования наглядно продемонстрирована в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также подтверждена в некоторых систематических обзорах и метаанализах [13–16]. Необходимо отметить, что применение анти-VEGF агентов ассоциировано с развитием ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР), среди которых наибольшую распространенность имеют гематологические реакции [17]. Поиск литературных источников в отечественных и зарубежных базах данных продемонстрировал отсутствие исследований, посвященных изучению видов и частоты гематологических НЛР при использовании анти-VEGF и цитостатических препаратов в терапии глиобластомы.

Цель исследования – выполнить систематический обзор, основанный на результатах рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые изучают виды и частоту гематологических НЛР при использовании анти-VEGF и химиотерапевтических агентов в терапии глиобластомы.

Материал и методы

Выполнен поиск рандомизированных контролируемых клинических исследований в базах данных Pubmed, EMBASE, Cohrane Library и eLibrary, опубликованных в период с января 2008 г. по август 2019 г., касающихся безопасности применения анти-VEGF препаратов при лечении

Рис. 1. Фармакодинамические особенности различных анти-VEGF препаратов Fig. 1. Pharmacodynamic features of various anti-VEGF drugs

больных глиобластомой. Анализ литературных источников осуществлен 3 исследователями. При возникновении разногласий относительно включения литературного источника в систематический обзор решение принималось коллегиально при участии всего авторского коллектива.

На первом этапе проводился поиск литературных источников с использованием ключевых слов «randomized controlled trial», «controlled clinical trial», «glioblastoma», «glioma», «anti-vascular endothelial growth factor», «anti-VEGF», «bevacizumab», «ranibizumab», «onartuzumab», «dazatinib», «aflibercept», «cilengitide», «cediranib», «adverse drug reactions», «hematotoxity» для англоязычных систем, «рандомизированное контролируемое исследование», «глиобластома», «глиома», «анти-фактор роста эндотелия сосудов», «анти-VEGF», «бевацизумаб», «ранибизумаб», «онартузумаб», «дазатиниб», «афлиберцепт», «циленгитид» и «цедираниб», «нежелательные лекарственные реакции», «гематотоксичность» – для системы eLibrary и ручной отбор статей по названиям на соответствие критериям исследования. На 2-м этапе просматривали аннотации статей и исключали публикации, не соответствующие критериям исследования. На 3-м этапе просматривали полный текст отобранных статей на соответствие критериям включения и список литературы на наличие релевантных исследований (рис. 2).

При планирования исследования определены следующие критерии соответствия литературных источников: включенные исследования – изучающие эффективность и безопасность применения анти-VEGF препаратов при лечении пациентов с глиобластомой; участники исследования – пациенты с впервые выявленной и рецидивной глиобластомой; применяемые анти-VEGF препараты – прямые анти-VEGF и непрямые анти-VEGF агенты; изучаемые НЛР – гематологические НЛР различной тяжести; дизайн исследований – рандомизированные контролируемые клинические исследования II–III фазы.

Исследование выполнено в соответствии с международными рекомендациями по написанию систематических обзоров и метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [18]. Исследователями изучены виды и частота встречаемости гематологических

Рис. 2. Стратегия поиска и отбора литературных данных для включения в систематический обзор Fig. 2. Strategy for searching and selecting literature data for inclusion in a systematic review

Таблица/table

Общая характеристика исследований, включенных в систематический обзор general characteristics of the studies included in the systematic review

Дизайн Авторы/ исследования/ Authors Study design	Лечение/                      Частота гематологических НЛР/ Treatment                       Frequency of hematotoxic ADR
РКИ, II фаза, паци-H. Fried- енты с рецидивом man et al.,     ГБМ (n=167)/ 2009 [26] RCT, phase II, Patients with recurrent GBM (n=167)	Исследуемая группа (n=82): бевацизумаб (10 мг/ Исследуемая группа: 3,57 % (лимфопения, кг) + иринотекан (125 мг/м2 или 340 мг/м2). Кон- лейкопения, нейтропения). Контрольная группа: трольная группа (n=85): бевацизумаб (10 мг/кг)/ 22,7 % (лимфопения, нейтропения)/ Study group (n=82): bevacizumab (10 mg/kg) + Study group: 3.57 % (lymphopenia, leukopenia, irinotecan (125 mg/m2 or 340 mg/m2). Control group neutropenia). Control group: 22.7 % (lymphopenia, (n=85): bevacizumab (10 mg/kg) neutropenia) Исследуемая группа (n=241): (1) ежедневный пе- Исследуемая группа: (1) 5,4 % (лимфопения,
РКИ, III фаза, пациенты с рецидивом T. Batch-      ГБМ (n=325)/ elor et al., 2013 [13]      RCT, phase III, Patients with recurrent GBM (n=325)	роральный прием цедираниба (30 мг) (n=131); (2) лейкопения, нейтропения, анемия), (2) 94,3 % ежедневный пероральный прием цедираниба (30 (лимфопения, лейкопения, нейтропения, ане-мг) + ломустин (110 мг/м2) (n=129). Контрольная мия). Контрольная группа: 40,6 % (лимфопения, группа (n=84): ломустин (110 мг/м2) (n=84)/ лейкопения, нейтропения)/ Study group (n=241): (1) daily oral intake of Study group: (1) 5.4% (lymphopenia, leukopenia, cediranib (30 mg) (n=131); (2) daily oral cediranib neutropenia, anemia), (2) 94.3% (lymphopenia, (30 mg) + lomustine (110 mg/m2) (n=129). Control leukopenia, neutropenia, anemia). Control group: group (n=84): lomustine (110 mg/m2) (n=84) 40.6% (lymphopenia, leukopenia, neutropenia)
РКИ, III фаза, пациенты с супра-O. Chinot    тенториальной et al., 2014 локализацией ГБМ [20]     (n=921)/ RCT, phase III Patients with supratentorial GBM localization (n=921)	Исследуемая группа (n=458): темозоломид Исследуемая группа: 14,9 % (тромбоцитопе-+ радиотерапия + бевацизумаб. Контрольная ния). группа (n=463): темозоломид + радиотерапия + Контрольная группа: 9,7 % (тромбоцитопе-плацебо/                                      ния)/ Study group (n=458): temozolomide + radiotherapy Study group: 14.9% (thrombocytopenia). Control + bevacizumab. Control group (n=463): temozolo- group: 9.7 % (thrombocytopenia) mide + radiotherapy + placebo
РКИ, III фаза, пациенты с впервые M. Gilbert диагностированной et al., 2014     ГБМ (n=629)/ [15]         RCT, phase III Patients with recurrent GBM (n=629)	Исследуемая группа (n=312): химиолучевая Исследуемая группа: 33,9 % (лимфопения, терапия + бевацизумаб (10 мг/кг) каждые 2 нед. нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Кон-Контрольная группа (n=317): химиолучевая трольная группа: 59,6 % (лимфопения, нейтро-терапия/                                    пения, тромбоцитопения, анемия)/ Study group (n=312): chemoradiotherapy + beva- Study group: 33.9 % (lymphopenia, neutropenia, cizumab (10 mg/kg) every 2 weeks. Control group thrombocytopenia, anemia). Control group: 59.6 % (n=317): chemoradiotherapy                     (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia)
РКИ, II фаза, пациенты с рецидивом W. Taal et al., 2014       ГБМ (n=153)/ [21]       RCT, phase II, Pa tients with recurrent GBM (n=153)	Исследуемая группа (n=106): (1) бевацизумаб Исследуемая группа: (1) 100 % (тромбоцитопе-(n=51); (2) бевацизумаб + ломустин (n=55). Кон- ния, лейкопения), (2) 75 % (тромбоцитопения, трольная группа (n=47): ломустин/              лейкопения). Контрольная группа: 100 % (тром- Study group (n=106): (1) bevacizumab (n=51); (2) боцитопения, лейкопения)/ bevacizumab + lomustine (n=55). Control group Study group: (1) 100 % (thrombocytopenia, (n=47): lomustine                                 leukopenia), (2) 75 % (thrombocytopenia, leuko penia). Control group: 100 % (thrombocytopenia, leukopenia) Исследуемая группа (n=176): (1) стандартная Исследуемая группа: (1) 30,3 % (лимфопения,
РКИ, II фаза, пациенты с супра-L. Nabors    тенториальной et al., 2015 локализацией ГБМ [14]     (n=265)/ RCT, phase II, Patients with supratentorial GBM localization (n=265)	терапия циленгитидом (n=88); (2) интенсивная те- нейтропения, тромбоцитопения, анемия), рапия циленгитидом (n=88). Контрольная группа (2) 38,2 % (лимфопения, нейтропения, тромбо- (n=89): химиолучевая терапия/                  цитопения, анемия). Контрольная группа: Study group (n=176): (1) standard therapy with cilen- 32,9 % (лимфопения, нейтропения, тромбоци-gitide (n=88); (2) intensive therapy with cilengitide топения, анемия)/ (n=88). Control group (n=89): chemoradiotherapy Study group: (1) 30.3 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia), (2) 38.2 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia). Control group: 32.9 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia)

Окончание таблицы/end of table

N. Laack et al., 2015 [23]

РКИ, II фаза, пациенты с впервые диагностированной ГБМ (n=196)/ RCT, phase II, Newly diagnosed GBM patients (n=196)

Исследуемая группа (n=133): дазатиниб + темозоломид + радиотерапия. Контрольная группа (n=63): темозоломид + радиотерапия/

Study group (n=133): dasatinib + temozolomide + radiotherapy. Control group (n=63): temozolomide + radiotherapy

Исследуемая группа: 43,6 % (лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения). Контрольная группа: 68,2 % (лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия)/

Study group: 43.6 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia). Control group: 68.2 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia

K. Field et al., 2015 [27]

РКИ, II фаза, пациенты с впервые диагностированной ГБМ (n=122)/ RCT, phase II, Newly diagnosed GBM patients (n=122)

Исследуемая группа (n=60): бевацизумаб (10 мг/кг) + карбоплатин каждые 4 нед. Контрольная группа (n=62): бевацизумаб (10 мг/кг) каждые 2 нед/

Study group (n=60): bevacizumab (10 mg/kg) + carboplatin every 4 weeks. Control group (n=62): bevacizumab (10 mg / kg) every 2 weeks

Исследуемая группа: 89,6 % (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). Контрольная группа: 22,7 % (анемия, нейтропения, тромбоцитопения)/

Study group: 89.6 % (anemia, neutropenia, thrombocytopenia). Control group: 22.7 % (anemia, neutropenia, thrombocytopenia)

J. Duerinck et al., 2016 [25]

РКИ, II фаза, пациенты с впервые диагностированной ГБМ (n=44)/ RCT, phase II, Newly diagnosed GBM patients (n=44)

Исследуемая группа (n=22): ежедневный прием акситиниба (10 мг). Контрольная группа (n=22): (1) 20 пациентов – бевацизумаб (10 мг/кг) каждые 2 нед; (2) 2 пациента – ломустин (110 мг/м2) каждые 6 нед /

Study group (n=22): daily axitinib (10 mg). Control group (n=22): (1) 20 of 22 patients took bevacizumab (10 mg/kg) every two weeks; (2) 2 of 22 patients took lomustine (110 mg/m2) every 6 weeks

Исследуемая группа: 0 %. Контрольная группа: (1) 0 %, (2) 0 %/

Study group: 0 %. Control group: (1) 0 %, (2) 0 %

C. Balana et al., 2016 [19]

РКИ, II фаза, пациенты с нерезе-цированной ГБМ (n=93)/

RCT, phase II, Patients with unresected GBM (n=93)

U. Her-rlinger et al., 2016 [22]	РКИ, II фаза, пациенты с впервые диагностированной ГБМ (n=170)/ RCT, phase II, Newly diagnosed GBM patients (n=170)
T. Clou-	РКИ, II фаза, пациенты с рецидивом ГБМ (n=129)/
ghesy et al.,	RCT, phase II, Pa-
2017 [28]	tients with recurrent
	GBM (n=129)

Исследуемая группа (n=48): темозоломид + бева-цизумаб (10 мг/кг), в 1-е и 15-е сут каждого цикла неоадъювантной терапии и в 1-е, 15-е и 30-е сут консолидирующей терапии. Контрольная группа (n=45): неоадъювантная терапия темозоломидом (85 мг/м2)/

Study group (n=48): temozolomide + bevacizumab (10 mg/kg) added on the 1st and 15th days of each neoadjuvant therapy cycle and on the 1st, 15th and 30th days of concomitant therapy. Control group (n=45): neoadjuvant therapy with temozolomide (85 mg/m2)

Исследуемая группа (n=116): бевацизумаб + иринотекан + радиотерапия. Контрольная группа (n=54): темозоломид + радиотерапия/

Study group (n=116): bevacizumab + irinotecan + radiotherapy. Control group (n=54): temozolomide + radiotherapy

Исследуемая группа: 14,5 % (лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Контрольная группа: 31,1 % (лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, медуллярная аплазия)

Study group: 14.5 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia). Control group: 31.1 % (lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anemia, medullary aplasia)

W. Wick et al., 2017 [24]

РКИ, III фаза, пациенты с рецидивом ГБМ (n=437)/ RCT, phase II, Patients with recurrent GBM (n=437)

Исследуемая группа (n=64): онартузумаб (15 мг/кг) + бевацизумаб (15 мг/кг). Контрольная группа (n=65): 3-недельный цикла плацебо + бевацизумаб в 1-е сут/

Study group (n=64): onartuzumab (15 mg/kg) + bevacizumab (15 mg/kg). Control group (n=65): placebo + bevacizumab for a 3-week cycle (for every 1st day of the cycle)

Исследуемая группа (n=288): бевацизумаб (10 мг/кг) + ломустин (90 мг/м2). Контрольная группа (n=149): ломустин (110 мг/м2)/

Study group (n=288): bevacizumab (10 mg / kg) + lomustine (90 mg/m2). Control group (n=149): lomustine (110 mg/m2)

Исследуемая группа: 12,6 % (данные о видах НЛР не представлены). Контрольная группа: 60 % (данные о видах НЛР не представлены)/ Study group: 12.6 % (data on the types of hema-totoxic ADR are not presented). Control group: 60 % (data on the types of hematotoxic ADR not shown)

Исследуемая группа: 0 %. Контрольная группа: 0 %/

Study group: 0 %. Control group: 0 %

Исследуемая группа: 53,7 % (данные о видах НЛР не представлены). Контрольная группа: 49,6 % (данные о видах НЛР не представлены)/

Study group: 53.7 % (data on types of ADR not presented).

Control group: 49.6 % (data on the types of ADR not presented)

Примечание: ГБМ – глиобластома, РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, НЛР – нежелательные лекарственные реакции.

Note: GBM – glioblastoma multiforme, RCT – randomized controlled trial, ADR – adverse drug reactions.

НЛР при изолированном использовании анти-VEGF и цитостатических агентов при использовании комбинации анти-VEGF и цитостатиков, а также при использовании комбинации анти-VEGF и цитостатических препаратов с лучевой терапией. Необходимо отметить, что в настоящем систематическом обзоре не учитывались степени тяжести гематологических НЛР.

Согласно критериям соответствия в настоящий систематический обзор включены 13 рандомизированных контролируемых клинических исследований (таблица), посвященных гематологическим НЛР при использовании анти-VEGF и цитостатических препаратов у 4253 пациентов с впервые выявленной или рецидивом глиобластомы [13–15, 19–28]. При анализе указанных литературных источников установлено, что средняя частота гематологических НЛР при использовании анти-VEGF агентов в качестве монотерапии глиобластомы составила 27,7 %. Необходимо отметить, что наибольшее количество гематологических НЛР наблюдалось при использовании дазатиниба (43,6 %) и циленгитида (34,2 %), основными видами НЛР были нейтропения и тромбоцитопения. Средняя частота гематологических НЛР при моно-терапевтическом применении цитостатических препаратов составила 48,1 %. Наиболее часто указанные НЛР встречались при использовании темозоломида (45,5 %) и ломустина (49,8 %), в основном в виде лимфопении и тромбоцитопении. Средняя частота гематологических НЛР при комбинированном использовании анти-VEGF и химиотерапевтических препаратов равнялась 46,2 %, чаще всего они наблюдались при использовании цедираниба с ломустином (94,6 %) и бевацизумаба с карбоплатином (89,6 %) в виде тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Анализ результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований показал, что при сочетанном применении анти-VEGF агентов, химиопрепаратов и лучевой терапии частота гематологических НЛР в среднем составляет 12,3 %. Наиболее частой НЛР являлась тромбоцитопения тяжелой степени при использовании комбинации бевацизумаба, темозоломида и лучевой терапии – 14,9 %.

Анти-VEGF препараты, в особенности в сочетании с цитостатиками, прочно вошли в клиническую практику нейроонкологов [29]. Наиболее часто применяемыми анти-VEGF агентами в терапии глиобластомы являются бевацизумаб, дазатиниб, онартузумаб и цедираниб. Среди цитостатических препаратов, используемых в комбинации с анти-VEGF агентами, чаще всего назначаются темозоломид, ломустин, карбоплатин и иринотекан. Несмотря на клиническую эффективность, применение этого метода лечения ассоциировано с возникновением НЛР, из которых наиболее грозными являются гематологические реакции [30].

Гематотоксичность анти-VEGF агентов связана с ингибированием активности тирозинкиназы и торможением активности ряда внутриклеточных сигнальных путей. Анти-VEGF препараты подавляют работу KIT-внутриклеточной сигнальной системы путем ингибирования рецепторов данного сигнального пути на поверхности гемопоэтических клеток-предшественников [17]. Доказано, что анти-VEGF агенты препятствуют фосфорилированию рецепторов KIT-сигнальной системы и тем самым тормозят пролиферацию клеток [31]. Другим механизмом гематотоксичности анти-VEGF агентов является участие VEGF и его рецепторов в процессе гемопоэза. Показано, что рецепторы VEGF (VEGFR1 и VEGFR2) ответственны за пролиферацию стволовых клеток крови [32]. Более того, рецепторы VEGF участвуют в пролиферации клеток-предшественников миелоцито- и лимфоцитопоэза [33]. Ингибирование FLT-3 в стволовых клетках крови и нарушение работы внутриклеточных сигнальных путей, активируемых рецепторами PDGF (PDGFR), выступает одним из основных патофизиологических механизмов миелотоксических НЛР при использовании анти-VEGF препаратов [34]. Возможной причиной тромбоцитопении как НЛР при терапии анти-VEGF препаратами может являться артериальная гипертензия [35], не исключается и аутоиммунный механизм развития лекарственно индуцированной тромбоцитопении [36].

Гематотоксичность цитостатических препаратов связана с их фармакологическими свойствами. Так, темозоломид относится к производным тетразина и обладает алкилирующим действием. В системном кровотоке при референсных значениях pH препарат подвергается химическому превращению в монометилтриазеноимидазолкарбоксамид, действие которого связано с алкилированием гуанина в положении О6 и N7 c последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Следствием данного взаимодействия является нарушение структуры и синтеза ДНК, а также торможение клеточного цикла [37]. Схожими фармакологическими свойствами обладают производные платины (карбоплатин, цисплатин) и нитрозомочевины (ломустин) [38, 39]. Механизм действия иринотекана, который относится к группе камптотецинов и участвует в ингибировании фермента топоизомеразы I, отличается от фармакодинамики алкилирующих агентов. Препарат связывается с биохимическим комплексом топоизомераза I-дезоксирибонуклеиновая кислота, что приводит к нарушению повторного сшивания нитей ДНК [40].

Гематологические НЛР при использовании анти-VEGF агентов в европейской популяции являются редкими осложнениями [41], напротив, в азиатской популяции миелотоксические НЛР тяжелой степени наблюдаются достаточно часто [42]. Гема- тологические НЛР легкой и средней степени, как правило, не требуют коррекции дозы анти-VEGF препаратов. При тяжелых миелотоксических НЛР необходимо временное прерывание антиангиоген-ной терапии (ААТ). Так, при использовании суни-тиниба коррекция дозы зависит от дня развития гематологических НЛР, при их возникновении на 28-е сут ААТ снижение дозы препарата не является строго обязательным, поскольку развивающиеся нейтро- и тромбоцитопения, как правило, кратковременны и регрессируют в течение 2 нед от момента прекращения антиангиогенной терапии. Начало следующего курса терапии возможно лишь при нормализации показателей периферической крови (ПК). При повторных гематологических НЛР лечение временно прекращается до снижения степени их тяжести. При многократно повторяющихся гематологических НЛР тяжелой степени рекомендуется снижение дозы анти-VEGF агентов до полного восстановления показателей ПК [43].

Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо обозначить. В настоящем систематическом обзоре не представлены данные