Геропротективные возможности питания (обзор)

• ¹ Введение . Выявление у ряда лекарственных средств в экспериментах на животных специфического эффекта повышения продолжительности жизни (ПЖ) сформировало интерес к процессу торможения старения или «геропротективному эффекту». В настоящее время геропротекция активно изучается, она является важным аспектом увеличения продолжительности жизни и, что не менее важно, улучшения качества жизни пожилых людей [1, 2]. В качестве геропротекторов рассматривается целый ряд лекарственных средств, гормонов, витаминов, антиоксидантов, метаболитов.

Особую роль в геропротекции занимают вопросы правильного питания или геродиетика. В шестидесятые годы прошлого века академик Д. Ф. Чеботарев выделил питание как практически единственное средство, увеличивающее продолжительность жизни на 25-40%. В настоящее время это утверждение обретает новые смыслы в связи с активным изучением микробиоты. Питание и микробиота тесно связаны между собой: выбор продуктов питания определяет состав микробиоты, а микробиота является активным поставщиком метаболитов обмена, регуляторов пищевого поведения и иммунитета.

Эффект снижения калорийности пищи (caloric restriction — CR). Феномен позитивного влияния снижения калорийности пищи (CR) на увеличение продолжительности жизни известен более шестидесяти лет, но механизмы этого эффекта еще исследуются. CR является наиболее надежным и воспроизводимым методом увеличения продолжительности жизни многих животных, включая млекопитающих и приматов в эксперименте, и это положение закономерно экстраполируется на человека [3, 4]. Феномен позитивного влияния снижения калорийности пищи под-

твержден в контролируемом исследовании у обезьян [5]. Эффект CR у млекопитающих приводит к предотвращению основных возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, сахарный диабет и новообразования. При снижении калорийности снижается активность хронического воспаления [6]. Исследования на людях продемонстрировали снижение риска сердечнососудистых заболеваний и повышение чувствительности к инсулину [7, 8]. Обращает на себя внимание то, что ограничение отдельных энергетических нутриентов, как углеводов, так и липидов, без ограничения калорийности не вызывает благоприятных эффектов, свойственных CR [9].

Избыточная или недостаточная калорийность приводит к изменению регуляции системы метаболизма, и разрабатываемая «теория адаптивного ответа» метаболизма объясняет механизмы регуляторного действия калорийности [10, 11]. В условиях достаточного количества энергоресурсов происходит быстрый рост, энергия депонируется в виде триглицеридов в жировой ткани, с высоким риском развития метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз) и новообразований. Эта система включает в себя активацию таких регуляторов, как гормон роста (GH)/ин-сулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), Akt, FOXO, mTORC, адипонектин и BMAL1. Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) рассматривается как один из основных маркерных показателей патологических изменений на фоне избыточного количества энергоресурсов. Адипонектин — хорошо изученный маркер жировой ткани, участвующий в развитии ожирения, атеросклероза, инсулинорезистентности и сахарного диабета.

В условиях недостаточного энергоресурса подавляется рост и размножение, а сэкономленную энергию используют для поддержания биологической функции выживания. Эта система включает в себя следующие сигнальные пути: белок SREBP-1c, сиртуин (SIRT), белок PGC-1α, митохондриальные реактивные формы кислорода (ROS), лептин и нейропептид Y (NPY). Механизмы регуляции направлены на эффективное использование энергии и запускают антиоксидантные, противовоспалительные, противоопухолевые процессы, а также процессы аутофагии. Аутофагия в настоящее время рассматривается как эффективный геропротектив-ный механизм [12, 13].

Аутофагия принимает активное участие в развитии саркопении. Саркопения — состояние, проявляющееся генерализованной прогрессирующей потерей скелетной мышечной массы, мышечной силы и работоспособности, что приводит к немощности, снижению качества жизни и преждевременной смерти [14]. В условиях энергетического дефицита обычно ожидается усугубление саркопении. Однако установлено, что физические упражнения и ограничение калорийности эффективны в профилактике и лечении саркопении, и такой эффект связывают с улучшением регуляции аутофагических процессов поврежденных митохондрий (митофагия) [15, 16]. Очевидно, саркопения инициируется высокой оксидантной активностью с нарушением энергообразования в митохондриях со снижением эффективности процессов митофагии. Митофагия необходима не только для удаления поврежденных митохондрий, но и для биосинтеза новых, поддерживая митохондриальный контроль качества [17, 18]. Снижение ми-тофагии свойственно пожилым и способствует старению [19].

Общее положение эффекта от снижения калорийности пищи может быть сформулировано следующим образом: сокращение калорийности питания на 30-40% ниже расчетного уровня может задерживать наступление старости и сопутствующих этому периоду жизни заболеваний, обеспечивает повышение устойчивости к стрессу и замедление функционального спада [20].

Сложности использования стратегии снижения калорийности пищи связаны с низкой мотивацией людей на существенное сокращение калорийности рациона питания (на 30-40%). Данная стратегия увеличения продолжительности жизни предполагает высокую мотивацию и сохранение адекватных когнитивных функций. При достаточной мотивации рассматриваются несколько вариантов снижения калорийности [21]. Первый вариант: снижение калорийности при ежедневном приеме пищи. Второй вариант: прерывистое ограничение энергии (IER), включающее пост через день или 2–3 дня в неделю (72 часа без ограничения воды). Третий вариант: ограничение доступа к питанию (с высоким содержанием жиров) в течение нескольких часов в день (TRF). Легче контролируется и понятней для больных вариант прерывистого ограничения энергии (пост через день или 2–3 дня в неделю).

Диета, имитирующая голодание (Fast Mimicking Diet — FMD), — один из безопасных и эффективных способов редуцирования энергопотребления. На FMD получены хорошие результаты по снижению инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), увеличению продолжительности жизни на животных. Диета FMD для больных разработана и апробирована в Институте долголетия в Университете Южной Калифорнии. Участвовавшим в программе предлагалось 1 раз в месяц в течение пяти дней подряд ограничить калорийность и содержание белка в рационе. В ка- честве источника энергии предпочтение отдавалось жирам, а не углеводам. В первый день калорийность не превышала 54% (в среднем около 1090 килокалорий в сутки для среднего человека) от обычной калорийности рациона. Содержание белка составляло 10% от расчетной калорийности, жира 56%, а углеводов 34%. Со второго по пятый день калорийность пищи не превышала 34% от общепринятого значения (в среднем около 725 килокалорий в сутки). Содержание белка в пище составляло 9% от калорийности, жира 44%, углеводов 47% [22].

Роль и место микробиоты в процессах старения человека. Количество микробных клеток в кишечнике более чем в 10 раз превышает количество собственных клеток организма. Еще более разительные отличия наблюдаются по геномному представительству: гены микроорганизмов кишечника в 100 раз превосходят число генов человека [23]. До настоящего времени большинство представителей микрофлоры кишечника не идентифицировано и только 10-15% микроорганизмов культивировано [24, 25]. Суммарный вес микробиоты достигает 3% массы тела человека, а ее метаболическая активность сопоставима с печенью, но при этом доминирующим биохимическим механизмом у микрофлоры является метаболизм водорода, а не окислительные процессы, характерные для печени. Эти биохимические особенности, а также синтез короткоцепочечных жирных кислот, синтез ряда медиаторов, в том числе медиаторов нервной системы, формируют представление о микробиоте как самостоятельном метаболическом органе [26, 27].

С позиции эволюционного развития жизни исходные биохимические процессы и системы регуляции сформировались у микроорганизмов, а затем в той или иной форме были интегрированы в более сложные организмы. Характерным примером эволюционного развития можно назвать появление у эукариот митохондрии в качестве внутриклеточной органеллы. Митохондрия исходно была микроорганизмом с анаэробными процессами образования энергии при участии короткоцепочечных жирных кислот. При развитии ряда патологических состояний, в частности при новообразованиях с активацией клеточного деления, происходит внутриклеточное переключение именно на такой, «микробный», механизм энергообразования (реакция Варбурга). Разработанная в конце прошлого века академиком В. М. Уголевым «теория функциональных блоков» основана на представлении об интеграции систем метаболизма и регуляции микрофлоры в систему метаболизма и регуляции макроорганизма. В настоящее время эти представления трансформировались в концепцию «сверхорганизма», при котором метаболизм микрофлоры и метаболизм макроорганизма, а также их геномы рассматриваются как совместные [28–30].

Микробиоту можно рассматривать как своеобразный индикатор состояния макроорганизма по реакциям на количество энергии в рационе, на качественный состав пищи, на циркадность сна, на освещенность. Выделяют ядро микробиоты, которое формируется в течение первых лет жизни и сохраняется достаточно стабильно на протяжении длительного времени [31, 32]. В 2011 году выделено три энтеротипа микробиоты, каждый из которых идентифицируется по преобладанию одного из трех бактериальных родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип ) и Ruminococcus (энтеротип 3) [33].

Формирование микробиоты происходит в течение первых двух-трех лет жизни с сохранением стабильности до 70 лет с последующим изменением микробиоты у пожилых, с уменьшением ее видового разнообразия и уменьшением количества Bacteroides [34]. С возрастом наряду с этим уменьшается разнообразие микрофлоры, увеличивается популяция факультативных анаэробов, что сопровождается неспецифическим воспалением слизистой оболочки кишечника и повышением проницаемости [35, 36].

Функциональные изменения кишечной микробной флоры пожилых оценивали с помощью полногеномного секвенирования, при этом установлено, что с возрастом увеличивается потеря генов, регулирующих ключевые метаболические механизмы: происходит синтез короткоцепочечных жирных кислот, снижается сахаролитическая активность и возрастает протеолитическая активность [37]. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), состоящие из трех углеродов (пропионат) и четырех углеродов (бутират и его конформационные изомеры: сукцинат, масляная кислота, янтарная кислота конформации 1 и 2, фумаровая кислота, малеиновая кислота) синтезируются несколькими видами бактерий, преимущественно энтеротипом Bacteroides. Пропионат и бутират (сукцинат, янтарная кислота) являются ключевыми энергетическими метаболитами (сукцинат — метаболит цикла Кребса), а также сигнальными молекулами регуляции целого ряда жизненно важных функций организма.

Прямое воздействие на геном пожилого человека связывают с влиянием микробиоты на микроРНК (одноцепочечная некодирующая молекула РНК), которая изменяет стабильность мРНК и подавляет на ней процессы трансляции. Это позволило бактериям пищеварительного тракта оказывать воздействие на посттранскрипционную экспрессию генов организма-хозяина [38].

У долгожителей выявлено десятикратное повышение Eubacterium limosum ( Clostridium XV кластера) — микроорганизмов, обладающих противовоспалительным действием [39]. Выявлена связь продолжительности жизни с бифидобактериями: по сравнению с людьми в возрасте 80–99 лет у долгожителей в возрасте 100–108 лет достоверно более высокие уровни Bifidobacterium [40].

Эксперименты по трансплантации фекалий долгожителей мышам показали свою эффективность. Пересадка мышам экзополисахаридов B. animalis RH из фекалий долгожителей повышала антиоксидантную активность: активность супероксиддисмута-зы, каталазы и общую антиоксидантную активность плазмы крови и глютатиона в печени, а также снижала накопление липофусцина в головном мозге [41].

Улучшение микробиоты с увеличением количества Bacteroides, что характерно для долгожителей, можно добиться изменением рациона пожилых. Увеличение потребления продуктов, богатых пищевыми волокнами, имеет положительную корреляцию с увеличением числа представителей видов Bifidobacterium, Roseburia и вида Eubacterium rectale . Это приводит к возрастанию синтеза КЦЖК, которым отводится значительная роль в подавлении воспаления, в предотвращении развития онкологических заболеваний, миграции и инвазии опухолевых клеток [42].

Описан эпигенетический эффект: у больных с ожирением микрофлора индуцирует экспрессию генов, регулирующих липидный и углеводный обмен, стимулирующий повышенное потребление высококалорийных продуктов, а при ограничении кало- рийности происходит рост бактерий, характерных для долгожителей [43].

Метформин является одним из лекарственных ге-ропротекторов. При приеме метформина происходит увеличение общего количества КЦЖК, особенно пропионата [44]. Полногеномное секвенирование при сахарном диабете 2-го типа выявило небольшие дис-биотические изменения. Однако функциональные микробные анализы показали достоверно значимое снижение потенциала к производству бутирата у этих больных [45]. В настоящее время рассматривается реализация геропротективного эффекта метформина через изменение микробиоты [46]. Прием метформина значительно увеличивает число микроорганизмов, продуцирующих бутират и пропионат, которые активируют интестинальный глюконеогенез и снижают продукцию глюкозы печенью. Увеличение количества пропионатсинтезирующих бактерий ( Bacteroides spp. , Veillonella spp. и др.) посредством модификации рациона или с использованием пробиотиков позволяет улучшить состояние углеводного обмена, а также увеличить эффективность терапии сахарного диабета 2-го типа при лечении метформином.

В начале обзора показано влияние калорийности пищи на продолжительность жизни. Изменение калорийности оказывает существенное воздействие на микробиоту. Увеличение калорийности пищи вызывает увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes , а уменьшение калорийности приводит к обратному результату [47]. Описан следующий эпигенетический эффект: бактерии, с наличием которых ассоциировано ожирение, индуцируют экспрессию генов, регулирующих метаболизм липидов и углеводов; это может приводить к повышенному потреблению энергетически ценных веществ из рациона [48]. Ограничение калорийности рациона приводило к росту числа бактерий, связанных с увеличенной продолжительностью жизни (например, Lactobacillus ), а также к снижению количества видов, отрицательно коррелирующих с продолжительностью жизни [49].

В качестве перспективных направлений улучшения состояния микробиоты у пожилых рассматривается использование пробиотиков. Обсуждается имплантирование микробиоты донора или собственной микробиоты, взятой в молодом возрасте и сохраненной в криобанке [50].

Заключение. Питание остается одним из ключевых вопросов в гериатрической практике, оно активно изучается в популяционных исследованиях долгожителей. Накопленные к настоящему времени данные позволяют рекомендовать для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни, в частности для снижения рисков коморбидных заболеваний (новообразования, сахарный диабет, когнитивные нарушения), ограничение калорийности рациона (caloric restriction — CR). В качестве практических рекомендаций для больных можно рекомендовать несколько вариантов: а) диета, имитирующая голодание (FMD), с ограничением калорийности 1 раз в месяц на 5 дней; б) прерывистое ограничение энергии (IER), включающее пост через день или 2–3 дня в неделю. Микробиота кишечника принимает активное участие в метаболизме, особенно в синтезе короткоцепочечных жирных кислот, которые являются ключевыми участниками энергетического метаболизма и кофакторами регуляций многих физиологических процессов. Диетические рекомендации по улучшению качественного состава микробиоты связаны с увеличением в рационе клетчатки. Клет- чатка может быть рекомендована в виде добавления к готовым блюдам отрубей и/или увеличением в рационе бобовых (чечевица, горох и др.), овощей.