Генетические факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori

Полиморфизм гена CYP2C19. С учетом значимости ИПП в схемах ЭТ принципиальным вопросом являются фенотипические отличия в метаболизме данного класса препаратов [2, 4]. Основным путем метаболизма ИПП является энзимная система цитохрома Р450 в печени, с преимущественным участием изоформы CYP2C19. Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2C19 [7]. В зависимости от типов мутаций CYP2C19 популяцию можно подразделить на три фенотипические группы [2]:

• •    «быстрые» метаболизаторы (гомозиготы, нет мутаций):

o wt/wt (CYP2C19*1/*1);

• •    «промежуточные» метаболизаторы (гетерозиготы, мутация в одной аллели):

o  wt/m1 (CYP2C19*1/*2), o  wt/m2 (CYP2C19*1/*3);

• •    «медленные» метаболизаторы (мутация в обеих аллелях):

o m1/m1 (CYP2C19*2/*2), o m1/m2 (CYP2C19*2/*3), o m2/m2 (CYP2C19*3/*3).

Пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизато-ров осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» мета-болизаторов [2, 7]. В контексте ЭТ разница в антисек-реторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori у «быстрых» метаболиза-торов [1]. Так, в мета-анализе S. Padol и соавт. (2006) была продемонстрирована более высокая эффективность ЭТ у пациентов с фенотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов по сравнению с «быстрыми» (70,9%) [15].

Полиморфизм гена MDR1. Как известно, на абсорбцию многих пероральных лекарств может влиять полиспецифичный АТФ-зависимый эффлюксный транспортер - Р-гликопротеин (P-гп) [1]. Последний, осуществляя эффлюкс ксенобиотиков из цитозоля через плазматическую мембрану в межклеточное пространство, является важным компонентом гомеостаза клетки. ИПП являются субстратом P-гп, ввиду чего активность последнего может влиять на эффективность антисекреторной терапии а, следовательно, успешность ЭТ [16].

Экспрессия и функциональная активность P-гп определяется полиморфизмом гена MDR1 (ABCB1), который кодирует данный белок. Наиболее изученной вариацией данного гена является однонуклеотидный полиморфизм в позиции 3435 экзона 26 [13]. Считается, что генотипы MDR1 3435 С/T и С/С характеризуются высоким и умеренным уровнем экспрессии P-гп на апикальном полюсе мембран энтероцитов кишечника. В свою очередь генотип MDR1 3435 T/T ассоциирован с низким уровнем экспрессии P-гп, что обуславливает более высокий уровень абсорбции лекарственного вещества в системный кровоток по сравнению с генотипами С/T и С/С [1, 14].

Исследований, посвященных оценке влияния полиморфизма гена MDR1 на эффективность АХТ не так много. В работе B. Gawronska-Szklarze и соавт. (2005) генотип MDR1 3435 T/T был ассоциирован с более высоким уровнем эрадикации H. pylori, чем генотип C/C [14]. Однако в исследовании T. Furata и соавт. (2007) были получены противоположные результаты. Так, генотип MDR1 3435 T/T характеризовался более низкой частотой эрадикации H. pylori (67%), по сравнению с генотипами C/T (81%) и C/C (82%) [13]. Скорей всего гетерогенность полученных результатов может быть обусловлена различным влиянием полиморфизма гена MDR1 на фармакокинетику лекарственных средств у европеоидов и азиатов. Кроме того нельзя исключать, что на экспрессию P-гп могут влиять параллельные однонуклеотидные полиморфизмы в других локусах гена MDR1 [1].

Таким образом, полиморфизм гена IL-1β может детерминировать различный антисекреторный эффект данного цитокина. В настоящий момент наиболее изучен биаллельный полиморфизм IL-1β в позиции –511, который представляется заменой цитозина на тимин (С→T) [12]. Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1β являются высокопродуцирующими IL-1β. У лиц, гомо- (Т/Т) или гетеро- (С/Т) зиготных по высо-копродуцирующему аллелю IL-1β, продуцируется в 4 и 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю (С/C) этого гена [12, 17].

Проведенные к настоящему времени исследования зарубежных авторов констатируют, что полиморфизм гена IL-1β–511 существенно влияет на эффективность ЭТ: при наличии Т-аллеля процент эрадика-ции выше. Согласно обзору M. Sugimoto и соавт. (2009) эффективность ЭТ при генотипе IL-1β–511 С/C составляет 77,4% (95% ДИ: 71.9-92.3), что значительно ниже по сравнению с генотипами C/T и T/T (87,2%; 95% ДИ: 84.5-89.5, p=0,0002)  [17]. Аналогичные ре зультаты были продемонстрированы в нашем исследовании, проведенном в смешанной популяции пациентов Москвы и Московской области [6].