Гендерная специфика колоректального рака в Республике Татарстан

По данным Global Cancer Statistics [1], при анализе новых случаев и смертности от 36 видов рака в 2018 г. в мире зафиксирован 1 096 601 новый случай рака толстой кишки и 551 269 смертей от него, 704 376 новых случаев рака прямой кишки и 310 394 смерти от этой патологии. В целом, колоректальный рак (КРР) в мире занимает третье место по заболеваемости, но второе по смертности.

Эпидемиология злокачественных новообразований выявляет более высокий риск заболеваемости в целом среди мужчин по сравнению с женщинами в расчете на все локализации, что связано непосредственно с биологическими и социальными различиями полов. Биологические различия мужчин и женщин определяются, прежде всего, половыми гормонами – эстрогенами и андрогенами. Социальные факторы, определяющие эти различия, – гендерное разделение труда, особенности профессии, поведения людей и образа жизни. Поскольку мужчины и женщины прово- дят личную и профессиональную жизнь в разной среде, следовательно, внешние неблагоприятные факторы больше воздействуют на мужчин. Кроме того, имеют значение вредные привычки, которые больше свойственны мужчинам, – курение и алкоголь. Мужчины и женщины подвержены разным болезням. Разное восприятие болезни в половых группах также ведет к различной готовности обратиться за помощью [2].

Проведенный метаанализ для определения влияния пола на общую выживаемость (ОС) и канцеро-специфическую выживаемость (КСВ) у пациентов с колоректальным раком показал, что показатели у женщин были значительно лучше. Результаты исследований позволяют предположить, что женский пол, вероятно, является существенным фактором, влияющим на результаты выживания среди пациентов с КРР [3]. Исследования в области фундаментальной онкологии, появление гендерных подходов к диагностике и лечению больных КРР, а также опыт наблюдения за такими больными обусловливают выделение новых факторов прогноза у пациентов разного пола в рамках даже одной и той же стадии заболевания.

Цель исследования – разработать экспертную систему на основе построения «дерева решений» для прогноза 5-летней выживаемости больных КРР.

Материал и методы

Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 654 пациентов с КРР, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан с 2013 по 2015 г., из них 434 мужчины и 220 женщин. Источником информации послужили данные историй болезни, протоколы оперативных вмешательств, результаты гистологических, молекулярных исследований. Всем больным была выполнена диагностическая программа, согласно клиническим рекомендациям по раку прямой и раку ободочной кишки. Для выявления прогностического значения пола и возраста пациентов на отдаленный результат лечения и определения возрастных морфологических и молекулярных особенностей КРР больные разделены на три возрастные группы: до 50 лет, 51–70 лет, старше 70 лет. В возрастной группе 51–70 лет доля мужчин была несколько выше, чем женщин, а в возрастной группе до 50 лет доля женщин была выше, чем мужчин (табл. 1).

По национальной принадлежности среди мужчин более половины составляют русские – 51,8 %, татары – 43,1 %, другие национальности – 5,1 %, среди женщин – русских 53,6 %, татарок – 38,6 %, представительниц других национальностей – 7,7 %.

Данные о локализации КРР были указаны во всех 654 случаях. У мужчин опухолевый процесс чаще всего был локализован в прямой кишке – в 45 %, в ободочной кишке – в 32 % случаев. На третьем месте по локализации был ректосигмоидный отдел и сигмовидная кишка – 23 %. У женщин опухоль одинаково часто располагалась в прямой кишке и в ректосигмоидном отделе с сигмовидной кишкой – по 36 %, в ободочной кишке – в 28 % наблюдений.

Данное исследование базируется на использовании международной классификации TNM, опубликованной Международным противораковым союзом в 2017 г. (8-е издание). Самую малочисленную группу составили пациенты с опухолями в пределах слизистой и подслизистой оболочки кишки (Т1) – по 2,7 % у мужчин и женщин. Среди больных с опухолями Т2 преобладали женщины – 33,2 %, Т2 у мужчин встречалась в 27,6 % случаев. Стадия Т3 чаще наблюдалась у мужчин (49,1 %), чем у женщин (44,1 %). Пациенты с опухолями Т4 распределились приблизительно поровну: у мужчин – 18,7 %, у женщин – 18,6 %.

В прогностическом отношении для больных большое значение имеет наличие или отсутствие регионарных метастазов. Лимфатические узлы были поражены метастазами у мужчин в 202 (46,5 %), у женщин – в 107 (48,6 %) случаях. Морфологически во всех случаях определяли аденокарциному различной степени дифференцировки: высокодифференцированная аденокарцинома отмечена у мужчин в 13,6 %, у женщин – в 14,1 % случаев, умереннодифференцированная аденокарцинома – в 50,5 % и в 54,1 %, низкодифференцированная аденокарцинома – в 21,4 % и в 19,5 % наблюдений соответственно.

Материалом для генетического анализа на наличие мутации в гене K-ras послужили образцы опухолевой ткани из первичной опухоли, полученные в результате хирургического вмешательства. Анализ наличия мутаций K-ras в кодонах 12 и 13 экзона 2 проводили методом плавления с высоким разрешением с помощью ПЦР-анализатора lightcycler® 480 II реального времени (Roche, Германия) и программы сканирования генов версии 1.5 (Roche diagnostics, Германия).

Статистическую обработку данных проводили с использованием приложений Microsoft Excel пакета обновления 2 для Office XP и Statistica (StatSoft) версии 6.0. Значимость различий между средними показателями определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Данные представлены как М ± m, где (m) – средняя ошибка средней арифметической. Различия рассматривались как значимые при р<0,05. Различия между показателями считали статистически значимыми при р<0,05.

Для прогнозирования отдаленных исходов заболевания применен метод построения деревьев решений. Этот метод используется для решения задач классификации, возникающих в самых разных областях, и считается одним из самых эффективных. Среди задач, успешно решаемых в медицине с

Таблица 1/table 1

Половозрастная структура выборочной совокупности пациентов distribution of sample by age and sex

Пол/Sex Возраст больных/Age of patients До 50 лет/ Under 50 years От 51 до 70 лет/ 51 to 70 years Старше 70 лет/ Over 70 years Всего/Total Мужчины/Male 56 (12,9 %) 266 (61,3 %) 112 (25,8 %) 434 Женщины/Female 37 (16,8 %) 120 (54,5 %) 63 (28,6 %) 220 Итого/Total 93 (14,2 %) 386 (59,0 %) 175 (26,8 %) 654 помощью этого метода, можно назвать диагностику, где по набору значений факторов (симптомов, результатов анализов) нужно поставить диагноз или сделать вывод о динамике процесса. Дерево решений – это схематическое представление проблемы принятия решений. Ветви дерева решений представляют собой различные события (решения), а его вершины – ключевые состояния, в которых возникает необходимость выбора. Чаще всего дерево решений является нисходящим [4].

Результаты

Нами был использован гендерный подход к оценке пациентов по следующим критериям: возраст больного, локализация опухоли, гистотип и степень дифференцировки опухоли, глубина поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, наличие отдаленных метастазов. Общая 5-летняя выживаемость всей группы обследованных больных по методу Каплана–Майера составила 54,3 %. Значимых различий в 5-летней выживаемости больных КРР в зависимости от пола не выявлено. У мужчин она составила 54,9 %, у женщин – 52,7 % (р>0,05). Тем не менее нами установлены гендерные различия отдаленных результатов лечения больных КРР. При практически одинаковой 5-летней выживаемости мужчин и женщин – 54,9 % и 52,7 % (p>0,1) – этот показатель коррелирует с возрастом пациентов. При анализе 5-летней выживаемости у пациентов в возрасте до 50 лет отмечаются более высокие показатели у женщин (65,5 %) по сравнению с мужчинами (43,2 %), различия статистически значимые (р=0,024). В возрастной группе от 51 до 69 лет показатели 5-летней выживаемости больных КРР у мужчин и женщин практически выравниваются, составляя 57,1 % и 55,3 % (р>0,05) соответственно. В группе пациентов старше 70 лет 5-летняя выживаемость у мужчин составила 60,5 %, значимо превышая таковую у женщин – 48,4 % (р=0,022).

Следующий этап исследования был посвящен изучению частоты мутаций гена K-ras в ткани опухоли у пациентов с КРР и ее связи с клиникопатологическими характеристиками опухоли. Частота мутаций гена K-ras у больных КРР в Республике Татарстан составила 36,2 %. Это несколько меньше, чем в целом по России, что, вероятно, связано с выраженной этнической гетерогенностью населения в данном регионе. Мутации чаще зафиксированы в 12 кодоне – в 68 % наблюдений.

Как показали наши исследования, в опухолях с мутантным типом гена K-ras (n=213) преобладающим типом мутаций оказались транзиции (63 %) с заменой по типу «пуриновое основание на пуриновое» или «пиримидиновое основание на пиримидиновое», а на долю трансверсий пришлись остальные 37 %. Наши исследования показали, что у женщин частота мутаций в гене K-ras встре- чалась чаще – в 37,7 %, чем у мужчин – 20,3% (р=0,04). Вместе с тем, среди больных женского пола с наличием мутации гена K-ras представителей татарской и русской национальности было практически одинаковое количество – 48 % и 52 % (р>0,05) соответственно. В то же время среди мужчин представителей русской национальности было больше, чем татарской, – 62 % и 38 % соответственно (р=0,02).

Были исследованы возрастные особенности статуса гена K-ras. В возрасте до 50 лет мутация гена K-ras наблюдалась у 58,3 % пациентов, от 51 до 69 лет – в 56,8 %. В старшей возрастной группе мутация гена наблюдалась в 9,9 % случаев. Половых и национальных различий статуса гена K-ras в разных возрастных группах мы не отметили. Изучение национальных особенностей показало, что у больных русской национальности мутации гена K-ras встречались несколько чаще – в 39 %, чем у татар – 21% (р=0,018). Наши исследования показали, что наиболее часто мутация гена K-ras в опухоли при КРР встречалась у жителей Восточного Закамья – в 61,7 %, в то время как в целом по республике – в 36,2 % (р=0,02). Вероятно, высокую частоту мутации гена K-ras у пациентов, проживающих в Восточном Закамье, можно связать с продолжительным воздействием небольших доз ряда канцерогенных факторов, присутствующих в воздухе, воде и почве этого региона республики. Это особенно актуально в условиях активного влияния деятельности человека на среду обитания.

Для моделирования исходов заболевания и влияния на них различных факторов опухолевого роста в нашем исследовании использован метод построения «дерева решений». Нами проанализирована выживаемость со стратификацией случаев с выделением «целевой» группы – пола пациента. Как показали наши исследования, у мужчин, больных КРР, наиболее благоприятные результаты лечения наблюдались у пациентов с опухолями в стадии T1–2N0M0 независимо от дифференцировки опухоли и ее мутационного статуса. Прогностически неблагоприятными следует считать у мужчин низкодифференцированные опухоли с любым Т, с наличием регионарных метастазов и мутацией гена K-ras, – даже при отсутствии отдаленных метастазов 5 лет не прожил ни один пациент. В то же время у пациентов с «диким» типом гена K-ras при наличии отдаленных метастазов 5-летняя выживаемость составила 10 % (рис. 1).

При анализе прогноза выживаемости более 5 лет у женщин на основе построения «дерева решений» наиболее благоприятные результаты лечения наблюдали у пациенток с опухолями в стадии T1–2–3N0M0 в возрасте до 70 лет (5-летняя выживаемость – 90 %), с опухолями T1–2N0M0 в возрасте старше 70 лет (5-летняя выживаемость – 81,8 %) независимо от дифференцировки опухоли и ее мутационного статуса. Прогностически

Рис. 1. Экспертная система на основе «дерева решений» для прогноза выживания более 5 лет (мужчины).

Примечание: М=0 – отдаленные метастазы отсутствуют; М=1 – наличие отдаленных метастазов; N=0 – регионарные метастазы отсутствуют, N=1 – наличие отдаленных метастазов; G=1 – высокодифференцированная аденокарцинома, G=2 – умереннодифференцированная аденокарцинома, G=3 – низкодифференцированная аденокарцинома; Т=1, Т=2, Т=3, Т=4 – степень пенетрации опухоли в кишечную стенку; MutStatus=1 – мутированный ген K-ras, MutStatus=2 – «дикий» тип гена K-ras; Age=1 – возраст пациентов до 50 лет, Age=2 – возраст пациентов 50–70 лет, Age=3 – возраст пациентов старше 70 лет

Fig. 1. Expert system based on a «decision tree» for predicting 5-year survival (men).

Notes: M=0 – no distant metastases, М=1 – evidence of distant metastases; N=0 – no regional metastases, N=1 – evidence of regional metastases; G=1 – well-differentiated adenocarcinoma, G=2 – moderately-differentiated adenocarcinoma, G=3 – low-differentiated adenocarcinoma; Т=1, Т=2, Т=3, Т=4 – stage of tumor penetration into the intestinal wall; MutStatus=1 – mutated K-ras gene, MutStatus=2 – «wild» type of the K-ras gene; Age=1 – age of the patients under 50 years, Age=2 – age of the patients from 50 to 70 years, Age=3 – age of the patients over 70 years

неблагоприятными для женщин являются опухоли любой дифференцировки стадии Т3–4N0 с наличием отдаленных метастазов (5 лет прожили 6 % пациенток) и низкодифференцированные опухоли Т4N0M0 (5-летняя выживаемость – 8 %) (рис. 2).

Обсуждение

Длительное время КРР не рассматривался как гендерно-стратифицированная опухоль. Однако имеются половые различия в заболеваемости – мужчины более подвержены этой патологии. При этом у женщин в пременопаузе риск развития КРР значительно ниже, чем в постменопаузе. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что женский пол, вероятно, является существенным фактором, влияющим на результаты выживания среди пациентов с КРР [3].

Исходя из нашего опыта гендерного подхода к анализу заболеваемости КРР и клиникоморфологических особенностей патологии и исходов заболевания, можно сделать ряд заключений. Прежде всего, наличие региональных, характерных для Республики Татарстан, особенностей мутации гена K-ras: частота мутаций в опухолях у мужчин встречалась реже (20,3 %), чем у женщин (37,7 %) (р=0,04). Частота мутаций в опухолях обоих полов составила 36,2 %, что не- сколько отличается от результатов ряда исследований. Так, по данным К.К. Смагуловой и соавт., из 332 включенных в исследование больных с КРР в Республике Казахстан мутации гена K-ras были выявлены у 149 (44,9 ± 4,0 %), а 183 (55,1 ± 3,6 %) пациента имели «дикий» тип [5]. Частота мутаций гена K-ras у пациентов с КРР на юге России была ближе к данным по Татарстану и составила 38,7 %. Результаты исследования Ростовского научноисследовательского онкологического института свидетельствуют о значимо более высокой частоте проявления мутаций в гене K-ras при КРР у женщин по сравнению с мужчинами [6].

Что касается этнических особенностей, соматические мутации гена K-ras в опухолях толстой кишки различных популяций очень вариабельны и встречаются в 30–60 % случаев. В Республике Татарстан отмечаются также возрастные и национальные особенности мутаций гена K-ras. У больных в группе до 50 лет наблюдается более высокая частота мутаций гена (58,3 %), чем у пациентов в группе старше 70 лет (9,9 %). У пациентов русской национальности мутации гена K-ras встречались чаще – в 39 %, чем у татар, – 21 %. В литературе описаны существенные различия в генетической мутации больных КРР у разных национальностей по всему миру. Частота генети-

Рис. 2. Экспертная система на основе «дерева решений» для прогноза выживания более 5 лет (женщины) Fig. 2. Expert system based on a «decision tree» for predicting 5-year survival (women)

ческих мутаций K-ras составляет у американцев 30–50 % [7], у европейцев – 45–48 % [8, 9], в Таиланде, Индии, Республике Корея и Японии – 23–35 % [10–12], в Китае – 14,3–33,57 % [13]. Между тем в Китае имеются национальные различия мутаций гена в опухоли. Общая частота мутаций K-ras у пациентов уйгурской национальности составляет 46,2 %, ханьской – 28,8 % [13].

В ряде ранее опубликованных исследований, анализировавших связь между полом, возрастом, национальностью пациентов, статистически значимых отличий в проявлениях мутантного или «дикого» типов гена K-ras не обнаружено [3, 13]. Однако в наших ранних исследованиях мы нашли причинно-следственные связи между полом, возрастом и национальностью пациентов, с одной стороны, и наличием регионарных и отдаленных метастазов – с другой [14, 15]. Выявленные нами регионарные особенности ассоциации мутаций гена K-ras позволяют с большей вероятностью ожидать мутации гена K-ras у женщин русской национальности в возрасте до 70 лет. В то же время мутация гена K-ras в опухоли существенно отягощает прогноз у мужчин, имеющих регионарные метастазы. В этой группе больных ни один пациент не прожил более 5 лет. Эти сведения помогут врачу-онкологу в планировании адекватной адъювантной терапии и послеоперационной диспансеризации пациентов.

В настоящее время активно проводятся исследования, посвященные изучению прогностической роли пола и возраста пациентов в отношении выживаемости больных КРР. В ряде исследований показано влияние пола при злокачественных заболеваниях на худший прогноз у мужчин, чем у женщин [16]. Это подтверждено и нашими исследованиями, которые показали, что в возрасте до 50 лет (до менопаузы) выживаемость женщин на

22 % выше, чем у мужчин. В возрасте 51–70 лет она одинакова для обоих полов, а в группе старше 70 лет у женщин она на 14 % ниже, чем у мужчин. Скорее всего, это связано с защитным эффектом эндогенных эстрогенов, так как именно к данному пути передачи сигналов относятся гены K-RAS и BRAF, регулирующие адгезию, пролиферацию, апоптоз и др. [13]. Женские стероидные гормоны считаются защитным фактором, поскольку их высокий уровень, ранний возраст при первой беременности, использование оральных контрацептивов и заместительная гормональная терапия эстрогенами связаны со снижением риска развития КРР [17, 18]. Для понимания защитного влияния эстрогенов на развитие колоректального рака у женщин проводятся исследования, направленные на изучение влияния негеномного воздействия эстрогенов на активацию сигнального пути Ras/ Raf/MAPK [19].

Выводы

Установлено, что при практически одинаковой 5-летней выживаемости мужчин и женщин (54,9 % и 52,7 % соответственно) этот показатель коррелирует с возрастом пациентов. В возрасте до 50 лет выживаемость женщин на 22 % выше, чем у мужчин. В возрасте 51–70 лет она одинакова для обоих полов, старше 70 лет у женщин она на 12 % ниже, чем у мужчин. Выявлены региональные особенности мутации гена K-ras при КРР: частота мутации гена K-ras составила 36,2 %, наиболее часто мутацию гена K-ras наблюдали в 12 кодоне – в 68 % случаев; частота мутаций в опухолях у мужчин встречалась реже, чем у женщин, – в 20,3 % и 37,7 % соответственно; у больных в возрасте до 50 лет наблюдается более высокая частота мутаций гена K-ras, чем у пациентов старше 70 лет, – в 58,3 % и 9,9 %; у пациентов русской националь- ности мутации гена K-ras встречались чаще, чем у татар, – в 39 % и 21 % случаев соответственно; наиболее часто мутация гена K-ras в опухоли встре- чалась у жителей Восточного Закамья Республики Татарстан – в 61,7 %, в целом по республике – в 36,2 %.