Гематологические особенности у больных ревматоидным артритом при эндопротезировании тазобедренного сустава

Ревматоидный артрит (РА) является системным ауто- менения в системе крови. Тяжелые поражения суставов иммунным заболеванием, характеризующимся синови- при РА приводят к необходимости проведения операции альным воспалением, прогрессирующим разрушением эндопротезирования, которая позволяет восстановить суставов и внесуставными проявлениями, включая из- опорно-двигательную функцию пораженного сочле-

нения и существенно снизить болевой синдром [1]. Имплантация искусственного тазобедренного или коленного сустава является достаточно травматичным хирургическим вмешательством, которое, само по себе, сопровождается интенсивным воспалительным процессом и нередко осложняется значительной кровопотерей и/или тромбозом [2, 3]. Проведено значительное число работ, в которых показано, что наличие РА у пациентов повышает риски осложнений эндопротезирования: исходная анемия, низкий уровень гемоглобина могут приводить к необходимости периоперационной гемотрансфузии [4–6]. Ряд исследователей отмечают, что клинические результаты тотальной артропластики крупного сустава при РА хуже, чем результаты аналогичной операции при ОА [5, 7, 8]. Вместе с тем, некоторыми авторами представлены доказательства того, что пациенты с РА, перенесшие эндопротезирование крупного сустава, имеют не больше риска осложнений по сравнению с пациентами с ОА [9,10]. Было показано, что в медицинском центре с большим объемом операций по эндопротезированию у пациентов с РА, наличие данной патологии не увеличивает послеоперационные нежелательные явления по сравнению с пациентами, страдающими ОА [11]. Воспалительный процесс при РА является основным фактором, манифестирующим анемию, нейтропению, тромбоцитоз и эозинофилию [12, 13]. Очевидно, что изменения, которые наблюдаются в крови больных РА, имеют немаловажное значение для исходов больших ортопедических вмешательств.

Целью работы являлось определение гематологических особенностей у больных РА, нуждающихся в эндопротезировании тазобедренного сустава (ЭТС), и оценка их связи с кровопотерей при проведении данной операции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование базируется на анализе результатов первичного эндопротезирования тазобедренного сустава у 44 пациентов в возрасте от 41 до 70 лет с III стадией обменно-дистрофического коксартроза (21) и коксартроза на фоне РА (23), пролеченных в травматологическом отделении ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1» (ГАУЗ СО СОКБ № 1, г. Екатеринбург) с 2018 по 2019 год. Женщин было 23 (75 %), мужчин – 11 (25 %). Преобладающее большинство (67,4 %) составили пациенты трудоспособного возраста, однако из-за выраженного болевого синдрома многие из них на момент поступления в клинику были неработоспособными. Всем пациентам до операции был проведен комплекс клинических исследований с целью подтверждения диагноза и определения степени тяжести заболевания.

Критериями включения пациентов в исследование были достоверный диагноз обменно-дистрофического коксартроза, подтвержденный клинико-рентгенологическими данными, и коксартроза на фоне ревматоидного артрита (РА), в соответствии с критериями Европейской антиревматической лиги (EULAR) ACR 2010 г., возраст пациентов от 41 до 70 лет, согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения явились возраст менее 41 и старше 70 лет, тяжелые сопутствующие заболевания в стадии обострения или декомпенсации, наличие которых могло повлиять на результаты исследования.

В основную группу были включены 23 пациента с РА (группа РА), в группу сравнения вошел 21 пациент с обменно-дистрофическим коксартрозом (группа ОА). В группе РА мужчин было 2, в группе ОА – 8 (р = 0,247). Средний возраст больных с РА составил 57,2 ± 8,4 года (среднее ± SD), больных с ОА – 57,3 ± 7,2 года (среднее ± SD) (р = 0,762). Сопутствующая соматическая патология встретилась в 39 случаях (88,6 %): в основном пациенты страдали гипертонической болезнью (52,7 %), сахарным диабетом II типа (6,5 %), гастритом (13,4 %). В 73,9 % случаев отмечен избыточный вес, ожирение I–II степени выявлено у 18 (39,1 %) больных. На момент включения в исследование базисную противовоспалительную терапию получали 68,75 % пациентов группы РА: преимущественно применялся метотрексат (43,75 %), сульфасалазин (25 %) и лефлуномид (6,25 %). Глюкокортикоиды принимали 81,25 % пациентов: в большинстве случаев (62,5 %) – предни- золон (от 5 до 15 мг в сутки), в 18,75 % случаев – метилпреднизолон (от 4 до 48 мг в сутки).

В клинике с 2018 года используется система углубленной подготовки пациента в предоперационном периоде с минимизацией операционной травмы («Fast-track» – хирургия – быстрый путь в хирургии) в сочетании с активной послеоперационной реабилитацией («ERAS» (early rehabilitation after surgery) – ранняя реабилитация после операции), которая позволяет наиболее эффективно хирургически пролечить больных травматолого-ортопедического профиля с минимальным риском каких-либо осложнений. Все больные РА перед ЭТС на 2 недели госпитализировались в профильное ревматологическое отделение ГАУЗ СО СОКБ № 1, где проводилось комплексное обследование и консервативное лечение для снижения активности РА и коррекции анемии перед ортопедической операцией. Все пациенты были прооперированы одной хирургической бригадой: выполнена первичная тотальная артропластика тазобедренного сустава стандартными эндопротезами фирм «DePuy» цементной (24) и бесцементной (20) фиксации из переднелатерального доступа в модификации Мюллера, в положении пациента на боку. За 12 часов до операции пациенты получали фрагмин в дозе 2500 ЕД, за 30 минут до начала операции 2 грамма цефазолина.

Продолжительность вмешательства (с момента начала выполнения анестезии и до наложения асептических повязок на область раны) составила 80,4 ± 21,1 мин. в группе РА и 83,1 ± 23,3 мин. в группе ОА. Введение кристаллоидов проводилось интраоперационно всем пациентам по стандартной схеме. Количество потерянной крови определяли измерением объема аспирата в операционном отсосе «Армед 7Е-А» (Россия). Салфетки для гемостаза и просушки раны при операциях у больных этих двух групп не использовали. Дренажи в послеоперационной ране не оставляли, зашивали рану без дренажей. Кровопотерю оценивали также по снижению количества эритроцитов и гемоглобина в течение первых суток после операции. Гемотрансфузий периоперационно не было проведено ни у одного из обследованных лиц. В обеих изучаемых группах осложнений хирургического лечения выявлено не было. Использование принципов «fast track» хирургии, а также ERAS, включающих подбор методов анестезии, минимально инвазивных способов оператив- ного лечения, оптимального контроля боли и активного послеоперационного восстановления, уменьшало стрессовые реакции и дисфункцию органов, значительно сокращая время, необходимое для полного восстановления. Продолжительность лечения в стационаре составила среднем 10 ± 2 дня.

Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, стадийности заболевания, сопутствующей патологии, по периоперационному ведению, виду хирургического вмешательства, способу его выполнения, способу фиксации протеза и виду используемой имплантационной системы.

Показатели крови анализировались с использованием автоматического гематологического анализатора Sysmex XT-4000i. Образцы крови собирали в пробирки с К2ЭДТА (дикалий этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве антикоагулянта и анализировали в течение одного часа после венопункции для исключения набухания тромбоцитов [14].

Статистическую обработку данных производили с помощью пакета анализа данных Statistica. Статистическую значимость различий сравниваемых признаков в группах выявляли с помощью непараметрического U-теста Манна-Уитни, при проведении корреляционного анализа использовали расчет коэффициента корреляции Спирмена. Результаты принимались как статистически значимые при р < 0,05.

Соблюдение этических принципов: пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию их данных без идентификации личности.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты определения гематологических параметров до и через 1 сутки после операции представлены в таблице 1. До операции существенных различий по общему количеству лейкоцитов, уровню нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов между основной (РА) и контрольной (ОА) группами не обнаружено. В то же время в группе РА выявили выраженную тенденцию к снижению числа эритроцитов и существенное снижение уровня гемоглобина по сравнению с группой ОА. Тромбоцитарные показатели также имели существенные различия между группами: в группе РА количество тромбоцитов было значительно выше, но средний объем тромбоцитов (MPV) был значительно ниже, чем в группе ОА.

Спустя сутки после ЭТС в обеих группах значения большинства показателей изменились: повысилось общее количество лейкоцитов, в частности, нейтрофилов, снизилось количество лимфоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, тромбокрит. При этом после операции значимых различий между группами по показателям как белой, так и красной крови выявлено не было. Различия между группами по среднему объему тромбоцитов нивелировались, однако количество тромбоцитов в группе РА сохранялось на более высоком уровне, чем в группе ОА.

Прямое определение количества потерянной крови при эндопротезировании у пациентов, включенных в исследование, не выявило статистически значимых различий, хотя в группе РА кровопотеря была несколько меньше, чем в группе ОА: 210 [200; 270] и 230 [210; 290] мл (рис. 1, а). Падение уровня эритроцитов было значительно ниже в группе РА по сравнению с группой ОА: 0,73 [0,52; 1,02] и 1,01 [0,83; 1,41] × 106/мкл соответственно (р = 0,038) (рис. 1, б). Падение уровня гемоглобина также было менее выраженным в группе РА по сравнению с группой ОА: 23,0 [12,0; 31,0] и 29,0 [23,0; 36,0] г/л соответственно (p = 0,068) (рис. 1, в).

Таблица 1

Рис. 1. Кровопотеря (а), снижение уровня эритроцитов (б) и гемоглобина (в) у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) при эндопротезировании тазобедренного сустава. Результаты представлены как медиана [интерквартильный интервал]

Гематологические показатели у пациентов с РА и ОА перед эндопротезированием тазобедренного сустава и через 1 сутки после операции

Показатель	До операции			Первые сутки после операции
	РА	ОА	p	РА	ОА	p
Лейкоциты (× 103/мкл)	7,60 [5,92; 9,30]	6,60 [5,50; 8,50]	0,354	10,20 [9,20; 11,20]	8,54 [7,50; 10,51]	0,159
Нейтрофилы (× 103/мкл)	4,40 [3,10; 6,36]	3,98 [3,22; 4,50]	0,316	7,47 [6,89; 8,80]	6,37 [5,25; 7,91]	0,212
Лимфоциты (× 103/мкл)	2,07 [1,69; 2,94]	1,93 [1,52; 2,49]	0,430	1,35 [1,13; 1,56]	1,26 [1,00; 1,49]	0,475
Моноциты (× 103/мкл)	0,54 [0,43; 0,75]	0,51 [0,40; 0,66]	0,381	0,94 [0,74; 1,05]	1,02 [0,71; 1,16]	0,263
Эозинофилы (× 103/мкл)	0,08 [0,00; 0,16]	0,06 [0,00; 0,10]	0,790	0,04 [0,01; 0,11]	0,03 [0,01; 0,09]	0,405
Базофилы (× 103/мкл)	0,03 [0,00; 0,05]	0,01 [0,00; 0,02]	0,233	0,02 [0,01; 0,04]	0,01 [0,01; 0,03]	0,147
Эритроциты (× 106/мкл)	4,37 [4,10; 4,68]	4,75 [4,30; 4,98]	0,086	3,65 [3,23; 4,01]	3,71 [3,27; 4,03]	0,839
Гемоглобин (г/л)	133,0 [119,0; 136,0]	140,0 [124,0; 146,0]	0,031	107,0 [103,0; 113,0]	107,0 [102,0; 116,0]	0,228
Тромбоциты (× 103/мкл)	257,0 [233,0; 306,0]	219,0 [178,0; 262,0]	0,026	213,0 [174,0; 267,0]	170,0 [146,0; 225,0]	0,025
MPV (фл)	8,7 [8,3; 10,0]	9,9 [9,1; 10,8]	0,043	9,8[8,6; 10,6]	10,1 [9,5; 10,5]	0,17

Примечание: РА – ревматоидный артрит, ОА – остеоартрит, MPV – средний объем тромбоцитов, p – статистическая значимость различий между группами РА и ОА. Результаты представлены как медиана [интерквартильный интервал].

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным литературных источников, анемия наблюдается у 33-60 % пациентов с РА [15, 16] и коррелирует с активностью заболевания [17, 18]. Выявлена связь между анемией и инвалидностью у пациентов с РА [19]. Наиболее часто встречается анемия при хронических заболеваниях и железодефицитная анемия [20–22]. Механизмы развития анемии до конца не ясны, но известно, что воспалительные цитокины, такие как ИЛ6 и ФНО- α , влияют на регуляцию обмена железа, стимулируя продукцию гормона гепсидина, который, в свою очередь, вызывает деградацию трансмембранного белка ферропортина [20]. Кроме того, нарушается эритропоэз, пролиферация предшественников эритроида, продукция эритропоэтина и продолжительность жизни эритроцитов [15, 23]. В нашем исследовании было обнаружено, что у пациентов с РА перед проведением ЭТС уровень эритроцитов и гемоглобина ниже, чем у пациентов с ОА, что объясняется связью с воспалительным процессом при РА и согласуется с данными других авторов [24, 25]. В данной работе у 30,4 % пациентов с РА до операции уровень гемоглобина был ниже 120 г/л, но не ниже 110 г/л. После операции ни у одного из пациентов уровень гемоглобина не опускался ниже 80 г/л.

Современные методы оценки кровопотери включают гравиметрический метод и визуальную оценку, хотя признается, что они недостаточно точны [26]. Кроме того, при эндопротезировании тазобедренного сустава значительная часть крови, истекающей при повреждении сосудов, остается в мягких тканях. В последние годы для снижения риска развития послеоперационной перипротезной инфекции дренажные системы при эндопротезировании крупных суставов не применяются [27–29]. В нашем исследовании дренажи также не устанавливались, поэтому отследить по-слеоперционную кровопотерю по дренажам также не представлялось возможным. Для оценки кровопотери, кроме измерения объема аспирационного содержимого в «Армед 7Е-А» (Россия), мы использовали косвенную оценку потери крови по уровню снижения эритроцитов и гемоглобина. Измерение концентрации гемоглобина для оценки интраоперационной кровопотери предлагается и другими авторами [30, 31]. Полученные нами данные указывают на то, что потеря крови при ЭТС у пациентов с РА не больше, чем у пациентов с ОА. Тенденцию к менее объемной кровопотере у пациентов с РА можно объяснить более активным формированием сгустков, закрывающих повреждения сосудов при хирургическом вмешательстве. Такое предположение основывается на наличии в крови более высокого уровня тромбоцитов, принимающих основное участие в гемостазе. Кроме того, существует тесная корреляционная связь между функциональной активностью тромбоцитов, маркерами воспаления и течением РА [32].

Все исследователи, изучающие морфофункциональные характеристики тромбоцитов при РА, сходятся во мнении, что количество, средний объем тромбоцитов (MPV), тромбокрит (PTC), вариабельность тромбоцитов по объему (PDW) существенно изменяются при РА [33–36]. Вместе с тем, нет единого мнения относительно характера этих изменений. Ранее было показано, что MPV при РА имеет положительную корреляцию с маркерами воспаления и тяжестью заболевания, причем данный показатель снижался после лечения [34]. В противоположность этому, D.A. Kim and T.Y. Kim, сравнивая гематологические показатели пациентов с остеоартритом и РА, показали, что у пациентов с РА существенно выше количество тромбоцитов, но значительно ниже показатели MPV и PDW [35]. B. Kisacik et al. также показали, что у пациентов с РА объем тромбоцитов значительно ниже, чем у пациентов с ОА; после лечения MPV увеличивался, оставаясь, тем не менее, значительно ниже, чем у пациентов с ОА [33]. По данным Işık et al., PTC положительно коррелировал с С-реактивным белком, а показатели MPV и PDW имели отрицательную корреляцию с данным маркером воспаления при РА [36]. Мы обнаружили, что у пациентов с РА наблюдается положительная корреляционная связь между количеством лейкоцитов и PTC (коэффициент корреляции Спирмена rs = 0,48; р < 0,05) и отрицательная корреляционная связь между количеством лейкоцитов и MPV (rs = -0,43; р < 0,05), что также можно объяснить ассоциированностью тромбоцитарных параметров с уровнем воспаления.

Мы обнаружили, что MPV у больных РА существенно ниже, чем у пациентов с обменно-дистрофическим кок-сартрозом. Объем тромбоцитов является очень важным морфофункциональным показателем. Тромбоциты большего объема имеют более высокий прокоагуляционный и провоспалительный потенциал, поскольку содержат в своих гранулах большое количество соответствующих компонентов, которые выделяются при активации [37]. Вместе с тем, активированные тромбоциты продуцируют микрочастицы, которые участвуют в патогенезе РА, играя важную роль в представлении антигена, в воспалении, ангиогенезе, передаче сигналов между клетками и в деградации внеклеточного матрикса суставного хряща [38, 32]. Кроме того, микрочастицы, выделяемые тромбоцитами, несут и активаторы коагуляционного процесса [39]. Снижение объема тромбоцитов у пациентов с РА, обнаруженное нами, может свидетельствовать о повышенной продукции ими микрочастиц, что, в свою очередь, дает возможность более быстро сформировать сгустки, препятствующие потере крови.

D.A. Kim and T.Y. Kim, сравнивая лейкоцитарные показатели пациентов с остеоартритом и РА, показали, что у пациентов с РА существенно выше количество лейкоцитов, в частности, нейтрофилов [35]. Нейтрофилы играют важную роль на начальных этапах заболевания ревматоидным артритом: на ранней стадии они мигрируют в суставную полость, активизируются и включаются в воспалительный процесс. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) принимают участие в выработке аутоантител против цитруллинированных белков, инициирующих иммунную реакцию при ревматоидном артрите. В то же время провоспалительные цитокины стимулируют миграцию нейтрофилов, апоптоз и образование NETs [40, 41]. У пациентов с РА может наблюдаться и нейтропения, которая, как правило, связана с наличием синдрома Фелти или Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лейкоцитов [42, 43]. Вместе с тем, в настоящее время признается, что нейтрофильный лизис играет важную роль в патогенезе РА, поскольку гибель нейтрофильных клеток приводит к стимулированию цитруллинирования, посттрансляционной модификации белка, катализируемой ферментами пептидил аргинин деиминазами, превращающими аргинин в цитруллин [44, 45]. В нашем исследовании пациенты с РА и ОА не имели значимых различий ни по общему количеству лейкоцитов, ни по количеству нейтрофилов.

Эозинофилы – полифункциональные лейкоциты, обладающие широким набором иммуномодулирующих факторов [46]. В настоящее время показано, что при РА они оказывают противовоспалительное действие, поскольку способны индуцировать формирование у макрофагов «противовоспалительного» фенотипа M2 посредством ингибирования сигнального пути I κ B/P38 MAP-киназы [47]. Мы не выявили доопераци-онных различий в уровне лейкоцитов данного типа у пациентов с РА и ОА.

В целом, уровень и соотношение клеток белой крови у больных РА после проведения предоперационной подготовки в ревматологическом отделении ГАУЗ СОКБ № 1 был близок к таковому у пациентов с ОА.

Можно полагать, что и дооперационный уровень воспалительного процесса имел сходную выраженность. Кроме того, у всех больных РА, включенных в исследование, после предоперационного корректирующего лечения уровень гемоглобина был не ниже 100 г/л, что соответствовало анемии легкой степени. Таким образом, отсутствие у пациентов с РА периоперационных гемотрансфузий, клинически выраженных тромбоэмболических, а также других осложнений хирургического лечения можно считать следствием адекватной предоперационной подготовки.

Результаты нашей работы согласуются с исследованиями, которые показывают, что при выполнении ЭТС пациентам с РА в условиях специализированного центра частота осложнений при РА не выше, чем при ОА [9, 11, 48]. В частности, анализ результатов ЭТС более 120 тысяч пациентов с ОА и более 6 тысяч пациентов с РА показал, что пациенты с РА имели эквивалентные периоперационные риски [49].

ВЫВОДЫ

Операция эндопротезирования тазобедренного сустава на сегодняшний день является наиболее эффективным, но в то же время наиболее сложным ортопедическим вмешательством, позволяющим в короткий реабилитационный период восстановить безболезненные движения в пораженном суставе. Особую группу составляют больные с системными заболеваниями соединительной ткани, а именно, ревматоидным артритом с порозными изменениями костной ткани на фоне длительной иммуносупрессивной терапии. Помимо технических проблем имплантации протеза в измененные тазовую и бедренную кости, у больных РА может быть повышен риск развития общих осложнений эндопротезирования на фоне исходной анемии и низкого уровня гемоглобина.

В результате проведенного исследования нами было определено, что гематологические особенности, имею- щиеся у больных РА, прошедших специализированную предоперационную подготовку, не приводят к повышению уровня кровопотери при операции эндопротезирования тазобедренного сустава. Нивелирование лейкоцитарных показателей в дооперационном и раннем послеоперационном периоде может служить свидетельством отсутствия значимого дополнительного влияния РА на послеоперационный воспалительный процесс. Предотвратить развитие тяжелых общих и локальных осложнений при тотальной артропластике тазобедренного сустава возможно тщательным предоперационным обследованием, специализированной медикаментозной подготовкой, направленной на снижение воспаления и коррекцию исходной анемии, технологичным атравматичным выполнением хирургического вмешательства, ранней послеоперационной реабилитацией.