Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов у животных

Введение. В настоящее время возросла актуальность медикаментозных поражений печени у животных в связи с широким применением лекарственных препаратов. Большинство лекарственных средств являются чужеродными для организма, то есть ксенобиотиками, поэтому их применение вызывает в первую очередь поражение печени – органа, выполняющего роль биологического фильтра на пути поступления экзогенных токсикантов в системный кровоток организма [1, 8, 9, 17].

По современным данным, среди внутренних незаразных болезней 5 % составляют болезни печени, из которых от 12,8 до 14,9 % – токсические гепатиты, причем третья часть из них ятрогенной этиологии. Гепатиты токсического происхождения возникают чаще у собак в возрасте 7 лет и старше [11, 20].

При одновременном использовании нескольких препаратов при заболеваниях печени и почек у животных повышается вероятность развития медикаментозных поражений печени [2, 3, 9, 17].

Клинические и морфологические варианты лекарственного повреждения печени разнообразны – от незначительного повышения активности аминотрансфераз до гепатита и цирроза [3].

С патогенетической точки зрения гепатотоксические эффекты лекарственных препаратов подразделяют на прямого и непрямого действия [3, 4, 16].

Препараты прямого действия являются протоплазматическими ядами и повреждают многие ткани организма. В настоящее время известно около 200 потенциально опасных гепатотоксических препаратов, которые вызывают повреждения печени у всех животных, подвергшихся действию токсического агента обычно в средних дозах, причем с увеличением дозы токсичность их возрастает. К заведомо токсичным препаратам относят четыреххлористый углерод, тетрациклин, цитостатики и др. [9, 10].

Лекарственные препараты с непрямым механизмом действия вызывают конкурентное торможение специфических метаболических процессов в печени без изменений в других органах. К препаратам с непрямым действием относят эритромицин, террамицин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, пиперазин, тиабендазол, нитрофурантион, триметоприм, папаверин, циметидин, тестостерон, кортикостероиды и др. [9].

Лекарственные гепатопатии хорошо изучены в медицинской практике [2, 9, 10, 12, 17], в ветеринарной медицине сведения о гепатотоксическом действии лекарственных веществ немногочисленны [1, 7, 15, 20].

По данным М. Керрикер, борзые собаки, имеющие мало жировой клетчатки, более подвержены токсическому действию на печень липофильных препаратов, включая барбитураты [13].

• У    собак медикаментозные гепатиты могут возникать после применения тетрациклина, ка-намицина, нестероидных противовоспалительных препаратов, винкристина, парацетамола, преднизолона, фенобарбитала и ингаляционных наркотиков, ивомека [19, 20, 22].

Отмечены идиосинкратические поражения печени у собак при применении сульфаниламидных препаратов – сульфаметоксазола, сульфадиазина, сульфадиметоксина [13].

Цитостатик метотрексат в 70 % случаях вызывал токсический лекарственный гепатит у собак, который проявлялся повышенной утомляемостью, апатией, анорексией, желтушностью слизистых оболочек и кожи, болезненностью и увеличением печени, изменением цвета кала на серый. При биохимическом исследовании крови животных отмечали увеличение содержания билирубина, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы [15].

Кроме того, токсическим влиянием на печень обладают кортикостероиды, даже при их применении в обычных лечебных дозах. D.J. Meyer описывает случаи токсического поражения печени у собак при применении ушных капель, содержащих глюкокортикоиды [21].

Антибиотики тетрациклинового ряда при длительном применении у кур оказывают гепато-токсическое и нефротоксическое действие, что ранее подтверждено нашими исследованиями [7, 8].

Токсическое влияние на печень животных оказывают фосфорорганические и хлорорганиче-ские соединения, используемые для обработки животных от эктопаразитов и обработки помещений [1, 14].

Описаны случаи лекарственных поражений печени при применении антгельминтиков, так, В.Н. Байматов отмечал выраженное гепатотоксическое действие у гексихола, ацемидрофена, тио-пагона и других антгельминтиков [1]. Классическим гепатотоксином является четыреххлористый углерод, который раньше широко использовали в ветеринарной практике как антгельминтик [1,18].

Макроциклические лактоны широко применяются для профилактики и лечения паразитарных заболеваний сельскохозяйственных животных. Собакам, по данным Ф. Бене, ивомек разрешен в ряде стран только для профилактики дирофиляриоза.

О гепатотоксическом действии ивермектинов имеются немногочисленные сведения, что и послужило поводом для изучения влияния ивермектинов на микроструктуру печени и содержание в крови маркеров поражения печеночной ткани.

Цель исследований. Изучение гепатотоксического действия лекарственных препаратов, применяемых для дегельминтизации собак.

Материалы и методы исследований. Исследования проводили на кафедре анатомии, па-танатомии и хирургии Красноярского ГАУ. Было сформировано три группы собак по пять голов в каждой. Первая группа – интактный контроль. Животным второй группы вводили четыреххлористый углерод внутрижелудочно в дозе 1 мл/кг веса пятикратно через сутки. Собакам третьей группы подкожно инъецировали ивомек (1%-й раствор ивермектина) в дозе 0,4 мг/кг двукратно с интервалом 14 дней. Проводили биохимическое исследование крови и гистологическое исследование биопсийного материала печени.

В сыворотке крови собак определяли содержание малонового диальдегида (МДА), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина.

Содержание малонового диальдегида определяли по методике Л.И. Андреевой и соавт., активность АЛТ и АСТ – методом Райманда-Френкеля, активность ЩФ – методом «конечной точки», содержание билирубина – методом Ейндрашика.

С целью диагностики морфологических изменений печени у собак проводили пункционную биопсию на 10-е и 30-е сутки опыта. Полученные биоптаты фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина, заливали в парафин и изготавливали срезы, которые окрашивали ге-матоксилин-эозином по методу Ван-Гизона и просматривали под микроскопом МБИ-15.

Результаты исследований и их обсуждение. Введение собакам лекарственных ксенобиотиков приводило к повышению активности малонового диальдегида, аминотрансфераз сыворотки крови, билирубина и щелочной фосфатазы, а также к микроструктурным изменениям печени.

Лекарственный ксенобиотик активизировал процессы перекисного окисления липидов, о чем свидетельствовало повышение активности малонового диальдегида в сыворотке крови собак.

Изменение уровня МДА в сыворотке крови собак с ЭТГ, вызванное четыреххлористым углеродом, ммоль/л

Группа	Сутки опыта
	5-е	10-е	20-е	30-е
Интактные	4,44±0,12	4,53±0,12	4,61±0,18	4,61±0,10
ЭТГ	6,58±0,12***	8,55±0,15***	6,24±0,24***	5,73±0,24**

Примечание. Достоверность отличий интанктных собак по сравнению с показателями второй группы: *P< 0,05; **P< 0,01; ***P< 0,001.

Уровень МДА в сыворотке крови собак, получавших четыреххлористый углерод, повышался на пятые сутки эксперимента на 48,2 % (Р<0,001), на десятые сутки – на 92,6% (Р<0,001) по сравнению с показателями интактной группы. После прекращения введения препарата (на 10-е и 20-е сутки опыта) содержание МДА в сыворотке крови оставалось высоким.

С интенсификацией перекисного окисления липидов нарастал синдром цитолиза гепатоцитов, о чем свидетельствовало повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови собак второй группы. Введение препарата собакам приводило к повышению уровня АЛТ на 5-е сутки в 3,7 раза (Р<0,001), на 10-е сутки – в 9,2 раза (Р<0,001), на 20-е сутки – в 4,7 раза (Р<0,001) по сравнению с показателями контрольной группы. На 30-е сутки эксперимента повышение активности АЛТ у собак второй группы по сравнению с интактным контролем было недостоверным. При этом содержание АСТ у собак второй группы возрастало на 5-е сутки в 3,8 раза (Р<0,001); на 10-е сутки – в 6,3 раза (Р<0,001); на 20-е сутки – в 2,8 раза (Р<0,001); на 30-е сутки – в 1,8 раза по сравнению с показателями собак первой группы (Р<0,05).

При введении ксенобиотика отмечали нарушение пигментного обмена, что проявлялось повышением концентрации билирубина в сыворотке крови собак на 5-е, 10-е и 20-е сутки эксперимента. На 30-е сутки опыта уровень билирубина в сыворотке крови собак был в пределах физиологической нормы.

Введение собакам ивомека приводило к повышению содержания АЛТ на 15-е сутки опыта в 2,6 раза (Р<0,001); а АСТ – в 2,04 раза (Р<0,05). На 30-й день опыта содержание АЛТ увеличилось в 2,8 раза (Р<0,001), а содержание АСТ – в 2,7 раза (Р<0,001) по сравнению с данными в контрольной группе.

Уровень билирубина у собак третьей группы повысился на 15-й день опыта в 2,3 раза, а на 30-й – в 3 раза по сравнению с контрольными значениями. Содержание щелочной фосфатазы у собак третьей группы на 15-й день опыта увеличилось в 4,7 раза (Р<0,001); на 30-й день – в 5 раз

(Р<0,001) по сравнению с показателями интактной группы. Повышение активности ЩФ и билирубина указывает на развитие холестатического синдрома, который усиливался к 30-м суткам наблюдения.

При исследовании биоптатов печени у собак, получавших четыреххлористый углерод, на 10-й день эксперимента выявили признаки гидропической и жировой дистрофии гепатоцитов, уни-целлюлярные и фокальные некрозы, инфильтрацию портальных зон полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами и лимфоцитами. На 30-й день опыта в биоптатах печени собак выявляли гидропическую дистрофию гепатоцитов, их очаговое крупнокапельное ожирение, очаги некроза, склеротические изменения перипортальной стромы.

Исследованием биоптатов печени у собак, получавших ивомек, выявили явления холестаза и воспалительную реакцию в виде лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации портальной стромы.

Заключение. Так как четыреххлористый углерод относится к заведомо токсичным препаратам, максимальное токсическое действие его проявляется сразу после введения, а ивомек, вероятно, вызывает опосредованное лекарственное поражение печени, и период между поступлением в организм и развитием токсического эффекта является более продолжительным.

Таким образом, введение собакам лекарственных препаратов (ивомека и четыреххлористого углерода) сопровождается активацией перекисного окисления липидов, развитием цитолитических и холестатических эффектов, причем введение четыреххлористого углерода вызывает преимущественно явления цитолиза гепатоцитов, а ивомек – холестаза.