Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение

• 1.    Oncology Chair of Russian Medical Academy for Postgraduate Education, Moscow, Russia

• 2.    N.N. Blokchin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная женская онкопатология во всем мире; по данным GLOBOCAN 2012 в структуре мировой заболеваемости РМЖ лидирует (25,2% от всех злокачественных опухолей) и стабильно занимает первое место в структуре мировой смертности у женщин (14,7% смертей от злокачественных опухолей) [1]. Показатели заболеваемости РМЖ в мире в течение последних 30 лет увеличились, что связано с абсолютным и относительным ростом заболеваемости. Абсолютный рост обусловлен различными социально-экономическими причинами и представляет собой истинное увеличение числа вновь выявленных случаев РМЖ; относительный рост заболевания связан с улучшением ранней (скрининговой) диагностики патологии [1–3].

Согласно данным официальной статистики в 2013 г. на территории России более полумиллиона (562053) женщин состояло на учете у онколога с диагнозом РМЖ; ежегодно в нашей стране диагностируется не менее 50.000 новых случаев заболевания. Смертность от РМЖ в России в течение долгого времени была на стабильно высоком уровне (17,2 на 100.000 женского населения); однако в последние два года впервые отмечено некоторое снижение показателей смертности (до 15,9 на 100.000 населения). Эти позитивные результаты, безусловно, являются следствием улучшения ранней диагностики заболевания и активного использования адъювантного лекарственного лечения (химиотерапии, эндокринотерапии и таргетной терапии). Несмотря на эти обнадеживающие данные, 5-летний период наблюдения переживают всего 59% российских больных (для сравнения, в США 5-летний период наблюдения переживают 89%, а в Европе 85% больных РМЖ) [1–3].

Молекулярно-генетические исследования последних лет позволили идентифицировать несколько молекулярно-генетических подтипов РМЖ, отличающихся особенностями течения и прогноза; однако, выполнение анализа генной экспрессии не всегда возможно в рутинной клинической практике [4–6]. В 2009 г. была предложена упрощенная суррогатная модель молекулярно-генетической классификации

Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение

РМЖ, основанная на показателях экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER2 и уровня пролиферативной активности Ki67. Согласно международным и отечественным рекомендациям в настоящее время выделено 5 биологических подтипов РМЖ: люминальный А (высокодифференцированные раки ER+PR+HER2-Ki67<20%), люминальный B HER2-негативный (низкодиффе-ренцированнные раки ER+PR±HER2-Ki67> 20%), люминальный B HER2-позитивный (ER+PR±HER2+Ki67любой), тройной негативный рак (ER-PR-HER2-Ki67любой), не люминальный HER2-позитивный (ER-PR-HER2+ Ki67любой). [7–9]. Используемая классификация биологических подтипов опухоли неслучайна; в многочисленных исследованиях показано различное прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических характеристик опухоли при РМЖ. Наиболее благоприятным является люминальный А подтип РМЖ. Опухоли данного подтипа чаще всего диагностируются в пожилом возрасте, обладают медленным ростом, низким риском развития рецидивов и смерти от прогрессирования [10– 12]. В крупном американском исследовании Parise C. A. и соавт. проанализированы данные Калифорнийского Национального Канцерре-гистра с включением более 61.000 женщин первичным инвазивным РМЖ. Было показано, что 5-летняя выживаемость при люминальных HER2-негативных подтипах опухолей составляет 96%, а у больных с HER2-позитивным или тройным негативным подтипом — всего 76%. Причем, люминальный А подтип чаще отмечен у белокожих женщин в постменопаузе при I– II стадии заболевания [13]. Люминальный B подтип РМЖ отличается более агрессивным течением ввиду высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, более низкой экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли и наличием экспрессии HER2 (при HER2+ подтипе). Эти характеристики обусловливают более высокий метастатический потенциал опухоли и менее благоприятный, по сравнению с люминальным А подтипом, прогноз болезни [14–16]. Так, в исследовании: Najafi B и соавт. показано, что у пациенток с РМЖ I–II стадии медиана прогрессирования при люминальном B подтипе существенно короче, чем при люминальном А (48,3 мес против 55,4 мес, p<0,05) [17]. Тройной негативный подтип рака характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2 в опухоли; это гетерогенная группа, включающая как неблагоприятный базальноподобный РМЖ, так и редкие благоприятные варианты опухолей (медуллярный, слизистый, аденокистозный и др.), также не экспрессирующие ER, PR и HER2 [18–20]. Базальноподобный рак характеризуется более молодым возрастом манифестации заболевания, высокой степенью злокачественности опухоли, высоким индексом пролиферации и ассоциацией с семейным и BRCA-мутированным РМЖ. Такие неблагоприятные характеристики данного подтипа приводят к существенному увеличению риска рецидива в первые 3 года и риска смерти от прогрессирования в первые 5 лет после лечения первичной опухоли [21–23]. HER2-позитивные раки встречаются в 10–30% случаев, характеризуются молодым возрастом манифестации заболевания, высокой агрессией и быстрой диссеминацией опухолевого процесса [24–25]. До введения в рутинную практику моноклонального антитела Трастузумаба (Герцептина) прогноз больных с данным подтипом опухоли был неблагоприятным, показатели выживаемости были низки, отмечался высокий риск прогрессирования и смерти. Введение в адъювантные режимы трастузумаба (с 2006г) позволило снизить риск прогрессирования до 50% и риск смерти до 30% при раннем раке молочной железы [26–29].

Активное внедрение маммографического скрининга в ряде стран мира привело не только к увеличению доли ранних стадий (неинвазивного рака и РМЖ I стадии), но и к перераспределению биологических подтипов карцином в популяции скринируемых женщин. Анализ результатов скрининга покзал существенное увеличение доли люминального А подтипа РМЖ [30–34]. Так, в крупном исследовании Garc i a Fernandez A и соавт. проанализированы биологические подтипы опухолей, выявленных во время скрининговых программ или вне таковых [32]. Более 49.000 женщин, включенных в исследование, прошли маммографический скрининг с 2002 по 2012гг. с раундами в два года; около 40.000 женщин в скрининговых программах не участвовали. При сравнении характеристик опухолей, выявленных при скри-

Диагностика и лечение опухолей. Оригинальные статьи нинге и на стадии клинической манифестации, была отмечена существенная разница: доля люминального А подтипа была на 15% выше в группе скрининга, а тройной негативный рак преобладал среди пациенток, обнаруживших опухоль самостоятельно, что отразилось на показателях общей выживаемости, которая была в 2,6 раза выше среди пациенток со скрининговыми карциномами [32]. В другом крупном популяционном исследовании (Domingo L и соав.) изучены результаты скрининговой программы Испании с 2000 по 2009гг с включением более 645.000 женщин [33]. Авторы проанализировали биологические подтипы скрининовых опухолей и карцином, диагностированных между раундами скрининга (так называемых «интервальных» раков) и получили значимые различия: среди скрининговых карцином преобладали люминальные подтипы РМЖ, а «интервальные» раки были представлены тройным негативным и HER2-позитивным подтипами опухолей [33]. Термин «интервальный» рак появился недавно, но уже ассоциируется с более высоким митотическим потенциалом опухоли и ее способности к бурному росту; такие карциномы успевают вырасти из недиагностируемой микрокарциномы в клинически значимую опухоль за 2-летний интервал между раундами скрининга. Биологические характеристики и показатели отдаленной выживаемости у женщин со скрининговыми, «интервальными» и клинически выявленными раками изучены в крупном британском исследовании the West Midlands Cancer Intelligence Unit с включением более 21000 женщин (50– 74 лет), получивших лечение по поводу рака молочной железы с 1988 по 2004гг [30]. Как отмечают авторы, скрининговые опухоли существенно чаще имели низкую степень агрессии (G1) — 26,4%; доля G1-опухолей среди «интервальных» раков составила 12,3% и всего 7,1% — при клинически выявленных опухолях (p<0,05). Кроме того, скрининговые раки имели размер до 2см (T1) в 79%, «интервальные»-в 54,7% и клинически выявленные — всего 46,7% (p<0,05). Как итог, показатели 10-летней общей выживаемости у женщин со скрининговыми опухолями составили 85,5%, у пациенток с «интервальными» раками — 69,8%, а у пациенток с клинически выявленными карциномами — всего 57,7% [30].

Таким образом, люминальные подтипы опухолей преобладают у пациентком с ранним инвазивным РМЖ I стадии; течение болезни характеризуется низким риском рецидива и высокими показателями отдаленной выживаемости [30–34]. Частота гиперэкспрессии HER2 в популяции женщин с РМЖ I стадии не превышает 10–15%; однако, даже в этой благоприятной клинической ситуации HER2+ статус обусловливает неблагоприятное течение заболевания [35–37]. Так, в исследовании Theriault RL и со-авт. доля HER2+ опухолей среди 1012 женщин раком молочной железы I стадии (T1a-bN0M0) составила всего 9,7%; авторы отмечают существенное увеличение риска развития рецидива болезни при наличии гиперэкспрессии HER2 [35]. Аналогичные данные представлены в Миланском Европейском Институте Онкологии, где выполнен ретроспективный анализ течения болезни у 2130 пациенток РМЖ I стадии (T1a-bN0M0), получивших лечение с 1999 по 2006 гг. HER2+ рак выявлен всего у 7% больных, однако характеризовался неудовлетворительными показателями отдаленной выживаемости [37].

В России только накапливается опыт проведения скрининговых программ ранней диагностики РМЖ; доля карцином I стадии в нашей стране ничтожно мала (всего 21,4%), проблема гетерогенности опухолей размером T1a, T1b и T1c и ее прогностическое значение для риска дальнейшего прогрессирования и смерти является неизученной [2]. Распереде-ление биологических подтипов среди женщин РМЖ I стадии иное, чем в общей популяции женщин: преобладают люминальные раки, доля HER2+ и тройного негативного рака невысока. Однако, агрессивность HER2+ и тройного негативного подтипа РМЖ проявляется уже при микрокарциномах, несмотря на минимальные размеры опухоли и отсутствие поражения регионарных лимфоузлов; течение болезни основывается на биологических характеристиках опухоли [37–39]. В этой ситуации роль адъювантной лекарственной терапии становится особо дискутабельной [40–42]. Модернизация программ скрининга и понимание биологии «малых» опухолей позволит максимально оптимизировать диагностический и лечебный алгоритм при раке молочной железы в нашей стране.

Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение

Нами оценена гетерогенность РМЖ I стадии (T1N0M0) в популяции российских женщин (26–88 лет, медиана возраста- 52 года), получивших радикальное лечение (хирургическое ± адъювантное системное и/или лучевое) с 1985 по 2012гг в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО. Анализ морфологических данных первичной опухоли включал: гистологический тип, степень анаплазии, статус рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), HER2 и Ki67; оценка проводилась согласно общепринятым критериям от 2013 г. На основании данных о рецепторном статусе были выделены 5 подтипов опухолей. Преобладал люминальный А подтип (ER+PR±HER2- Ki67<20%) — 36% случаев; HER2-негативный люминальный В подтип (ER+PR±HER2- Ki67>20%) отмечен у 25,2% женщин; HER2+ люминальный В подтип (ER+PR±HER2+) — в 9,6%; тройной негативный рак (ER-0 PR-0 HER2–0) у 22,9%; не люминальный HER2+ подтип (ER-0 PR-0 HER2+) — отмечен в 6,3% случаев. В соответствии с размером первичной опухоли мы разделили пациенток на 3 группы: 1) с опухолями не более 5мм (T1aN0M0) — 30 случаев (2,2%); 2) с карциномами 6–10мм (T1bN0M0) — 199 больных, 14,8%; 3) группу больных с опухолями 11–20мм (T1cN0M0) — 1112 случаев,

83%. При сравнении распределения размеров опухолей (T1a, T1b и T1c) в различные годы лечения (<1995 г., 1995–2000 гг., 2000–2005 гг., 2005–2010 гг., >2010 г.) нами отмечено прогрессивное увеличение доли «малых» опухолей (T1a и T1b) с течением времени. Так, опухоли размером T1a практически отсутствовали у больных, получивших лечение до 1995года (0,3%) и были диагностированы уже в 4,3% случаев у женщин, получивших лечение позже 2010 г. Доля карцином T1b увеличилась с 8,7% (<1995 г.) до 22,1% (>2010 г.). Соответственно, сократилась доля опухолей размером T1c с 91% до 73,6% (p<0,0001), что является результатом улучшения уровня инструментальной диагностики, рис. 1.

Нами выявлено, что размер опухоли значимо не коррелировал с возрастом женщин (p>0,05), в отличие от гистологического типа, степени анаплазии и биологического подтипа опухоли (p<0,05). Так, доля протокового рака прогрессивно возрастала с увеличением размера опухоли (при T1a- размере составляла 60%, при T1b-78,4% и при T1c- 82,3%), а доля благоприятных типов опухоли (тубулярный, папиллярный рак) была максимальна (23,3%) при опухолях T1a и составляла всего 5,7% — при опухолях T1c (p=0,002). Доля высоко-

Рис. 1. Распределение размеров опухоли (T1a, T1b и T1c) у пациенток, получивших лечение в различные годы (p<0,0001)

Диагностика и лечение опухолей. Оригинальные статьи

Таблица 1. Биологическая характеристика подгрупп опухолей T1a, T1b и T1c

Клинические и морфологические характеристики Размер опухоли Всего, доступные данные T1a (<5мм) n=30 (2,2%) T1b (5–10мм), n=199 (14,8%) T1c (10–20мм) n=1112 (83%) Возраст больных, годы <40 6,7% 9,6% 12,4% 160 (11,9%) 40–50 23,3% 24,7% 31,1% 401 (29,9%) 50–60 40% 34,8% 28,0% 392 (29,3%) >60 30% 30,8% 28,5% 388 (28,9%) Достоверность p=0,189 Гистологический тип инвазивной опухоли Протоковый 60% 78,4% 82,3% 1089 (81,2%) Дольковый 16,7% 9,1% 10,2% 136 (10,1%) Смешанный 0 2% 1,8% 24 (1,8%) Редкий 23,3% 10,5% 5,7% 92 (6,9%) Достоверность p=0,002 Степень анаплазии G1 42,3% 26,1% 9,9% 111 (13,8%) G2 57,7% 67,6% 82,8% 640 (79,3%) G3 0 6,3% 7,4% 56 (6,9%) Достоверность p<0,0001 Биологический подтип Люминальный А 66,7% 47,8% 31,4% 127 (36%) Люминальный В HER2- 6,7% 20,9% 27,3% 89 (25,2%) Люминальный В HER2+ 13,3% 9% 9,6% 34 (9,6%) Тройной негативный 13,3% 11,9% 26,2% 81 (22,9%) Нелюминальный HER2+ 0 10,4% 5,5% 22 (6,3%) Достоверность р=0,011 дифференцированных раков G1 при опухолях размером T1a была максимальна (42,3%) и минимальна — при карциномах T1c (9,9%). Причем, низкодифференцированные раки G3 отсутствовали у пациенток с микрокарциномами T1a и были представлены только при T1b (6,3%) и T1c размерах опухоли (7,4% случаев), p<0,0001, табл. 1.

Люминальный А подтип преобладал среди женщин с опухолями T1a (66,7%), доля его существенно уменьшалась при опухолях T1b (47,8%) и T1c (31,4%). В противоположность этому доля HER2-негативного люминального B подтипа была минимальна при микрокарциномах T1a (6,7%), возрастала до 20,9% (при T1b опухолях) и 27,3% (при карциномах размером T1c). Аналогичные значимые различия мы отметили у пациенток с тройным негативным раком (при размере опухоли T1a- 13,3%; при T1c- 26,2%), p=0,011. Интересно отметить, что HER2+ не люминальный подтип был представлен только у пациенток с размером опухоли T1b и T1c и отсутствовал у женщин с микрокарциномами T1a, табл. 1.

При анализе течения болезни нами выявлено, что при медиане наблюдения 79 месяцев дальнейшее прогрессирование болезни выявлено всего у 4,3% женщин с размером опухоли T1a и существенно выше при T1b (14,5%) и T1c-размере опухоли (23,4%), р=0,021. Кроме того, была отмечена важная прогностическая закономерность (p=0,049): с увеличением размера опухоли увеличивается доля пациенток, умерших от дальнейшего прогрессирования заболевания. Так, при микрокарциномах T1a эта доля минимальна (4,3%); при

Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение

Таблица 2. Прогностическое значение размера опухоли (T1a, T1b и T1c) для дальнейшего прогрессирования и смерти у пациенток раком молочной железы I стадии

Показатели отдаленного прогноза	Размер опухоли, T			Доля в общей популяции
	<5мм (T1a)	5–10мм (T1b)	10–20мм (T1c)
	30 больных (2,2%)	199 больных (14,8%)	1112 больных (83%)
Рецидивы	4,3%	14,5%	23,4%	21,9%
достоверность	р=0,021
БРВ
5-летняя	100%	89,9%	82,6%	84,3%
10-летняя	83,3%	78,8%	74,1%	75%
15-летняя*	Нет данных	Нет данных	67,3%	68,8%
достоверность	p=0,021
Смерть от любой причины	8,3%	10,0%	17,4%	16,3%
достоверность	р=0,27
ОВ
5-летняя	92,9%	96%	93%	93,4%
10-летняя	74,3%	84,8%	80%	80,6%
15-летняя*	Нет данных	Нет данных	69%	70,2%
достоверность	р=0,212
Смерть от рака	4,3%	9,4%	15,3%	14,3%
достоверность	р=0,049
ОСВ
5-летняя	100%	96%	93,7%	94,2%
10-летняя	95,7%	85,8%	81,5%	82,5%
15-летняя*	Нет данных	Нет данных	72,8%	73,9%
достоверность	p=0,046

* Показатели 15-летней выживаемости представлены только для пациенток с T1c-размером опухоли, учитывая недостаточное число наблюдений в подгруппах пациенток с размерами опухоли T1a и T1b.

размере опухолей T1b — 9,4%, а при размере опухоли T1c составила уже 15,3%, табл. 2.

БРВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; ОСВ — онкоспеци-фическая выживаемость.

Лучшие показатели 5 и 10-летней без-рецидивной выживаемости (БРВ) отмечены у пациенток с микрокарциномами T1a (100% и 83,3%), у больных с опухолями T1b составили 89,9% и 78,8% и были существенно ниже у женщин при размерах карцином T1c (82,6% и 74,1%), р=0,021. При сравнении показателей 5- и 10-летней общей выживаемости (ОВ) мы не выявили существенных различий между подгруппами: у женщин с опухолями T1a — 92,9% и 74,3%; при опухолях T1b- 96% и 84,8% и у пациенток с T1c- размером опухолей- 93% и 80% соответственно (p=0,212).

Однако, при сравнении показателей он-коспецифической выживаемости (ОСВ) было подтверждено прогностическое значение размера опухоли для риска смерти от прогрессирования заболевания. Максимальные показатели 5- и 10-летней онкоспецифиче-ской выживаемости отмечены для пациенток с микрокарциномами T1a (100% и 95,7%); у больных с опухолями T1b составили уже 96% и 85,8% и были существенно ниже при размерах опухоли Т 1c (93,7% и 81,5% соответственно), p=0,046, табл. 2.

Выводы

Рак молочной железы I стадии является гетерогенной группой с благоприятным те-

Диагностика и лечение опухолей. Оригинальные статьи чением болезни при микрокарциномах размером T1a (не более 5мм) и более агрессивном — при опухолях размером T1b (6–10мм) и T1c (11–20мм). Только опухоли размером T1a имеют благоприятный биологический «портрет» (высокую долю люминальных А карцином с низкой степенью злокачественности), что отражается на долгосрочных результатах лечения (минимальная доля рецидивов болезни и смертей от прогресси- рования и наилучшие показатели отдаленной выживаемости). Биологические характеристики опухолей размером T1b и T1c являются более агрессивными и представлены высокой долей люминального В и тройного негативного иммунофенотипа рака, что существенно ухудшает прогноз болезни. Гетерогенность рака молочной железы I стадии необходимо учитывать при выборе адъювантных алгоритмов лечения.