Гиперпролактинемия у больных шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон: клинико-социальный аспект

Одним из конвенциональных нейролептиков, наиболее часто используемых психиатрами в лечении шизофрении, до сих пор является галоперидол. Среди атипичных антипсихотиков при данном расстройстве применяется рисперидон, который считается средством первой линии терапии. Вместе с тем в ряде исследований показано, что гиперпролактинемия наблюдается более чем у половины пациентов, принимающих данные препараты [1]. Показано, что рисперидон может увеличивать уровень пролактина даже в большей мере, чем конвен- циональные антипсихотики, а порой назначаемый в низких дозах способен оказывать сильное влияние на содержание в крови этого гормона. Данное явление связано, прежде всего, с блокадой дофаминовых рецепторов [2, 3]. Ранее исследователями проводились попытки, оказавшиеся безуспешными, найти связь гена Taq1A DRD2 с повышением уровня пролактина как нежелательного явления при приеме рисперидона. Однако в это же время была выявлена связь между гиперпролактинемией, возникающей на фоне лечения рисперидоном, с ответом на терапию у больных шизофренией [4].

Так, среди пациентов, у которых зарегистрировано повышение уровня пролактина более чем на 20%, встречалось значимо больше респондеров в сравнении с больными без выраженной гиперпролактинемии. Пациентам с первым эпизодом шизофрении не рекомендуют назначать оланзапин и клозапин из-за повышенного риска развития прибавки веса [5], поэтому наиболее часто используется рисперидон, тем более что на отечественном психофармакологическом рынке имеется большое количество генерических форм данного антипсихотика. В то же время повышение уровня пролактина обнаруживается примерно у 45% пациентов, получающих рисперидон или галоперидол, по сравнению с пациентами, находящимися на лечении клозапином или оланзапином. Галоперидол, как и ранее, часто используется у больных при психозах, причем установлено, что его терапевтический эффект в отношении редукции отдельных симптомов в некоторых случаях наступает быстрее, чем у атипичных антипсихотиков [6].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить распространенность гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон, с учетом их клинико-социальных характеристик.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование было наблюдательным и проходило на базе второго клинического психиатрического отделения НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, ОГБУЗ «Томской клинической психиатрической больницы».

В исследовательскую выборку включались лица от 18 до 65 лет с давностью катамнеза заболевания не менее 1 года, состояние которых на момент обследования соответствовало диагностическим критериям шизофрении по МКБ-10. Из исследования исключались лица с эндокринными и онкологическими заболеваниями, сопровождающимися гиперпролактинемией. Одна группа пациентов получала галоперидол (n=125), другая группа пациентов получала рисперидон (n=70) в качестве базисной терапии.

Информация по обследованию всех пациентов вносилась в «Базисную карту формализованных социально-демографических и клинико-динамических признаков для больных шизофренией». Клинико-социальная оценка осуществлялась с использованием Шкалы позитивного и негативного синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) [7].

Среди лиц, находящихся на терапии галоперидолом, дали согласие на исследование уровня пролактина 119 человек, рисперидоном – 65 человек. Перед поступлением в стационар пациенты получали оба препарата не менее 6 месяцев в качестве базисной противорецидивной терапии.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V.10.0). Применяли расчет средних величин, критерий χ2 Пирсона и U-критерий Манна– Уитни. Поскольку большинство изучаемых показателей не подчинялось нормальному закону распределения, применяли непараметрические критерии, их описательная статистика представлена медианой и межквартильным интервалом. За критический уровень значимости (p) при проверке гипотез было принято значение 0,05.

Исследование уровня пролактина в сыворотке крови пациентов проводили обычно в первые дни госпитализации. Забор венозной крови у всех обследованных лиц осуществлялся в одно и то же время суток, с 8.00 до 9.00 утра. Определение пролактина проводили иммуно-ферментным методом с использованием набора реагентов PRL Test System (Monobind Inc., США) для количественного определения содержания гормона в сыворотке крови. У женской части выборки репродуктивного возраста забор крови производился в первую фазу менструального цикла. Гиперпролактинемия диагностировалась при уровне пролактина выше 25 нг/мл у женщин и 20 нг/мл – у мужчин.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Уровень пролактина в сыворотке крови у больных шизофренией, находящихся на лечении галоперидолом, составил 31,0 (14,4; 60,6) нг/мл, у пациентов, получающих рисперидон, – 46,1 (27,4; 80,6) нг/мл (р=0,0103). Таким образом, средние значения уровня пролактина у последних были значимо больше, чем у больных, принимающих галоперидол. Кроме того, у больных шизофренией, находящихся на лечении рисперидоном, статистически значимо чаще наблюдалась гиперпролактинемия по сравнению с пациентами, получающими галоперидол, что совпадает с данными исследований [8] (табл. 1).

Далее было проведено сравнение данных групп по ряду социально-демографических показателей. Обе группы не имели статистически различий (р=0,1061) по полу (табл. 2).

Таблица 1

Распределение больных шизофренией с гиперпролактинемией и без гиперпролактинемии в группах пациентов, получающих галоперидол и рисперидон

Пролактин	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Гиперпролактинемия	70	58,72%	52	80,0%*
Без гиперпролактинемии	49	41,28%	13	20,0%
Всего	119	100,0%	65	100,0%

Примечание: * - обозначены данные с уровнем статистической значимости p=0,0026.

Таблица 2

Распределение пациентов с шизофренией в зависимости от принимаемой терапии по полу

Пол	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Мужчины	63	50,4%	28	40,0%
Женщины	62	49,6%	42	60,0%
Всего	125	100,0%	70	100,0

Возраст пациентов к моменту обследования, принимающих галоперидол, составил 44,0 (33,0; 53,0) года и был статистически значимо выше (р=0,0019) по сравнению с пациентами, находившимися на лечении рисперидоном, -34,0 (28,0; 45,0) года. Возраст манифестации заболевания был примерно одинаковым в обеих группах (р=0,1296). Так у больных, получаю- щих терапию галоперидолом, он составил 25,0 (20,5; 32,0) года, а рисперидоном - 24,0 (20,0; 29,0) года.

Занимаемый социальный статус (табл. 3) и полученное к моменту обследования образование (табл. 4) пациентов двух групп отличались не в пользу больных, принимающих галоперидол (p=0,0021 и p<0,0001 соответственно).

Таблица 3

Социальный статус пациентов с шизофрений, получающих галоперидол и рисперидон (p=0,0021, Pearson Chi-square)

Социальный статус	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Не установлен	3	2,4%	0	0,0%
Работник промышленности	3	2,4%	2	2,9%
Бюджетный служащий	4	3,2%	8	11,4%
Студент	0	0,0%	1	1,4%
Безработный	0	0,0%	4	5,7%
Инвалид по соматическому состоянию	10	8,0%	11	15,7%
Инвалид по психическому состоянию	105	84,0%	44	62,9%
Всего	125	100,0%	70	100,0%

Таблица 4

Уровень образования у пациентов с шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон (p≤0,0001, Pearson Chi-square)

Образование	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Не установлено	15	12%	0	0,0%
Неполное среднее	14	11,2%	6	8,6%
Среднее	41	32,8%	3	4,3%
Среднее специальное	40	32,0%	26	37,1%;
Незаконченное высшее	3	2,4%	13	18,6 %
Высшее	12	9,6%	22	31,4%
Всего	125	100,0%	70	100,0%

При сравнении семейного положения (табл.   вано больше, чем проживающих в семье

• 5) обнаружено, что одиноких пациентов в обеих    (p=0,4129).

исследовательских группах было зарегистриро-

Таблица 5

Семейное положение пациентов с шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон (p=0,4129, Pearson Chi-square)

Семейное положение	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Холост/не замужем	2	1,6%	2	2,8%
Женат/замужем	17	13,6%	14	20,0%
Разведен(а)	91	72,8%	48	68,6%
Вдов(а)	15	12,0%	6	8,6%
Всего	125	100,0%	70	100,0%

Частота парасуицидов в анамнезе пациентов обеих групп находилась примерно на одинаковом уровне (p=0,2156), в то время как гетероаг-рессивные действия значительно чаще совершали пациенты, получающие галоперидол (p=0,0456).

К отягощающим течение шизофрении факторам можно отнести употребление больными психоактивных веществ [9, 10]. Курение статистически значимо чаще отмечено у пациентов, принимающих галоперидол, по сравнению с больными, находящимися на терапии рисперидоном (p=0,0024). Большая часть пациентов в обеих группах не имела сопутствующей алкогольной зависимости, лишь 17,9% больных на терапии галоперидолом регулярно употребляли алкоголь, на терапии рисперидоном таких пациентов оказалось 8,7%.

Анализируя данные показатели, можно предположить, что исследуемые пациенты имеют значительно выраженное по тяжести психическое состояние и низкий уровень социальной адаптации, особенно в группе принимающих галоперидол. Кроме того, это также обусловлено длительностью болезни, которая оказалась статистически значимо выше (p=0,0103) у пациентов, находящихся на лечении галоперидолом (14,0 (7,0; 23,0) года), в сравнении с принимающими рисперидон

С целью выявления значимых различий между клиническими показателями, характеризующими течение заболевания, и риском развития гиперпролактинемии у исследуемых пациентов проводилось изучение данных психометрической оценки выраженности симптомов шизофрении по шкале PANSS, которые регистрировались на момент поступления в психиатрический стационар (табл. 6).

Анализ полученных по шкале PANSS показателей выявил, что имеются статистически значимые отличия по среднему баллу позитивных симптомов между группой пациентов, получающих галоперидол, - 22,0 (16,0; 26,0) и группой пациентов, принимающих рисперидон, - 18,0 (14,0; 21,0) при p=0,0061. По остальным показателям субшкал негативных и общепсихопатологических симптомов отличий не было выявлено (p=0,6554 и p=0,5099 соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных, получающих галоперидол, отмечается более тяжелая продуктивная клиническая симптоматика по сравнению с больными, которым назначался рисперидон, что традиционно является определяющим критерием выбора в пользу назначения галоперидола в терапевтической тактике при шизофрении.

(10,0 (2,0; 17,0) года).

Таблица 6

Распределение показателей по шкале PANSS у исследуемых пациентов на момент поступления в стационар

Показатели PANSS	Больные шизофренией, получающие галоперидол	Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Медиана (LQ - UQ)	Медиана (LQ - UQ)
Позитивные симптомы	22,0 (16,0;26,0) *	18,0 (14,0; 21,0)
Негативные симптомы	22,0 (18,0; 28,0)	22,0 (18,0; 27,0)
Общепсихопатологические симптомы	41,0 (30,5; 51,5)	37,0 (32,0; 47,0)
Общий балл	87,0 (65,5; 108,5)	78,0 (68,0; 94,0)

Примечание: * - обозначены данные с уровнем статистической значимости p=0,0061.

Значимыми факторами, характеризующими клинику, течение и прогноз шизофрении, являются частота госпитализаций в психиатрические стационары в связи с обострением заболевания и длительность приема антипсихотической терапии. Среди больных с установленным данным показателем при обследовании в обеих группах равномерно распределилась частота поступления в стационары, при этом различия между группами по этим показателям не имели статистической значимости (p=0,6191). Результаты сравнения представлены в таблице 7.

Таблица 7

Частота госпитализаций больных шизофренией, получающих галоперидол и рисперидон (p=0,6191, PearsonChi-square)

Частота госпитализаций	Больные шизофренией, получающие галоперидол		Больные шизофренией, получающие рисперидон
	Абс.	%	Абс.	%
Впервые	36	29,8%	24	36,4%
Реже 1 раза в год	27	22,3%	17	25,8%
1 раз в год	47	38,8%	20	30,3%
Чаще 1 раза в год	11	9,1%	5	7,6%
Всего	121	100,0%	66	100,0%

Boxplot by Group

Рисунок 1. Различия в хлорпромазиновом эквиваленте между группами больных, получающих галоперидол и рисперидон

Наиболее распространенными факторами риска развития нежелательных явлений терапии у больных шизофренией, в том числе антипси-хотик-индуцированной гиперпролактинемии, являются продолжительность приема и дозирование нейролептиков. При анализе длительности приема пациентами галоперидола и рисперидона статистически значимых различий между исследуемыми группами не выявле- но (p>0,05). Для сравнения терапевтических дозировок галоперидола и рисперидона, использующихся в лечении больных обеих групп, они были переведены в хлорпромазиновый эквивалент. Применяемые дозы у пациентов, получающих галоперидол, были статистически значимо выше (p<0,0001) и составили 750,0 (687,5; 1000,0) мг/сут, чем у принимающих рисперидон - 200,0 (200,0; 337,0) мг/сут (рис. 1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в ходе наблюдательного исследования данные показывают, что, несмотря на более выраженные показатели отрицательного социального дрейфа больных шизофренией, которым назначался галоперидол, по сравнению с пациентами, получавшими рисперидон, у последних с более высокой частотой выявлялась гиперпролактинемия. Данный факт свидетельствует о том, что, вероятно, социальные факторы, с одной стороны, не играют защитной роли, с другой – не выступают факторами риска гиперпролактинемии. С учетом того, что у пациентов, получавших галоперидол, значимо преобладала позитивная симптоматика и отягощение курением и гетероагрессивным поведением в совокупности с фармакологическим профилем обоих антипсихотиков следует предполагать ятрогенный характер гиперпролактинемии. Вместе с тем данный вывод требует проверки, поскольку дозы галоперидола в хлорпромазиновом эквиваленте и длительность терапии были значимо выше по сравнению с дозами и продолжительностью приема рисперидона, что говорит не в пользу выдвинутого предположения. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению клинико-социальных факторов при антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии в динамическом аспекте с учетом того, что данное нежелательное явление существенным образом влияет на качество жизни и социальную адаптацию больных.