Генетические полиморфизмы у больных раком молочной железы с разным менструальным статусом

Показано, что рак молочной железы (РМЖ) у молодых женщин имеет более агрессивное течение и худший прогноз, чем в старшей возрастной группе, смертность пациенток в возрасте до 50 лет составляет 32 % по сравнению с 8 % у женщин 60–69 лет (Yankaskas, 2006). Помимо наследственных патологических мутаций, которые ответственны за формирование РМЖ примерно в 10 % случаев, преимущественно в молодом возрасте, предрасположенность к РМЖ могут модифицировать вариации генов в пределах нормы – генетические полиморфизмы. Есть сведения о влиянии менопаузального статуса на ассоциации полиморфизма ряда генов с РМЖ, косвенно указывающие на различия в патогенезе заболевания у женщин в репродуктивном возрасте и в менопаузе (Hunter et al., 2007; Silva et al., 2007). Целью работы была оценка ассоциации с РМЖ полиморфных вариантов патогенетически значимых для РМЖ генов апоптоза, репарации, интерлейкинов (ИЛ), ферментов метаболизма фолатов в зависимости от менструального статуса.

Материалы и методы. Использованы образцы ДНК из лимфоцитов периферической крови от 300 больных РМЖ, получавших лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Образцы ДНК контрольной группы (n=298, европеоиды), сопоставимой по возрасту с выборкой больных РМЖ, получены из ГУ НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Генотипирование проводили с использованием ПЦР и ПЦР-ПДРФ методов . Исследована частота распределения генотипов в группе, включавшей больных РМЖ с сохраненным менструальным циклом 35 лет и старше, и группе пациенток в менопаузе. Следует отметить, что нами не выявлено различий в частоте изучаемых генотипов между группами больных моложе 35 лет и 35 лет и старше, у которых сохранена менструальная функция.

Результаты. У больных РМЖ с сохраненной менструальной функцией выявлено повышение частоты мажорного генотипа гена ключевого фермента метаболизма фолиевой кислоты MTHFR (C677T полиморфизм) до 65,6 % против 45,3 % в контроле (р=0,002) и 48,4 % в группе женщин в менопаузе (р=0,01) при снижении гетерозиготного генотипа (27,3 % при 44,6 % в контроле, р=0,0064). Частота гомозиготного генотипа del19 по мутантному аллелю гена DHFR у пациенток с сохраненной менструальной функцией выше, чем в контроле (24,2 % и 14,4 %, р=0,05), а частота гетерозиготного генотипа ниже, чем в группе менопаузальных женщин (40,4 % и 54,8 %, р=0,008). У больных в менопаузе не обнаружено отличий от контроля по распределению вариантных генотипов обоих генов. Генотипирование по гену ИЛ-18 (-607 С/А полиморфизм) показало повышение частоты гомозигот по мажорному аллелю среди больных менопаузальной группы (50 %) по сравнению с контролем (35,8 %, р=0,0028), при снижении встречаемости гетерозиготного генотипа (44,7

% и 54,3 %, р=0,036). При оценке сочетания генотипов гена TP53 по экзонному (экзон 4, Arg72Pro) и интронному (интрон 3, dup16, интрон 6, Msp1) полиморфизмам выявлена более высокая частота комбинации гомозиготных генотипов по мажорным аллелям в группе менопаузальных больных (52,1 % при 33,9 % в контроле, р=0,0068). В группе с сохраненной репродуктивной функцией различий с контролем для генов ИЛ-18 и р53 не обнаружено.

Выводы. Выявлены существенные различия в ассоциациях вариантных генотипов ряда патогенетически значимых генов с РМЖ в репродуктивном и менопаузальном периодах. Согласно концепции интегративной эпидемиологии, гены, вовлеченные в формирование злокачественного процесса, могут влиять на прогноз заболевания, определяя молекулярные механизмы опухолевой прогрессии. Принимая во внимание гормонозависимую природу РМЖ, резонно полагать, что изменение гормонального статуса может модифицировать не только риск формирования РМЖ, но и характер прогрессии.

РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОГНОЗЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Е.Е. ШАШОВА, И.В. КОНДАКОВА, Е.М. СЛОНИМСКАЯ

ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»

Целью работы явилось изучение активности ферментов метаболизма эстрогенов в ткани рака молочной железы во взаимосвязи с клиникоморфологическими параметрами и оценка их прогностической значимости.

Материал и методы. Материалом для исследования явилась опухолевая ткань, взятая после выполненного радикального хирургического вмешательства у 85 больных РМЖ Т1–4N0–3М0 в возрасте 30–69 лет. Средний срок наблюдения за больными, включенными в исследование, составил 26 мес. Активность ароматазы, стероидсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и суммарная 2/4-эстрогенгидроксилазная активность была оценена радиометрическими методами, активность глутатион-S-трансферазы (ГSТ) – спектрофотометрически. Статистиче- ский анализ результатов включал использование критерия Манна-Уитни, Краскол-Уоллиса, Гехана-Уилкса и метод Каплана-Майера.

Результаты. Было обнаружено, что у пациенток в возрасте до 40 лет наблюдается низкий уровень локального образования эстрогенов и низкий уровень инактивации метаболитов этих гормонов КОМТ и ГSТ при высокой активности эстрогенгидроксилаз, которые способствуют образованию высокореакционных катехолэстро-генов (р<0,05). При проведении дисперсионного анализа было обнаружено, что активность 2,4-эстрогенгидроксилаз статистически значимо различается в зависимости от возраста пациенток (р<0,05; F=5,77). Показано достоверное увеличение активности КОМТ в группе больных с менопаузой, по сравнению с больными с со-