Генетические маркеры нарушений ритма сердца у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией

Введение. На сегодняшний день изучение патофизиологических механизмов формирования артериальной гипертензии (АГ), экспериментальные и клинические исследования показали, что на развитие и течение данной патологии влияют как факторы внешней среды, так и генетически предопределенные нарушения механизмов регуляции артериального давления [1, 4].

В настоящее время показано наличие ассоциаций полиморфизма различных генов с повышенным уровнем АД [8]. С целью выяснения генетических механизмов электрофизиологических нарушений миокарда при АГ изучались различные гены, кодирующие функцию основных физиологических систем, участвующих в регуляции АД, однако до сих пор количество исследований, рассматривающих неконтролируемую, истинно резистентную гипертензию с точки зрения генетики, незначительно [10, 14]. Известно, что пациенты с резистентной гипертензией, по сравнению с лицами, имеющими контролируемое АД, относятся к группе высокого риска развития поражения органов-мишеней: возникновения гипертрофии левого желудочка, утолщения интимы-медиа сонной артерии, образования атеросклеротических бляшек сонной артерии, выраженного поражения сетчатки и альбуминурии.

Согласно данным различных исследований, риск резистентной гипертензии частично может быть детерминирован на генетическом уровне [2, 9, 11, 15]. Однако следует иметь в виду, что АГ является многофакторным заболеванием, в развитии которого принимают участие как генетические, так и другие факторы [8].

Большие успехи геномной медицины находят все более широкое применение в изучении проблем генетики сердечно-сосудистой патологии. С целью определения механизмов генетической предрасположенности к АГ изучались многочисленные гены-кандидаты, кодирующие функцию основных физиологических систем, участвующих в регуляции АД. В настоящее время широко обсуждается роль генов-кандидатов ренин-ангио-тензиновой системы (РАС), а также гена эндотелиальной NO-синтазы в патогенезе развития структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при различной кардиоваскулярной патологии [2, 3, 5, 6]. Однако эти данные крайне противоречивы [7, 12, 13, 16].

Одними из ведущих генов-кандидатов АГ являются ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), который расположен на 17-й хромосоме (17q23), ген рецептора ангиотензина II (АТ2R1), расположенный на 3-й хромосоме в локусе 3q21-3q25, и ген эн- дотелиальной NO-синтетазы (eNOS), локализованный в хромосоме 7q36. В ходе настоящего исследования проведен анализ распространенности полиморфизма генов ACE (полиморфизм I/D), ангиотензина-II-рецепторов 1 типа (полиморфизм А/С) и гена эндотелиальной NO-синтетазы (полиморфизм 4а/b) у пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением АГ и их влияния на параметры электрофизиологического ремоделирования сердца.

Цель исследования. Провести сравнительную оценку нарушений ритма сердца у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Материалы и методы. Проведено одномоментное (поперечное) открытое исследование у пациентов с неконтролируемой (n=75) и контролируемой (n=50) артериальной гипертензией. Контрольную группу составили практически здоровые лица (n=50). В исследование включали пациентов с отсутствием достижения целевого уровня АД при применении не менее 3-х препаратов в течение 6 и более нед. и пациентов со стойким достижением целевых значений АД в течение не менее 3 мес. на фоне регулярной комбинированной антигипертензивной терапии в возрасте 40–75 лет.

В исследование не включали пациентов с наличием стенокардии III–IV ФК, постинфарктным кардиосклерозом, фибрилляцией предсердий и пациентов, получающих постоянную антиаритмическую терапию (за исключением β-адреноблокаторов).

Группы были сопоставимы по половозрастному составу, индексу массы тела, средней продолжительности заболевания.

Всем пациентам проводились: электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование артериального давления, электрокардиография высокого разрешения, суточное мониторирование ЭКГ (СМ-ЭКГ).

Для проведения генотипирования проводилось взятие венозной крови в пробирки типа вакутейнер с 0,5 М ЭДТА. Кровь замораживалась при температуре от -25 до -30 °С и хранилась до проведения исследования. Исследование генотипов проводилось в лаборатории Башкирского государственного уни- верситета. Определялись генотипы генов ан-гиотензинпревращающего фермента, гена сосудистого рецептора ангиотензина II и гена эндотелиальной NO-синтазы. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК.

В группе контролируемой АГ диуретическую терапию получали 64 % пациентов (тиазидные диуретики или индапамид). Частота назначений бета-адреноблокаторов в сравниваемых группах больных АГ существенно не различалась и составила 38 % в группе контролируемой АГ и 43 % в группе с неконтролируемой АГ. При необходимости в схему лечения включались антагонисты кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и препараты центрального действия.

Следует отметить, что в группе неконтролируемой АГ все пациенты получали трехкомпонентную комбинированную терапию. В группе больных контролируемой АГ таких пациентов было 34 (68 %), а получавших двухкомпонентную терапию – 16 (32 %).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета Statistica 6.0. Графическая обработка материалов выполнена с помощью пакета прикладных программ Excel 97. Для непрерывных величин рассчитывали среднее (М) и стандартные отклонения (SD). Достоверность различий количественных признаков оценивалась при помощи t-критерия Стъюдента (для параметрического распределения) и U-критерия Манна–Уитни (для непараметрического распределения). При сравнения качественных признаков использовался критерий χ². Критический уровень значимости при проверке статических гипотез принимали р=0,05.

Результаты и обсуждение. Распределение нарушений ритма сердца по данным СМ-ЭКГ у больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от типа полиморфизма генов АСЕ показало следующие особенности (табл. 1). В группе больных с контролируемой АГ и DD-типом полиморфизма гена АСЕ по сравнению с II-типом выявлено некоторое преобладание суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма сердца (р=0,11). Следует от- метить, что в группе с неконтролируемой АГ наджелудочковые нарушения ритма достоверно чаще регистрировались у пациентов с гомозиготным DD по сравнению с II-типом полиморфизма (χ2=3,6; р=0,048). Пароксизмальные наджелудочковые аритмии в виде фибрилляций предсердий и наджелудочковой тахикардии встречались в 37 и 8,3 % случаев соответственно у пациентов с DD-генотипом. Достоверных различий по желудочковым нарушениям ритма найдено не было. Генотип ID ассоциировался с частой наджелудочковой экстрасистолией у пациентов с неконтролируемой АГ (χ2=3,78; p= 0,05).

Таблица 1

Распределение нарушений ритма сердца по данным СМ-ЭКГ у больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от типа полиморфизма генов АСЕ