Генетический полиморфизм цитокинов как предиктор фенотипической реализации хронического болевого синдрома в онкологии

ных клеток и клеток, составляющих гистологическую структуру самой опухоли, вырабатывающих цитокины, трудно переоценить в воспалительном генезе онкологической боли [7, 8]. Цитокины являются маркерами тканевого повреждения, которые можно условно разделить по генотипическим, морфологическим, фенотипическим характеристикам на про- (ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6) и противовоспалительные (ИЛ-10, ИЛ-4 и ФРО-бета) [9]. Интерферон гамма (IFN-γ), являясь также провос-палительным цитокином [7], представляет собой ключевой модулятор CB2 каннабиноидных рецепторов. Активация CB2 рецепторами глиальных клеток вносит свой вклад в формирование нейропатической боли. Наряду с известными физиологическими эффектами цитокины могут участвовать в пролиферации и ангиогенезе опухолевых клеток [9]. Самыми ранними цитокинами, вырабатываемыми в ответ на повреждение нейронов, являются ИЛ-1β и ФНО-α, которые совместно с ИЛ-6 являются мощными активаторами циклооксигеназы-2 [10], приводящими к накоплению простагландинов, повреждению тканей и увеличению восприимчивости нейронов [7, 11]. Цитокины при раковой боли способствуют повышению чувствительности боли путем прямого клеточного воздействия или путем модуляции активности ноцицепторов [1, 9]. Известно около 50 лигандов цитокинов, обеспечивающих их взаимодействие с различными клетками организма. Условно лиганды подразделяются на ССL, CXC, CX3С, XC [12, 13]. Цитокиновые рецепторы широко представлены на лейкоцитах, нейронах и глиальных клетках [14]. Однако один лиганд может соединяться со многими типами рецепторов, расположенных в первичных афферентных нейронах или вторичных дорсальных ганглиях, влияя на передачу боли [15]. В результате повреждения нейронов, активации ионных каналов в мембранах спинальных ганглиев и нейронов дорсальных рогов может реализоваться не только ноцицептивный, но и нейропатический компонент боли [12, 16]. Основным механизмом, лежащим в основе развития нейропатического и ноцицептивного компонента боли, является цитокиновая индукция моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), действующего через рецептор CCR2, непосредственно вовлеченного в нейропатическую боль. CX3CL1 хемокин также участвует в патофизиологии нейропатической боли путем индуцирования ИЛ-1 и ИЛ-6. Цитокин ИЛ-1β также участвует с другими цитокинами в генезе нейропатической боли [17]. CXCR3 имеет ключевое значение при развитии костной онкологической боли, действуя через внутриклеточный Akt-киназный и внеклеточный ERKкиназный сигнальные пути [18]. Известные на данный момент три варианта сплайсинга CXCR3 обеспечивают фенотипическую изменчивость болевого синдрома, что является предметом дальнейшего изучения [18].

Нами проанализированы доступные полнотекстовые публикации в российских и зарубежных базах данных, включая Научную электронную библиотеку (НЭБ) elibrary.ru, MedLine, PubMed, Wiley Online Library,Web of Science, Oxford University Press, SAGE Premier. Нас интересовали публикации за 10 лет (1996–2016 гг.), поиск которых осуществлялся по ключевым словам на русском (цитокин, фармакогенетика, однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), опухоль) и английском языках (cytokine, pharmacogenetics, singlenucleotidepolymorphisms (SNPs), tumor). Этот вид поиска по ключевым словам был оптимальным выбором.

В обзор были включены исследования в упомянутых выше базах данных с полным текстом, а также описания в виде тезисов (abstract), учитывая язык оригинального текста. Все найденные публикации подробно изучались. В список для последующего анализа включались только те материалы, которые удовлетворяли критериям поиска.

Локализация проанализированных нами генов цитокинов (интерлейкинов) и их рецепторов представлена в табл. 1. Сводные данные изучения одиночных нуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов, кодирующих известные цитокины и предопределяющих фенотипическую реализацию возникновения злокачественных новообразований (ЗНО), представлены в табл. 2.

Современные исследования показывают, что цитокины могут обусловливать индивидуальные различия болевого синдрома в онкологии, что объясняется наличием известных ОНП генов, из-

Таблица 1

Хромосомная локализация генов цитокинов и их рецепторов [12, 31, 42, 43]

Гены цитокинов Локализация

Гены цитокинов

Таблица 2

Ассоциация генетического полиморфизма интерлейкинов с риском развития злокачественных новообразований

Интерлейкин        ОНП                              Функциональное значение

меняющих плазменный уровень интерлейкинов. Стойкая боль связана с подавленным настроением, нарушением сна, снижением качества жизни [19]. Несмотря на убедительные доказательства, что постоянная активация иммунных механизмов приводит к постоянной боли, существуют немногочисленные исследования, показывающие наличие ассоциаций между полиморфизмом в генах цитокинов и онкологической болью [20]. В настоящее время выявлено несколько полиморфизмов гена TNF-A, кодирующего ФНО-а: 1031 Т>С, 863 С>А, 857 С>А, 851 С>Т, 419 G>C, 376 G>A,308 G>A, 238 G>A, 162 G>A и 49 G>A [21, 22, 23], определяющие риск развития ЗНО за счет модуляции экспрессии белка, приводящей к более высокому уровню ФНО-а [24]. В настоящее время ОНП 308G>A (rs1800629) гена TNF-A является единственным хорошо изученным ОНП, предопределяющим более высокую интенсивность болевого синдрома и снижение ответа опиоидных анальгетиков у пациентов с раком легких [9, 25], а также связанным с синдромом опухоль-обусловленной кахексии и усталостью. Так, у европеоидов, страдающих ра- ком легкого, носителей CC генотипа по ОНП 837 T>C (rs5275) гена TNF-A отмечается более низкий риск формирования сильной боли в сравнении с носителями ОНП 308G>A (rs1800629) и 50 C>T (rs8904) гена NFKBIA EX6. Причем носительство протективного генотипа снижает риск сильной боли на 38 %. Это исследование показывает важность изучения роли полиморфизма генов воспаления в модуляции интенсивности боли [26]. Полиморфизм генов иммунного ответа PTGS2, TNF-A, NFKBIA, IL6, IL8 ассоциирован со степенью интенсивности онкологической боли у пациентов с раком легкого [27]. В частности, ОНП rs5277 и rs1799964 генов LTA и PTGS2 соответственно были связаны с интенсивностью болевого синдрома [26]. Полиморфизм гена IL1β также предопределяет различия в восприятии боли и изменения потребления морфина в послеоперационном периоде [10], развитие депрессии [28] и усталости [10, 28]. Повышение экспрессии IL1β вызывает периферическую гипералгезию, и, наоборот, введение антагониста рецептора ИЛ-1 вызывает блокирование ноцицептивной реакции [5, 28, 29].

С тяжелым бременем развития боли, депрессии и усталости у пациентов с ЗНО легких связаны ОНП следующих генов: ENOS ( 1474 T>A , rs1800783), IL1BT (аллель 31C , rs1143627), TNFR2 (Met196Arg, rs1061622), PTGS2 ( 837T>C , rs5275), IL10RB (Lys47Glu, rs2834167) [30] на фоне имеющихся не генетических факторов (пол пациента, стадия ЗНО) [31, 32].

Показана ассоциация ОНП генов IL6 (rs2069845), IL13 (rs1295686) и TNF-A (rs18800610) с болью, усталостью, нарушением сна и депрессией у больных раком молочной железы (РМЖ) [19, 35], а также роль IL-1 и IL-8 в изменчивости ответа на боль и послеоперационное потребление морфина, развитие депрессии и усталости у больных раком