Герпетическая вирусемия и атеросклероз

• 1.1.    Современные представления о механизмах повреждения эндотелия.

Более 80 лет назад Н.Н.Аничков [1] выдвинул «инфильтрационную» гипотезу, объясняющую главные черты морфогенеза атеросклероза, и «комбинационную» гипотезу, объясняющую основные особенности его патогенеза. Важную роль в этих гипотезах отводилась и, отводится до настоящего времени, холестерину как ключевому фактору в становлении и развитии атеросклеротических поражений артерий [2 - 5].

В последние годы происходит переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза с позиций иммунного воспаления в сосудистой стенке [6 - 8]. Этому процессу способствует по меньшей мере три известных события: 1) уста- новление факта, что модифицированные в результате перекисного окисления липопротеиды низкой плотности (м ЛПНП), образующиеся в крови и в сосудистой стенке, в первую очередь ответственны за формирование атеросклеротических поражений артерий [9]; 2) обнаружение при атеросклерозе в крови и особенно в сосудистой стенке аутоиммунных комплексов, включающих м ЛПНП в качестве антигена [10]; 3) изучение изменений клеточного состава в очагах атеро-генеза с анализом медиаторов воспаления [11 - 14]. Первым барьером на пути проникновения липопротеидов из плазмы крови в стенку артерий является эндотелий [15]. При этом неспецифический (низкоаффинный адсорбционный) эндоци-тоз ЛПНП приобретает решающее значение [16]. Электронномикроскопические радиоавтографы, полученные после внутривенного введения животным 125J – ЛПНП, показывают, что формирующиеся вдоль плазматической мембраны неповреждённых эндотелиоцитов неокаймлённые везикулы, содержащие ЛПНП сливаются между собой, образуя крупные везикулярные структуры, переносящие ЛПНП к базальной мембране и далее в субэндотелиальный слой интимы [7]. Крайней степенью активации неспецифического эндоцитоза является заполнение эндотелиоцитов везикулами, содержащими ЛПНП, с образованием внутриклеточных каналов за счёт слившихся между собой эндоцитозных везикул и расширением межэндотелиальных пространств [13].

Однако является ли физиологичным подобный механизм поступления ЛПНП в стенку артерий? Или они поступают в неё только через повреждённый эндотелий? Ведь при активированном неспецифическом эндоцитозе формируется прямой контакт между плазмой крови и субэндотелиальным слоем интимы, который приводит не только к отложению значительного количества ЛПНП в стенке артерии, но и к её серозно-фибринозному отёку с фиксацией белковых компонентов плазмы крови [8, 17, 18].

По данным В.А. Нагорнева [15], только после накопления в сосудистой стенке ЛПНП развива- ется её защитно-приспособительная реакция при участии эндотелия. Это связано с тем, что сосудистая стенка не в состоянии сама удалить накопившиеся в ней ЛПНП, которые подверглись дальнейшей модификации и приобрели аутогенные свойства с образованием аутоиммунного ком-плекса in situ [10].

Центральное место при любом воспалении занимает адгезия на поверхности неповреждённого эндотелия лейкоцитов крови (моноцитов и лимфоцитов).

При этом оказалось, что адгезия негранулярных лейкоцитов наблюдается только над зоной скопления в интиме артерий м ЛПНG [18]. Т.е. в тех зонах, в которых эндотелиоциты продуцируют интерлейкин -1ß (Ja-8).

Таким образом, формирующиеся in situ в интиме артерии м ЛПНП стимулируют продукцию ци-токинов моноцитами /макрофагами, эндотели-оцитами, гладкими миоцитами и Т - лимфоцитами [6, 19]. После адгезии моноциты и лимфоциты активно проникают в стенку артерий через межклеточные каналы неповреждённых эндотелио-цитов. Повреждение же эндотелиоцитов и локусы деэндотелизации обнаруживаются в интиме не ранее, чем через 3-4 недели после начала экспериментальной гиперхолестеринемии и это сочетается с повышением везикулярной транспортной функции эндотелиоцитов [18]. Считается, что в зоне атеросклеротических поражений артерий имеет место резкое снижение количества типичных эндотелиоцитов и замещение их гетерогенным эндотелием [12]. Иммунологические исследования с использованием моноклональных антител показали, что в атеросклеротических бляшках артерий человека основная часть пенистых клеток имеет моноцитарно-макрофагальную природу [18, 20]. Вместе с тем в зоне разрушения эндотелия над атеросклеротическими бляшками и в местах образования поверхностной атеромы адгезия моноцитов была незначительной. Это обстоятельство указывает на то, что, по-видимому, адгезия моноцитов происходит, прежде всего, в местах интенсивной секреции эндотелием моноцитарного хемотаксического фактора [18, 21]. Активированные моноциты затем мигрируют в интиму артерии и формируют межклеточные мостики, характерные для клеток, передающих информацию [12, 14, 22]. При этом отмечается чётко выраженная закономерность, связанная со стремлением группы клеток проникать в интиму артерий через одну и ту же микрозону, оставляла «без внимания» обширные участки окружающей эндотелиальной поверхности [19, 23]. В интиме артерий моноциты-макрофаги трансформируются в пенистые клетки. Это происходит при одномоментном «скевенджер»-обусловленном связывании большого числа частиц липопротеидов в определённых зонах клеточной мембраны моноцитов-макрофагов [24]. Связывание частиц липопротеидов сопровождается инвагинацией плазматической мембраны моноцитов-макрофагов, с образованием окаймлённой эндоцитозной везикулы, которая не отшнуровывается, а формирует крупную кавеолу, в которой и накапливаются липопротеидные частицы. В одной кавеоле может быть сконцентрировано более 200 частиц ЛПНП [10]. Далее происходит отшнуровка таких структур и перемещение их вглубь цитоплазмы клетки.

Одна такая эндоцитозная структура может содержать более 700 частиц ЛПНП [8]. Учитывая, что каждая частица ЛПНП имеет молекулярную массу в среднем 2,5-106, нетрудно представить какое количество ЛПНП и в их составе холестерина одномоментно может поступить в моноцит-макрофаг.

Нарушение проницаемости эндотелиального барьера и отложение в субэндотелиальном слое избыточного количества ß – про - ß - липопротеидов во многом обуславливают дальнейшее развитие атеросклеротического процесса вплоть до образования атеросклеротических бляшек [16]. Гиперхолестеремия на этапе, предшествующем появлению липидных пятен, сопровожда-ется увеличением дефектов эндотелия: аргирофильных клеток, кратеров и стомат [25]. Так, на 21-е сутки эксперимента в сонной артерии кроликов число аргирофильных эндотелиоцитов увеличивалось по сравнению с контролем ~ в 10 раз, кратеров ~ 9 раз, стомат ~ в 11 раз. Однако, к 30-й неделе эксперимента число дефектов в эндотелий экспериментальных животных резко уменьшилось и приблизилось к контрольным цифрам. Объяснения этому факту авторы не дают. По данным [26], атеросклероз при гиперхолестеремии у кроликов отличается от атеросклероза человека своей -статичностью и своим гистогенезом - при нём не наблюдается обызыствления и изъязвления атеросклеротических бляшек. Нет так же и тромбоза артерий. И что особенно важно, у кроликов при гиперхолестринемии страдают различные органы: печень, кора надпочечников, тимус, селезёнка, почки. Поэтому J.Prior et al [26] считают, что нег сходства между экспериментальным атеросклерозом у кроликов и атеросклерозом у людей.

Другие авторы [16, 27], отдают предпочтение изучению динамики повреждений эндотелия артерий в эксперименте. По их мнению, это позволяет избежать целый ряд артефактов, которые постоянно сопровождают растровую и трансмиссионную электронную микроскопию как секционного материала, так и биоптатов артерий. В норме на люминальной поверхности аорты и артерий можно наблюдать короткие, булавовидной формы микроворсины и микровыросты, сконцентрированные над ядрами эндотелиоцитов [7]. Часто на безъядерной части эндотелиоцитов фиксируются единичные эритроциты, реже моноциты и лимфоциты.

В местах бифуркаций и отхождения боковых ветвей формируются «голубые зоны», интенсивно воспринимающий прижизненно введённый краситель - синий Эванса. В этих зонах отсутствует продолжительная складчатость, эндотелиоциты располагаются хаотично, а включение в них ЛПНП в 1,5 раза выше, чем в «белых» зонах [25].

В процессе развития гиперхолестеринемии в эксперименте микрорельеф эндотелиальной поверхности изменялся. Происходило очаговое сглаживание микроскладчатости эндотелиоцитов, их набухание, вследствие развития серознофибринозного отёка субэндотелиального слоя и отложение ЛПНП [16]. Вблизи от зоны развития микродефектов эндотелия с образованием кратеров и обнажением субэндотелиального слоя на люминальной поверхности эндотелиоцитов формировалось большое число микроворсин. Этот процесс представляет собой начало качественной перестройки путей транспорта атерогенных ЛПНП в сосудистую стенку, обусловленную активацией неспецифического эндоцитоза [10, 28]. Набухание отдельных эндотелиоцитов было столь интенсивно, что происходила их десквама-ция и разрушение [10]. В этих зонах наблюдается адгезия тромбоцитов и моноцитов. В последующие сроки эксперимента (2-3 неделя) моноциты мигрируют через эндотелиальные промежутки в интиму. Кроме того, через кратеры эндотелия в интиму проникают неидентифицированные ве-ретёнообразные клетки вытянутой формы [16]. Моноциты, проникшие в интиму артерий, выполняют роль «scavenbger» -механизма катаболизма ЛПНП, т.е. «клеток - мусорщиков» и трансформируются затем в пенистые клетки [7]. По данным других авторов [29], мононуклеарные клетки (моноциты и лимфоциты) обнаруживаются в интиме аорты уже у детей (4-16 лет) в виде небольших скоплений - до 5 - 10 клеток в одном поле зрения микроскопа при увеличении 200 раз. У лиц старше 17 лет мононуклеарные клетки в интиме аорты и лёгочной артерии определяются постоянно как в области липоидоза, так и в без липидных (неизменённых) участках интимы. В участках липоидо-за в интиме аорты количество мононуклеарных клеток достигало 60 - 80 в одном поле зрения микроскопа при 200 - кратном увеличении, а в отдельных случаях они занимали всё поле зрения микроскопа [81]. При иммунологическом исследовании клеточного состава в плёночных препаратах интимы аорты были выявлены различные популяции: Т -лимфоциты, макрофаги / моноциты и эндотели- оциты, содержащие фактор фон Вилленбранда в тельцах Вейбела - Паладе. Среди Т - лимфоцитов преобладали Т - лимфоциты - хелперы (СД4). Наряду с лимфоцитами и макрофагами в интиме аорт лиц молодого и старшего возраста определялись тканевые базофилы [81, 226].

В свою очередь тканевые базофилы, являясь источником целого ряда медиаторов воспаления - гистамина, нейтральных протеаз, простагландинов и хемокинов, способны инициировать и поддерживать воспалительную реакцию в сосудистой стенке [29, 81, 141]. Именно поэтому, разрыв атеросклеротических бляшек венечных артерий связывают с присутствием в них активированных макрофагов, Т - лимфоцитов и тканевых базофилов. Участие тканевых базофилов и их медиаторов рассматривается как необходимый патогенетический фактор в механизме развития острого коронарного синдрома [126, 129, 177, 220].

Многочисленные исследования показали, что морфологической основой острого инфаркта миокарда являются нестабильные атеросклеротические бляшки, склонные к разрыву и изъязвлению с последующим тромбозом [63, 214, 246, 248]. Было выделено два типа нестабильных атеро-склеротических бляшек - липидный и дистрофически -некротический [214]. При оценке взаимосвязи нестабильных бляшек с уровнем холестерина и триглицеридов в плазме крови погибших людей, автором [30], путём расчёта коэффициента ранговой корреляции Спирмена была выявлена положительная корреляционная связь. У лиц с липидным типом бляшек средний уро-вень холестерина составлял 6,84 + 1,56 ммоль/л, при дистрофически-некротическом типе - 3,9 ± 1,09 ммоль/л, уровень триглицеридов - 1,74 ± 0,79 и 1,02 ± 0,22 ммоль/л соответственно. При атеросклерозе в крупных артериях человека выявляется значительная гетергенность ядер эн-до-телиоцитов. Н.А.Соловьёвой с соавт. [31] выделено пять гетерогенных типов эндотелиоцитов: гигантские одноядерные, двуядерные, трёхядер-ные, многоядерные и эндотелиоциты с ядром подковообразной формы. Первым и наиболее часто встречающимся типом клеток, расположенным над жировыми полосками и фиброзно-жировыми бляшками, являются гигантские одноядерные эндотелиоциты. Эти эндотелиоциты могут выдержать давление в 10.000 дин/см2, т.е. давление в 25 раз превышающее нормальное давление. Можно считать, что укрупнение и гигантизм эндотелия является адаптивной реакцией для артерий, функционирующих в изменив-шихся условиях [31].

Двуядерные эндотелиоциты артерий распределены в интиме в виде отдельных участков, причём их количество значительно возрастает над жировыми полосками и фиброзно-жировыми бляшками [13]. Эндотелий с подковообразным ядром редко выявляется в неповреждённых участках артерий и появляется, как правило, над жировыми полосками и бляшками в виде обособленных фокусов. Некоторые авторы [32, 33], высказывают предположение, что гигантские многоядерные эндотелиоциты - это стареющий клон эндотелиального пласта. И так как подобные эндотелиоциты не определяются в интиме аорты новорождённых детей и в пупочной вене, то возникает вопрос о их происхождении. По данным литературы [13, 31, 33], многоядерный эндотелий является продуктом нарушений процессов его дифференцировки и созревания. Наряду с изменением размеров, ориентации и формы эндотели-оцитов происходит повышение потребления ими тимидина, указывающее на усиление обновление эндотелия и увеличение его проницаемости для белков плазмы, включая фибриноген и альбумин, а также и липидов [7, 16]. Таким образом, в зоне атеросклеротических поражений статистически достоверно уменьшается общее число эндотели-оцитов с обычным типом ядер. Вытеснение популяции клеток с обычным типом ядер по мере повышения тяжести атеросклеротических поражений сопровождается увеличением доли гетерогенного эндотелия - до 68,2% [31]. Считается, что не изменённый эндотелий обладает антиатерогенными свойствами [237], а нарушение его функции является одним из наиболее ранних этапов развития атеросклероза [288]. Циркулирующая адгезивная молекула сосудистой стенки (УСАМ) рассматривается в настоящее время как эндотелиальный маркер, сочетанный с клиническими проявлениями атеросклероза [34]. Диагностическая и прогностическая роль эндотелиальный дисфункции при атеросклерозе венечных артерий является предметов многих исследований [33, 35, 36]. Так у пациентов с ишемической болезнью сердца выявлены нарушения вазорегулирующей функции эндотелия, снижение сократительной функции сердца, повышение уровня С - реактивного белка, иммуноглобулинов, цитокинов, sJL – 2R, эндоте-лина, метаболитов оксида [37]. Известно, что С -реактивный белок - один из маркеров воспаления. Его патогенетическую связь с дисфункцией эндотелия подтверждена в целом ряде работ [37 -39].

Понятие «дисфункция эндотелия» всегда ассоциируется со снижением биодоступности N0, поскольку его продукция достоверно отражает состояние эндотелийзависимой вазомоторной функцией. Негативное влияние на эту функцию оказывает гиперхолестеринемия, ингибирующая посттрансляционное взаимодействие кавеолина - 1 с iN0 – синтазой [40]. В связи с тем, что воспалительная реакция при атеросклерозе очевидна, а пусковой механизм её неизвестен и «вряд ли имеет смысл его поиска» [41, c. 22], внимание исследователей сосредоточено на инфекционных источниках как потенциальных инициаторах атеросклероза и эндотоксинемии и маркерах хро-нического воспаления сосудистой стенки. Таковыми считаются повышенные уровни Р - се-лектина, интерлейкина 6 и С - реактивный белок [42]. Таким образом, располагаясь между кровью и тканями, эндотелий является плацдармом, на котором разворачиваются все процессы, характеризующие эндотоксиновую агрессию.

• 1.2.    Роль морфофункциональных нарушений микрососудистого русла в атеро-генезе.

В настоящее время в теории атеросклероза является общепризнанным и считается естественным, т.е. предусмотренным эволюционным развитием, постоянное присутствие в крови человека ß – про - ß - липопротеидов, их инфильтрация интимы артерий из кровотока и очаговое депонирование в ней холестерина [1, 6, 18, 43, 44]. Механизм транспорта холестерина в клетку в со-ставе ЛПНП посредством рецептор-опос-редовательного эндоцитоза известен благодаря рабо-там М.S.Вгоwn, J.L.Golbstein [45]. Доказано, что культивируемые фибробласты кожи, гладкие миоциты артерий и лимфоциты человека имеют на своей поверхности специфические рецепторы белковой природы, способные связывать ЛППП [45, 46]. Процесс взаимодействия ЛП - частицы с рецептором характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Один рецептор связывает одну частицу ЛППП, а общее число рецепторов на одной клетке при t = 37 ˚С колеблется от 15000 до 70000. Захват ЛПНП при участии ЛППП – рецептора типичен для клеток паренхима-тоз-ного и соединительно-тканного типа. Роль ЛПНП в организме, прежде всего, определяется их участием в гомеостазе холестерина плазмы крови и тканей. Это происходит благодаря вовлечению ЛПНП в т.н. обратный транспорт холестерина [47].

Авторы [45, 46] показали in vitro конкуренцию за рецепторы между ЛПВП и ЛПНП. Имеет ли место такая конкуренция в живом организме? Ведь только эндотелий артерий связывает своими рецепторами и транспортирует в интиму ß – про - ß – липопротеидов, оставляя без внимания α – липопротеиды. Поступают ли α – липопротеиды в эндотелий и, если поступают, то каким способом? В работах [45, 46], где показана конкуренция между ЛПВП и ЛПНМ in vitro победителями за рецепторы оказались ЛПВП. Авторы даже сочли возможным говорить о блокировании ЛПВП рецепторов для ЛПНП. Почему же тогда в экспериментах in vitro транспорт ЛПНП и ЛОНП в эндотелий артерий происходит из кровотока, а не из микроциркуляторного русла? Хорошо известно, что стенка артерий имеет своё микрососудистое русло, а доставка крови в него осуществляет по системе vasa vasorum [48]. Стенка артерий интенсивно кровоснабжается, поэтому говорить о брадитрофности её тканей вряд ли обоснованно. Даже при выраженном атеросклеротическом процессе в бляшках происходит неоангиогенез, своеобразная реканализация бляшек и участие вновь образованных сосудов в коллатеральном кровотоке [49]. Таким образом, несмотря на кажущую брадитрофность тканей стенки артерий, существует сформированный в процессе филогенеза микрососудистый путь доставки всех необходимых веществ к этим тканям в норме и в условиях посттравматической регенерации. В работе специально посвящённой изучению адвентиции и залегающих в ней vasa vasorum для жизнедеятельности стенки артерии, автору [50] удалось доказать, что: 1) фрагмент аорты, лишённый на длительное время адвентиции погибает; 2) при формировании новой «адвентиции» жизнеспособность сосудистой стенки сохраняется, но ценой утолщения интимы, атрофических, дистрофических и склеротических процессов в её стенке; 3) нарушение жизненных процессов в стенке аорты сопровождается её тромбозом; 4) в патогенезе атеросклероза у человека определённое значение имеет нарушение питания стенки артерий из vasa vasorum [21, 51].

Поскольку реакция микрососудистого русла на действие патогенного фактора реализуется чрезвычайно быстро [51, 52, 53], то для решения вопроса о роли его повреждения в атерогенезе необходимо изучение самых ранних стадий возникновения и развития патологических процессов. В настоящее время не возникает сомнений по поводу того, что холестерин, поступая в кишечник, трансформируется в различные классы липопротеидов и в их составе транспортируется в кровь и лимфу [54]. Поскольку установлено, что ЛПНП обладают способностью повреждать эндотелий, можно а priоri полагать [53], что под действием этого фактора структура и функция эндотелия микрососудов будет нарушаться в значительно большей степени, чем эндотелий артерий. Действительно, электронномикроскопические изменения эндотелия микрососудов миокарда и тонкой кишки наблюдались уже впервые часы после однократной нагрузки животных холестерином и прогрессировали в течение всего эксперимента [21]. Атеросклеротические из-менения в интрамуральных артериях различных органов возникали значительно раньше, чем в артериях магистральных. К концу 21-х суток эксперимента в интрамуральных артериях миокарда формировались подушечки Конти и в них происходило отложение липидов. Универсальный характер первичной реакции на гиперлипопротеинемию позволяет оценить её как гиперлипопротеиногенную микроангиопатию и рассматривать как облигатный фактор в генезе органной патологии, в том числе и в прогрессировании атеросклеро-тиеских изменений в органных и магистральных артериях [21]. Почему же так легко развивается экспериментальный атеросклероз у кроликов, а попытки воспроизвести его у плотоядных (собак) и у всеядных (крыс) требуют особых приёмов и ухищрений. Травоядные животные имеют чрезвычайно неустойчивое соотношение-транспортные белки /триглицериды артериальной крови, основанное на малом количестве белков в пище. Даже незначительные «погрешности» в кормлении, искусственные от-клонения от эволюционно сложившейся нормы питания, приводят к развитию атеросклероза. У кроликов в эксперименте количество ЛПВП в артериальной крови составляет 35%, а количество ЛПНП – 65% [54].

• 1.3.    Герпетическая инфекция и дисфункция эндотелия.

Эндотелий макро- и микрососудов регулируют местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус [13, 14, 23, 28, 55].

Дисфункцией эндотелия принято считать дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы [56], или его патологическое состояние, возникающее при нарушении продукции оксида азота [41, 57]. Дисфункция обнаруживается практически при всех сердечно-сосудистых за-болеваниях [36, 58, 59]. Это связано с тем, что эндотелиоциты оказались чувствительными к раз-личным повреждающим факторам, таким как деформация сдвига, свободные радикалы, воспалительные цитокины или холестерин [56, 60, 61]. Многочисленные публикации свидетельствуют о вовлечении эндотелиоцитов в инфекционные и вакцинальные процессы: при общем миали-арном туберкулёзе [62, 63], при ревматизме [64, 65], при однократной вакцинации различными антигенами, в том числе, и вакциной БЦЖ [66]. Атеросклероз и, в частности, ишемическая болезнь сердца, как правило сопровождаются признаками хронической воспалительной реакции: повышением в сыворотки крови больных уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, общего количества лейкоцитов [67 - 69]. Причиной такого воспаления служит хроническая инфекция: хламидийная [10, 70-72], микоплазменная [73], цитомегалови-русная [74], герпетическая [75 - 79]. Инфекционная гипотеза развития атеросклероза послужила основанием для использования антибиотиков в профилактике и лечении ишемической болезни сердца [80]. Однако опубликованные данные противоречивы и не дают определённого ответа на вопрос об эффективности антибактериальной терапии у больных ишемической болезнью сердца [81].

Возбудитель рецидивирующей герпетической инфекции, вирус простого герпеса, характеризуется антигенным разнообразием патропно-стью, способностью к пожизненной персистенции в хозяине [82 - 85].

Следует иметь в виду, что к 15-му году жизни от 70 до 90% людей уже инфицированы по мень-шей мере восемью клинически значимыми герпесвирусами [86 - 88]. Вполне возможно, что гер-петическая инфекция является самым частым инфекционным заболеванием человека [85, 89]. Термин «герпес» (от греч. «herpo» - ползти) известен в медицине почти 25 веков. Лихорадочный герпес («простуда») был описан римским врачом Геродотом ещё в 100 году до нашей эры [90]. Первичное инфицирование вирусом простого герпеса обычно наблюдается у детей в возрасте 2-5 лет. Это связано с исчезновением или резким уменьшением в этом возрасте пассивно переданных матерью к возбудителю, что и делает организм ребёнка восприимчивым к заражению вирусом. В настоящее время герпетическая инфекция всё более настойчиво ассоциируется с атеросклерозом [11, 75, 91, 92]. Вирусные агенты являются убиквитарными элементами всего живого, поэтому сегодня ни у кого не вызывает тот факт, что абсолютно «чистых», т.е. свободных от вирусного присутствия организмов не существует [74, 93].

Рассматривая атеросклероз как патологию, связанную со специфическим действием вирусов, необходимо указать на возможные пути реализации этого действия [91]. История вирусологического изучения атеросклероза началась в 1950 году, когда впервые было высказано предположение об ассоциации коронарного склероза цыплят с этиологическим агентом лимфоматоза, который был идентифицирован как цитомегаловирус. И только спустя 30 лет работы по инфекционному моделированию атеросклероза воспроизвели C.G.Fabricant et al [94]. Сегодня было бы наивным предполагать, что обнаружив или выделив вирус от больных, можно думать о его этиологической роли. С другой стороны, ассоциация заболевания с определёнными вирусами не позволяет игнорировать возможность оказания ими специфического болезнетворного действия на клетки и организм в целом [75, 92, 95]. Впервые герпесвирусные частицы были обнаружены при электронномикроскопическом исследовании в препаратах синусного узла сердца человека, умершего внезапно [96]. К настоящему времени опубликованы данные о постоянном нахождении в атеросклеро- тических бляшках облигатных паразитов [82, 85, 97]. Подробный анализ всех 246 факторов риска атеросклероза [98] показал, что все они так или иначе связаны с хронической герпетической инфекцией или через неё с атеросклерозом. Можно сделать вывод, что существующая связь факторов риска атеросклероза и специфическим клинико-гематологическим синдромом, характерным для острого инфекционного мононуклеоза, не случайна, а закономерна [99]. А поскольку между атеросклерозом и инфекционным мононуклеозом единственным общим звеном является хроническая герпетическая инфекция, то последняя и является причиной атеросклероза (по правилу единственного сходства Бэкон – Милля) [99, 100]. Критический анализ современных теорий и подтверждённых фактами концепций атеросклероза показывает, что все они укладываются в рамки более общей герпетически-вирусной концепции атероскле-роза и могут рассматриваться как её разделы [6, 77, 101, 102].

С учётом широкой контаминации человеческой популяции герпетическими вирусами, принципиальным является вопрос об их способности влиять на липидный метаболизм и аккумуляцию липидов эндотелиоцитами. При экспериментальном моделировании герпетической инфекции (штамм Коптев) в сыворотке крови у экспериментальных животных на 4-е сутки после зараже-ний было выявлено чёткое увеличение (по сравнению с контролем) содержание холестерина, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов [17]. Содержание липидов в инфицированных клетках было ~ в 6 раз выше, чем в интактных. Можно полагать, что в условиях гиперлипидемии и альтернации клеток интимы артерий, имеющих места при герпетической инфекции, создаются благоприятные предпосылки для усиленной аккумуляции липидов в стенке артерий [103]. Таким образом, представляется возможным участие вируса герпеса по крайней мере в двух процессах, лежащих в основе атерогенеза. Один из них связан с развитием липидемических нарушений, другой – с возникновением патологического жирового тела в стенке сосуда. По мнению [17], во-первых представляется логичным проведение экспериментов на модели хронической герпетической вирусемии. Зная о возможности вируса простого герпеса пожизненно перссистировать в орга-низме, можно полагать, что в этом случае липидемические нарушения могут стать некомпенсируемыми. В такой ситуации патогенетическая роль вируса представляется качественно другой (более значимой), нежели при острой инфекции.

Во-вторых, обнаруженный факт корреляции между вызываемой вирусом простого герпеса дислипидемией и усилением накоплением вну- триклеточных липидов, требует глубокого и всестороннего изучения этого явления в эксперименте и в клинике. Результаты этих исследований смогут открыть новые перспективы использования при вирусиндуцированных нарушениях обмена липидов антивирусной химиотерапии. Так, при изучении альтернирующих свойств вируса простого герпеса – 1 в системе in vitro было установлено, что гладкие миоциты аорты человека являются необходимой системой для его репродукции, сопровождающейся в той или иной степени (в зависимости от дозы заражения) цитопатогенным действием [103]. В эксперименте на животных были обнаружены значительные морфологические изменения в стенке аорты: пролиферация и десквамация эндотелия, нарушения структуры внутренней эластической мембраны, трансформация ядер эндотелиоцитов и гладких миоцитов за счёт вирусных включений [104]. Патологическое исследование макро- и микрососудов на аутоп-сийном материале показало, то эндотелиоциты и гладкие миоциты сосудистой стенки весьма подвержены вирусному воздействию. Следует подчеркнуть, что все анализируемые случаи [104] были вирусологически верифицированы на предмет присутствия в стенке сосудов и окружающих их тканях специфических антигенов вируса простого герпеса. Наблюдаемые морфологические изменения характеризовались наличием в эндо-телиоцитах внутриядерных включений I и II типов. Пролиферация эндтелиоцитов и трансформация их ядер приводила к заметному сужению, а в ряде случаев и к полной облитерации просвета сосудов. Вокруг сосудов определялась незначительная лимфо- и плазмоцитарная инфильтрация и гиперплазия соединительной ткани. Достаточно часто в стенке артериальных микрососудов наблюдалась пролиферация ядер гладких миоцитов: они были увеличены, имели неправильную форму и гиперхромную окраску. В микрососудистом русле имели место выраженные сосудистые, внутри-и внесосудистые изменения: констрикция артериол, дилятация венул, обширные внутрисосудистые агрегаты. Нарушения в микрососудистом русле сопровождались развитием дистрофических и деструктивных изменений в печени и миокарде [21].

Переосмысливание роли эндотелия в гемостазе началось после открытия простациклина – мощного сосудорасширяющего и антиагрегационного агента и фактора релаксации эндотелия (NO) [26]. Оказалось, что большинство веществ, влияющих на тонус сосудов, вызывают выделение из эндотелиоцитов оксида азота, который в свою очередь и расслабляет гладкие миоциты. Снижение синтеза фактора релаксации эндотелия может быть связано с гиперхолестеринемией, однако каким образом это происходит не ясно. И тем не менее, поскольку дисфункция эндотелия, по-видимому, играет ведущую роль в патогенезе и в клинической манифестации атеросклероза, её выявление весьма важно [41, 56, 105] P.L.Ludmer [106] один из первых обнаружил у человека при проведении коронарной ангиографии констрик-цию венечных артерий на ацетилхолин на участках, поражённых атеросклерозом. При увеличении кровотока в поражённых атеросклерозом венечных артериях дилятаторная реакция была резко снижена или вовсе не отмечалась. Как правило, причиной такой парадоксальной реакции является локальное повреждение эндотелия в зоне атеросклеротической бляшки. Другой принципиальный признак эндотелиальной дисфункции – смена фенотипической активности эндотелиоцитов: утрата ими антикоа-гулянтных свойств и усиление продукции факторов коагуляции [107]. Под воздействием повреждающего фактора (гипоксия, эндотоксины, иммунные нарушения, инфекция) происходит активация лейкоцитов, моноцитов, выработка факторов повреждения и пролиферации. Эндотелиоциты, в свою очередь, начинают интенсивно выделять медиаторы, регулирующие коагуляцию, ангиогенез и уровень противовоспалительных цитокинов [81, 108]. Гиперкоагуляционный синдром сопровождает трансформацию кровотока из ламинарного в турбулентный, как это и происходит при стенозировании внутренних сонных и венечных артерий [109]. Реакция тромбоцитов на контакт с морфологически изменённым эндотелием чрезвычайно выражена. В них происходит снижение электронной плотности α – гранул, деформация плазматической мембраны, что свидетельствует о выбросе серотонина [110]. Между эндотелием и тромбоцитами в норме существуют неразрывные функциональные связи. Люминальная поверхность эндотелиоцитов, как и тромбоциты, заряжена отрицательно и это препятствует адгезии тромбоцитов. Тем не менее, именно тромбоцитам отводится важная роль в поддержании резистентности сосудистой стенка за счёт поступления в цитоплазму эндтелиоцитов фактора 3 тромбоцитов. Эту функцию тромбоцитов З.С.Баркаган [111] назвал «ангиотрофи-ческой», а сами тромбоциты – «кормилицами» эндотелия.

При герпетической рецидивирующей инфекции определение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов позволило выявить ряд закономерностей [112].

Прежде всего, оказалось, что в них снижается содержание лактоферрина, который играет важную роль в межклеточной кооперации имму-ноцитов. Рецепторы к лактоферрину обнаружены не только на нейтрофильных гранулоцитах, но и на макрофагах, моноцитах и активированных

Т-лифмоцитах. Повышение же лактоферрина в сыворотке крови больных герпетической вирусемией рассматривается как благоприятный прогностический признак наступления ремиссии [112].

Кроме «скевенджер» - макрофагов фагоцитарного фенотипа в зоне атеросклеротических бляшек выявлены и макрофаги секреторного фенотипа [8]. Роль последних – определять геме-остаз сосудистой стенки обеспечивать включение Т-лимфоцитов в иммунные реакции и вступать в реакции с клетками мишенями [7, 16, 65].

Резюме. Данные литературы свидетельствуют о том, что патогенез атеросклероза в равной степени связан как мЛПНП, так и с реакциями, развивающимися в сосудистой стенке. Элементы сосудистого иммунного ответа могут запускать, модулировать и контролировать его. Считается, что атерогенез является хронической воспалительной реакцией, подобной реакции гиперчувствительности замедленного типа с саморегуляцией. В связи с этим защитно-приспособительная реакция, связанная с адгезией и миграцией в сосудистую стенку моноцитов / макрофагов, принимает патологическое значение и в конечном счёте приводит в образовании в стенке артерий атеросклеротических бляшек.

К сожалению, в нашей стране до сих пор не придаётся значение медленным инфекциям, как важному этиологическому фактору атеросклероза и ишемической болезни сердца. Резюмируя накопленные на сегодняшний день данные о связи вирусных агентов с атеросклерозом, можно отметить, что большинство из них касается представителей семейства герпесвирусов. Среди них выделяются вирусы простого герпеса I и II типов, цитомегаловирусы, вирус ветряной оспы и вирус Эпштейна-Барр. Серопозитивность к ним достигает в мире 100% в нормальной человеческой популяции, независимо от пола, профессии и места жительства. Большинство исследований, посвящённых доказательствам причинно-следственных отношений между вирусами и атеросклерозом, проводились и проводятся с использованием клинико-эпидемиологических методов. Однако экспериментально-морфологические исследования, в которых бы ставилась цель – выявить роль вирусов простого герпеса в развитии дисфункции эндотелия макро- и микрососудов и нарушений гемолимфоциркуляции практически отсутствуют. В литературе нет ответа даже на такой принципиальный вопрос: почему атеросклерозом поражаются только артерии, но не вены?