Гемоцитопенические осложнение гемабластозов - острых лейкозов при полихимитерапии и их диагностика, лечение

Актуальность. Острый промиелоцитарный лейкоз – ОПЛ (по классификации ВОЗ 2008 – острый миелолейкоз с t(15;17)(q22;q12); (PML-RARα) и вариантами; по FAB-классификации – М3, M3v – нетипичный

ОПЛ) относят к редкой, особой форме острого миелоидного лейкоза (515% всех случаев ОМЛ.).

Он характеризуется аномальным накоплением (≥20%) в костном мозге одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме. В свою очередь, промиелоциты – это клетки-предшественники гранулоцитов, возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты) [3,6].

Цитостатическая терапия опухолей системы крови сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений, частота которых составляет 80% и более, особенно на первых этапах лечения. Основными факторами, определяющими вероятность возникновения инфекций, является глубина и длительность нейтропении после цитостатического воздействия [1,7]. При снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5-1,0 х 107л возрастает частота тяжелых инфекционных осложнений, увеличивается продолжительность лихорадки, длительность и объем антибиотической терапии [6]. Частота инфекционных осложнений приближается к 100%, если глубокая нейтропения сохраняется более 5 недель [2]. Количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л в течение 10 дней и более является основным пороговым значением, определяющим высокую вероятность возникновения тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови [8].

Кроме этого, существенное значение имеет повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие у больного центрального венозного катетера (ЦВК) [5], а так же спектр и дозы используемых цитостатических препаратов [6]. Частота возникновения и структура инфекционных осложнений не одинакова при разных заболеваниях системы крови, в разных возрастных группах, зависит от соматического статуса пациента на момент диагностики опухоли, интенсивности цитостатического воздействия и фазы заболевания [1].

Анализируя структуру инфекционных осложнений на фоне программной химиотерапии гемобластозов показано [9], что процент грибковых инфекций коррелирует с длительностью нейтропении. При увеличении длительности нейтропении (более 2-х недель) [7] значительно увеличивается частота развития инвазивного аспергиллеза. В литературе имеется ряд работ, посвященных динамическому исследованию спектра инфекционных осложнений у больных после трансплантации костного мозга (ТКМ) [3]. В то же время отсутствуют данные по анализу структуры и эволюции инфекционных осложнений в процессе лечения опухолей системы кроветворения.

Поэтому, представляется актуальным проведение клинического мониторинга инфекционных осложнений у больных с гемобластозами на разных этапах цитостатической терапии и определение их влияния на эффективность противоопухолевого лечения.

Цель исследования. Определить закономерности развития инфекционных осложнений у больных с впервые установленным диагнозом опухолевого заболевания системы крови (острые лейкозы, множественная миелома, лимфомы, лимфогранулематоз) на разных этапах программной химиотерапии в условиях одного гематологического стационара.

Материал и методы исследования. Всего под нашим наблюдением находилось 18 больных (9 мужчин и 9 женщин) с гемобластозом, средний возраст которых составил 52 года. Все больные страдали злокачественными опухолями системы крови, при этом у 7 пациентов диагностировали острый лейкоз, у 4 — лимфому, у 3 — множественную миелому, у 2 — хронический миелолейкоз, у 1 — плазмоцитому и у 1 — лимфогранулематоз.

Средний возраст заболевших злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани в 2006 г. составил 51,3 ± 0,9 года: для мужчин - 48,4 ± 1,6; для женщин - 54,1 ± 1,5 года (в 2000 г. - 45,1 ± 1,2; 42,8 ± 1,5; 47,4 ±1,6 года соответственно). С 2000 г. наблюдается рост среднего возраста заболевших для большинства нозологий как у мужчин, так и у женщин. Различия среднего возраста между мужчинами и женщинами особенно велики при заболеваемости НХЛ (12,4 года).

Результаты исследования. Максимальное увеличение числа больных лейкозами и неходжкинскими лимфомами отмечается в возрастной группе от 60 до 69 лет, причем мужчины болеют чаще, чем женщины в данном возрасте в 1,2 раза. А максимальное увеличение числа больных лимфогранулематозом отмечается в возрастной группе от 20 до 29 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины в этом возрасте в 1,2 раза.

На основании гистологических и иммуногистохимических исследований заболеваемость лейкозами распределялась следующим образом: острый лим-фобластный лейкоз составил 81,8 %, острый нелимфобластный лейкоз — 18,2 %. В-клеточный вариант составил 144 случая (71,6 %), а Т-клеточный вариант — 57 случай (28,4 %).

При иммуногистохимическом исследовании лимфом установлено, что среди HXJI преобладали В-клеточные опухоли, которые составили 49,3 %. Наиболее часто встречающимися вариантами HXJI была диффузная В-крупноклеточная лимфома - 33,35 %, В-лимфоцитарная лимфома - 8,7 % и фолликулярная лимфома - 5,8 %. На долю Т-клеточных лимфом приходилось 17,4 %, из них преобладала анапластическая крупноклеточная лимфома - 8,7 %.

В ходе нашего исследования выявлено увеличение концентрации молекул средней массы и концентрации церулоплазмина у больных с острым лейкозом и лимфомами до начала программного лечения и снижение содержания данных показателей на фоне терапии, что может свидетельствовать об угнетении фагоцитарной активности нейтрофилов и реакции блаеттранформации, а также об иммунодепрессивном эффекте. Снижение содержания данных показателей на фоне терапии свидетельствует о нормализации обменных процессов в клетках за счет активации регуляторных механизмов.

Уровень вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида, определяемого по реакции с тиобарбитуровой кислотой, составляющего основной компонент группы так называемых ТБК-активных продуктов (ТБК-АП), снижался при лимфопролиферативных заболеваниях на фоне поддерживающей терапии.

Концентрация МДА, образующегося при кислородной деградации перекисей, до начала химиотерапии повышалась при ОЛ, как показатель усиленного перекисного окисления (8,67 ± 0,41 мкмоль/л; р< 0,05). Этот показатель в 2,5 раза выше, чем у здоровых. Активность каталазы составила 0,45 ±0,13 мккатал /л (р< 0,05), что ниже нормы здоровых в 2 раза. В период индукции ремиссии содержание МДА увеличивалось до 9,26 ± 0,35 мкмоль/л (р< 0,05), а активность каталазы снизилось до 0,39 ± 0,52 мккатал/fr (р< 0,05). В период консолидации ремиссии показатель малонового диальдегида у больных острым лейкозам снизился до 6,18 ± 0,56 мкмоль/л (р< 0,05), при этом активность каталазы немного повысилась - 0,47 ± 0,27 мккатал /л (р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии концентрация МДА в сыворотке крови снизилась до нормы (4,59 ± 0,9 мкмоль/л; р< 0,05), вероятно, не столько за счет активности каталазы, которая была ниже нормы, а, возможно, под действием других механизмов антиоксидантной защиты.

Аналогичным образом происходит изменение концентрации малонового диальдегида и активности каталазы у больных лимфомами. До начала лечения уровень МДА был выше нормы (7,54 ± 0,93 мкмоль/л; р< 0,05) в 2 раза, а активность каталазы (0,52 ± 0,24 мккатал/л; р< 0,05) ниже нормы в 2 раза. На фоне терапии индукции у больных отмечено повышение МДА (8,83 ± 0,61 мкмоль/л; р< 0,05) и снижение активности каталазы (0,46 ± 0,67 мккатал/л; р< 0,05); в период консолидации понижение МДА (5,29 ± 0,43 мкмоль/л; р< 0,05) и повышение активности каталазы (0,53 ± 0,09 мккатал/л; р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии данная динамика сохранилась (уровень МДА — 4,23 ± 0,56 мкмоль/л; р< 0,05 и активность каталазы — 0,68 ±0,13 мккатал/л; р< 0,05). По динамике изменения этих биохимических показателей можно судить об интенсивности перекисных процессов при OJI и лимфомах до лечения и после.

Полихимиотерапия применяется в виде протоколов, составленных из ряда цитостатических препаратов с учетом избирательного действия на различные бластные клетки, фазы клеточного цикла, с определенными цикличностью применения и промежутками между курсами.

При наличии нейтропении и температуре тела выше 38°С, сохраняющейся более 2 ч и не связанной с введением пирогенных препаратов, больным лейкозом показана антибактериальная терапия.

При хронических лейкозах врач выбирает поддерживающую тактику, цель которой – отсрочить или исключить развитие осложнений.

После прохождения полноценного лечения болезнь может вернуться. В таком случае предлагается другой вариант терапии – пересадка костного мозга.

Вывод. Таким образом, в условиях неоплазии органов гемопоэза происходит активация, главным образом, прооксидантных систем организма, на фоне угнетения на первом этапе антиоксидантной защиты, баланс которых в ходе проводимой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться.