Генерализованный врожденный буллезный эпидермолиз пограничного типа (клинический случай)

EDN: KPXWLG

Введение. Распространенность диагноза «Буллезный эпидермолиз» (БЭ), по данным российских авторов, составляет 3,6 случая на 1 млн человек, а максимальное количество приходится на республики Северного Кавказа (Дагестан — 19,7 случая на 1 млн населения), не выявлена зависимость от частоты патологии с полом ребенка [1, 2].

В 1875 г. первым подробную клинику данной болезни описал английский доктор Дж. Хатчинсон, термин «буллезный эпидемолиз» предложил Koeb-ner, а до 1886 г. врожденный БЭ относился к наследственной пузырчатке [см. подробнее: 2, 3].

БЭ ( Epidermolysis bullosa ) — это группа наследственных заболеваний (генодерматозов), характеризующихся образованием интра- или субдермальных пузырей на коже и слизистых в месте минимальной травмы, давления или спонтанно [4]. Доказано участие 18 генов, повреждение которых является причиной данной болезни. Они кодируют определенные белки кожи, обеспечивающие связь между эпидермисом и дермой. Если хотя бы один из них имеет дефект, то кожа становится настолько непрочной, что легкое трение, температурное и химическое воздействие, не говоря уже о незначительном давлении, становятся причинами образования свежих пузырей [5–7].

Выделяют различные формы БЭ в зависимости от вида наследования, клинических проявлений, локализации и глубины поражения, гистологического этапа нарушений в различных слоях кожи и слизистых оболочек. По данным исследователей, занимающихся изучением этих заболеваний, различают 4 основных типа и 6 субтипов, которые связаны одним общим признаком — хрупкостью и механической слабостью эпителия кожи [8, 9]. Кроме того, выделяют еще 30 клинически разнообразных форм заболевания [9, 10]. Во многом тяжесть заболевания и глубина поражения кожных слоев будет зависеть от типа и субтипа БЭ. Выявляются разнообразные клинические симптомы и осложнения, сопровождающиеся рубцеванием тканей, инфицированием поврежденных участков, задержкой роста, синдромом мальабсорбции, перерождением в плоскоклеточный рак. Первоначальные признаки заболевания появляются уже с рождения ребенка и характеризуют специфическую клинику данного подтипа [11].

Диагноз врожденного БЭ (ВБЭ) уточняется с использованием лабораторных и морфологических методов диагностики: иммунофлуоресцентного анализа, трансмиссионной электронной микроскопии биоптата кожи, а также генетического консультирования. Указанные исследования дают возможность определить и клиническую форму заболевания [13, 14]. Однако такое обследование можно провести не в любой клинике, а только в научно-исследовательских лабораториях.

Диагностика особенно сложна на начальных этапах и в первые дни после рождения, когда имеется единичное количество пузырей на коже. Дифференциальную диагностику БЭ проводят с другими пузырными заболеваниями новорожденных, таких как пузырчатка, синдром Лайла и эксфолиативный дерматит Риттера, герпетическое поражение новорожденных, недержание пигмента, приобретенный эпидермолиз, врожденный буллезный ихтиозоформный вид эритродермии и др.

Лечение ВБЭ симптоматическое, поскольку не существует эффективного этиопатогенетическо-го лечения. В основном проводятся поддерживающие мероприятия, тщательный уход, специальная обработка раневой поверхности кожи и слизистых оболочек, стимуляция репаративных процессов. Для этого используют атравматичные и не прилипающие материалы (салфетки, аэрозольно-распыля-ющиеся защитные крема, специальные пластыри). При инфицировании ран рекомендуется хирургическая обработка и использование общих и местных антибиотиков. В настоящее время проводятся активные поиски и исследования по применению генной терапии в лечении БЭ. Экспериментально пытаются создать комбинированные молекулярные конструкции, которые могут исправить работу поврежденных мутантных генов, отвечающих за синтез структурных белков кожи и слизистых оболочек. Активно проводятся лабораторные исследования на животных, однако в данный момент эффективного способа исправить наследственный дефект и вылечить новорожденного с этой патологией еще не найден [14, 15].

Тщательная пренатальная диагностика и медико-генетическое консультирование семьи значительно снижают риск рождения ребенка с БЭ, а также и других тяжелых наследственных заболеваний.

Обнаружение мутации соответствующего гена с помощью проведенного генетического анализа образцов крови, слизистых и кожи больного позволяет уточнить тип ВБЭ, что является важным для поиска новых методов диагностики, профилактики, принятия тактических мероприятий и лечения болезни, а также прогнозирования их течения.

В России активно работает фонд, направленный на помощь пациентам с этими заболеваниями, — «БЭЛА. Дети-бабочки». Сотрудники фонда активно помогают родителям больных детей в решении организационных вопросов, совершенствуют медицинскую помощь и методы ухода, всесторонне поддерживают пациентов с ВБЭ.

Цель — на клиническом примере новорожденного ребенка с летальным ВБЭ проанализировать последствия игнорирования медико-генетического обследования и консультирования родителей, отсутствия наблюдения в женской консультации по беременности и проведения пренатального скрининга.

Авторами получено информированное согласие на публикацию данных.

Описание клинического случая. На основании акушерского анамнеза удалось выяснить, что настоящая беременность возникла на фоне близкородственного брака (родители — двоюродные сибсы). У матери диагностирован гестационный сахарный диабет, нарушения маточно-плацентарного кровотока 1А-степени (фетоплацентарная недостаточность). Во время беременности выявлена гипохромная анемия, эрозия шейки матки. Женщина на учете у акушеров-гинекологов не стояла и пренатальный скрининг ей не проводили.

Первые двое детей родились от доношенной беременности и закончились благополучно, дети здоровы. Ребенок от 3-й беременности умер в 3 мес дома от врожденных пороков развития. Новорожденный от 4-й беременности умер через 1 нед от врожденного БЭ летального типа (синдром Herlitz), а также был выявлен фиброэластоз эндокарда и мальформации сосудов мягкой мозговой оболочки головного мозга и мозжечка, поликистоз почек. Ребенок от 5-й беременности умер в 6 мес от врожденной комбинированной болезни обмена . Последующие 2 беременности (6-я и 7-я) закончились медицинскими абортами.

Ребенок Ю., девочка от 8-й беременности, после самостоятельных родов была переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ГУЗ «Клинический перинатальный центр Саратовской области». Предварительного медико-генетического консультирования в семье не проводилось по причине отказа родителей.

При внешнем осмотре ребенка после рождения в области голени, по задней и передней поверхностям отмечаются вскрывшиеся пузыри, на пальцах обеих рук небольшие эрозивные элементы, а на двух пальцах правой и левой рук отсутствуют ногтевые пластины (рис. 1). На следующий день появились свежие напряженные пузыри на ягодицах, в паховых складках, на крыле носа слева и подмышечных областях (рис. 2). В последующие дни отмечалось распространение эрозивных элементов по всей поверхности ягодиц, бедер, шее, передней брюшной стенке с переходом на слизистые оболочки (рис. 3).

а

б

в

Рис. 1. Фотографии кожи ребенка на 1–2-е сутки жизни:

а — эрозия после вскрывшегося пузыря на коже голени; б — пузырь в области ягодичной складки; в — эрозии и деформация ногтевых пластин на левой руке

а                                      б                                     в

Рис. 2. Фотографии кожи ребенка на 3–4-е сутки жизни:

а — эрозивная поверхность и участки гиперемии на бедре и ягодицах; б — увеличение пораженных участков на голени, стопе и паховых складках кожи; в — эрозивные элементы на груди, левой руке и животе

б

Рис. 3. Фотографии кожи ребенка на 6–9-е сутки жизни, увеличение эрозивного поражения кожи: а — на руках; б , в — на теле ребенка с образованием корок

На 3-и — 4-е сутки жизни: увеличилось количество вялых пузырей на ягодицах, имеющих тенденцию к слиянию, отмечено появление нескольких пузырей 1,0×0,5 см по задней поверхности правого бедра, в верхней трети левого плеча, на слизистых рта и носа (см. рис. 2).

С 5-й по 10-й дни жизни обнаружены пузыри с локализацией на боковых поверхностях бедер диаметром до 1 см, эрозии на слизистой влагалища, вскрывшиеся пузыри на волосистой части головы.

Затем пузыри появились на всей поверхности ягодиц разных диаметров, отмечены эрозии на левом бедре и левой голени 4×2 см (см. рис. 3).

В отделении патологии новорожденных ребенку проведено клинико-лабораторное обследование (общий анализ крови и биохимический анализ; табл. 1, 2).

Определена группа крови: A (II) Rh — отрицательный, гемостаз был компенсирован, общий анализ мочи и кала — без патологии. При бактериологическом посеве кала, со слизистой зева, кожи заушной

Результаты общего анализа крови в динамике

Таблица 1

Дата	Эритроциты	Гемоглобин, г/л	Тромбоциты, 109	Лейкоциты, 109	Формула крови	Гематокрит, %	Глюкоза, ммоль/л
23.05.2023	6,33	233	202	20,05	П — 4, С — 55, Э — 2, Л — 36 М — 3	67,4	4,2
24.05.2023	5,21	191	188	13,6	П — 11, С — 56, Э — 0, Л — 26, М — 7	53,7	—
25.05.2023	—	—	—	—	—	—	4,2
29.05.2023	5,77	207	302	9,14	П — 4, С — 45, Э — 2, Л — 30, М — 19	58,9	4,0

П р и м еч а н и е . П — палочкоядерные, С — сегментоядерные, Э — эозинофилы, Л — лимфоциты, М — моноциты.

Результаты биохимического анализа крови в динамике

Таблица 2

Дата	АСТ u/l	АЛТ u/l	ЛДГ u/l	СРБ	Мочевина, ммоль/л	Креатинин, мкмоль/л	Альбумин, г/л	Белок общий, г/л	Билирубин, мкмоль/л
23.05.2023	37	13	2,9	—	4,5	71	39,4	67,4	30,5; прямой — 3,1
25.05.2023	49	19	1,87	29	5,8	90	31,6	57,5	152,5; прямой — 7,4
29.05.2023	38	17	1,79	12,2	2,9	44	30,6	51,9	37,6; прямой — 5,0

П р и м еч а н и е . АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; СРБ — С-реактивный белок.

складки — микрофлора не обнаружена. На нейросо-нографии (ультразвуковом исследовании головного мозга) выявлена перивентрикулярная ишемия и легкая дилатация затылочных рогов боковых желудочков. При рентгенографии органов грудной полости — инфильтративные изменения легочной ткани.

Проведены консультации с дерматологом, телемедицинская консультация со специалисто ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России — заведующей 1-м отделением патологии новорожденных и недоношенных детей И. И. Рюминой. Получено заключение: «Врожденный буллезный эпидермолиз, пограничный тип».

Было рекомендовано проведение перевязок поврежденных участков кожи и слизистых оболочек специальными перевязочными средствами с интервалом через сутки или ежедневно (в зависимости от состояния), обработка поврежденных участков кожи перед перевязкой безспиртовыми антисептическими растворами. В случае образования пузырей необходимо проткнуть покрышку пузыря стерильной иглой, не касаясь дна пузыря, предварительно обработав кожу антисептиком, произвести перевязку — покрыть эрозию и/или вскрытый пузырь салфеткой с сетчатым покрытием — мепитель. На сетчатое покрытие нанести смягчающие, эпите-лизирующие наружные средства на основе декспан-тенола, улучшающие регенерацию кожного покрова. Сверху раневую поверхность покрыть специальными атравматичными перевязочными материалами (салфетки, бинты). При отсутствии специальных сетчатых материалов можно использовать мягкие нетканные салфетки. Не использовать спиртовые растворы, анилиновые красители и раздражающие средства наружного применения, а также содержащие глюкокортикоиды. Обработка слизистой оболочки полости рта — бальзамом Шостаковского и облепиховым маслом.

Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование — полноэкзомное секвенирование в формате трио в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, а также медико-генетическое консультирование родителей.

Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика БЭ, особенно в первые дни наблюдения. Она проводилась с другими приобретенными и врожденными заболеваниями, сопровождающимися образованием пузырей на коже и слизистых оболочек: пузырчаткой вульгарной, сифилитической, синдромами Риттера и Лайла, герпесом новорожденных, недержанием пигмента, буллезной врожденной ихтиозиформной эритродермией, буллезным импетиго и некоторыми другими.

Для уточнения диагноза и формы заболевания были проведены следующие исследования: прямая иммунофлуоресцентная микроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия кожи, а также генетическая диагностика и консультация с ведущими специалистами. Кроме лабораторных методов, обратили внимание на характер клинического течения заболевания, давшего основание остановиться на клиническом диагнозе: «Врожденный буллезный эпидермолиз, пограничный тип».

Проводили лечебные мероприятия, включающие лечебно-охранительный режим (ограничение манипуляций, термокровать для поддержки комфортной температуры тела, минимум воздействий, раздражающих кожу и слизистые оболочки), строгий учет водно-электролитного баланса. В первые дни жизни проводили вскармливание грудным молоком, а затем адаптированной молочной смесью «Несто-жен». Осуществлялась профилактика геморрагической болезни. Учитывая имеющуюся патологию, был обоснован медицинский отвод от прививок (гепатита В и БЦЖ-М). Проводили ежедневную обработку участков поврежденной кожи раствором хлоргексидина биглюконата до 2 раз в сутки и препаратом Пантенол. Для профилактики инфекционных осложнений осуществлялась антибактериальная терапия 2 антибиотиками внутривенно.

Несмотря на рекомендованную терапию, асептическую обработку кожи и слизистых оболочек, у ребенка появились тяжелые осложнения. Через 1,5 мес жизни пациент экзетировал в отделении паллиативной помощи от множественных поражений неинфекционного (образования гиперпластической грануляционной ткани) и осложнений инфекционного генеза (септического процесса).

Обсуждение. Приведенный клинический случай показывает, что родители (близкородственный брак), решившие увеличить количество детей в семье, не учли фактора передачи возможных генетических нарушений будущему ребенку (множественные беременности, из которых только первые 2 закончились благополучно, а последующие 4 — гибелью детей от врожденных пороков развития, летального БЭ). К настоящей беременности женщина не готовилась (отсутствие терапии фолатами, витаминами) и не наблюдалась в женской консультации, пренатальный скрининг ей не проводили, генетического консультирования родители не проходили.

Необходимость в углублении знаний о ВБЭ у новорожденных связаны со сложностью дифференциальной диагностики этого заболевания, особенно на начальном этапе, отсутствием эффективной этиопатогенетической терапии и учащением случаев этой патологии. Приобретенный БЭ, который считается аутоиммунным, не передается по наследству и имеет более благоприятный прогноз, был исключен первоначально [3].

Из особенностей клинической картины данного случая ВБЭ следует отметить быстрое нарастание повреждений кожи и слизистых оболочек в течение первых 10 дней жизни, слабая способность поврежденных тканей к эпителизации и заживлению.

При этой врожденной патологии, помимо кожных повреждений, развиваются серьезные изменения во внутренних органах, являющиеся следствием образования гиперпластической грануляционной ткани. Этот вид ткани обычно формируется еще внутриутробно или в первые месяцы жизни и локализуется вокруг ногтевых валиков, в области носа, рта и местах трения, причем могут быть полностью затронуты слизистые оболочки, охватывая желудочно-кишечный, мочеполовой и респираторный тракты до уровня бронхиол. К постоянным признакам болезни относятся отсутствие ногтей, а также их аномалии с паронихией, они-ходистрофией, образованием гиперпластической грануляционной ткани [5, 6].

Профилактика БЭ включает бережный уход, предотвращение травматизации кожи и слизистых, улучшение эпителизации поврежденных участков и своевременное заживление ран, предотвращение инфицирования, трофических нарушений, проведение симптоматической терапии и обеспечение адекватного питания [7, 8]. К сожалению, постнатальные профилактические мероприятия не дали соответствующего эффекта, врожденный характер течения ВБЭ и тяжелые осложнения предопределили исход данного клинического случая.

Родителям объяснили врожденный генетический характер заболевания, тяжесть состояния и неблагоприятный прогноз. Ребенок нуждается в постоянном и бережном уходе, симптоматическом лечении. Учитывая невозможность сопровождения и нахождения мамы по уходу за ребенком, отсутствие необходимости в реанимационной помощи и продолжения лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, на 11-е сутки жизни новорожденный был переведен в паллиативное отделение детской клинической больницы города Энгельса для дальнейшего лечения, наблюдения и ухода. Семье оказана психологическая помощь, в то же время выяснено отсутствие заинтересованности в лечении ребенка и дальнейшем уходе за ним. Матери и отцу больного ребенка с ВБЭ было предложено генетическое консультирование, от которого они отказались (остается только надеяться на то, что родители в этом браке оставят идею на рождение здорового ребенка).

Заключение . В современной медицине планирование беременности, ее подготовка, медико-генетическое консультирование и ранняя пренатальная диагностика представляют собой наилучшие способы предотвращения наследственных заболеваний, несовместимых с жизнью (раннее прерывание беременности). Приходится констатировать, что родители ребенка не проходили генетического консультирования, несмотря на явные показания (анамнез предыдущих беременностей и близкородственный брак). Проведенное обследование и консультативная помощь (генетический анализ крови и кожи больного ребенка) позволили скорректировать тип врожденного наследственного заболевания, детализировать мутацию соответствующих генов и уточнить прогноз заболевания. Эти данные дают возможность родителям получить детальную информацию о высоком риске генетической патологии и вовремя принять правильное решение о дальнейших действиях. Детальное изучение и понимание причин данной патологии помогут как избежать ошибок в диагностике, так и выбрать правильную тактику родителям.

Вклад авторов: авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.