Гипертермия в лечении немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого в Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости у мужчин занимает 1-е (18,9 %) место, а у женщин – 9-е НМРЛ с помощью традиционных методик ЛТ, в

(3,8 %) место. При этом рак легкого является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований как у мужчин, так и у женщин, занимая 1-е (27,0%) и 4-е (6,4%) места соответственно [5]. Основным и единственно радикальным методом лечения больных с резектабельными формами немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургический, который максимально эффективен ЛТ является использование способов и средств,

на ранних стадиях заболевания, когда его применяют в самостоятельном варианте, а при местнораспространенных формах – в комбинации с лучевой и/или лекарственной терапией [3, 14, 23].

Однако значительная часть больных НМРЛ к моменту установления диагноза из-за распространенности опухолевого процесса, сопутствующих заболеваний или низких функциональных показателей не подлежат оперативному вмешательству [8]. Для них лучевая терапия (ЛТ) остается СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2014. № 4

единственным локальным методом лечения [2]. В большинстве случаев местнораспространенного частности дистанционного облучения в режиме обычного фракционирования, нельзя добиться эрадикации болезни [1, 34]. Неудовлетворительные результаты могут быть связаны как с распространенностью опухолевого процесса, так и с относительно невысокой радиочувствительностью НМРЛ. Одним из направлений повышения эффективности позволяющих расширить радиотерапевтический интервал, т.е. селективно усилить повреждение опухоли и снизить лучевое повреждение нормальных тканей. Перспективным представляется изучение нестандартных режимов фракционирования дозы, учитывающих клеточную кинетику (гипо-, гиперфракционирование, динамическое фракционирование), а также управление тканевой радиочувствительностью за счет использования различных радиомодификаторов (гипертермия, гипоксирадиотерапия, электрон-акцепторные соединения, цитостатики) [2, 4].

Гипертермия (ГТ) является общепризнанным и самым мощным модификатором лучевой терапии в онкологии. Известно, что термолучевое лечение в 1,5–2 раза чаще приводит к местному излечению, по сравнению с ЛТ в монорежиме. Привлекает универсальность этого модификатора. При нагреве до 39-40 ° С гипертермия приводит к усилению кровотока, что улучшает оксигенацию опухоли. При достижении в опухоли температуры свыше 42°С происходит ингибиция репарации, т.е. частичная или полная блокировка восстановления сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений [7].

Технология гипертермического воздействия имеет важное значение. Эволюция гипертермических аппаратов определила естественного технологического лидера, обеспечивающего максимальную эффективность, избирательность и безопасность лечения, – системы с частотой 8–20 МГц, действующие по принципу емкостного сопряжения, которые могут использоваться для лечения как поверхностных, так и глубоко расположенных опухолей, включая рак легкого с распространением на грудную стенку, а также рецидивные опухоли [17, 33].

Терморадиотерапия

Наиболее часто в клинических исследованиях используется сочетание гипертермии с лучевой терапией. В исследовании H. Imada et al. [19] у 13 больных НМРЛ проведена лучевая терапия в СОД 60 Гр на фоне гипертермии, всего 27 сеансов, время гипертермии 52,3 мин. Объективный ответ составил 100 %, при этом средняя выживаемость у больных с опухолью размером 22 см3 составила 15 мес. По данным H. Sakurai et al. [31], у 13 больных НМРЛ с инвазией в грудную стенку проводилась локальная гипертермия и конвенциональная лучевая терапия в СОД 60–70 Гр. Радиочастотная емкостная гипертермия проводилась через 45–60 мин после облучения, 2–4 сеанса. В группе контроля использовалась только лучевая терапия (n=13). Объективный ответ при гипертермии составил 76,9 % и без ГТ – 53,8 %. При отсутствии отдаленных метастазов 2-летняя безрецидивная выживаемость в основной (ЛТ + ГТ) и контрольной группах составила 76,1 % и 16,9 %, 2-летняя общая выживаемость – 44,4 % и 15,4 % соответственно.

Подобные результаты у 13 больных с обширным НМРЛ (инвазия в грудную стенку) получены в работе S. Sakao et al. [29]. Конвенциональная лучевая терапия в СОД 34–70 Гр (в среднем – 60 Гр) сочеталась с емкостной радиочастотной гипертермией (8 МГц), которая проводилась через 30 мин после облучения, температура - 40-45 ° С в течение 60 мин, 1–2 раза в нед, количество сеансов 3–9 (в среднем – 6). На фоне лечения у 12 (92 %) больных был существенно уменьшен болевой синдром, у 11 (85 %) – зафиксирована частичная регрессия, в том числе у 2 (15 %) пациентов – полная регрессия. В исследовании H. Sakurai et al. [30] также было показано, что добавление гипертермии к лучевой терапии в режиме традиционного фракционирования до СОД 60–70 Гр у больных НМРЛ с инвазией в грудную клетку приводит к повышению 2-летней безреци-дивной выживаемости до 76,1 % относительно группы больных, получавших ЛТ, – 16,9 %.

В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании [25], включающем 80 больных местнораспространенным НМРЛ, не было выявлено значимых отличий между основной группой (ГТ + ЛТ) и контрольной группой (ЛТ в монорежиме) по общей 1-годичной выживаемости – 43 % и 38,1 % (р=0,868) соответственно, однако безрецидивная выживаемость была значимо выше в группе с гипертермией – 67,5 %, чем без ГТ, – 29 % (p=0,036). Конвенциональная лучевая терапия проводилась до СОД 66–70 Гр, гипертермия 1 раз в нед, в среднем 5 сеансов, длительность сеанса 1 ч.

Интересным представляется сообщение T. Ohguri et al. [27], по данным которого у 35 больных НМРЛ III стадии была проведена лучевая терапия и гипертермия (8 МГц) с внутрипищеводным контролем температуры (41 ° С). Гипертермия проводилась через 15 мин после лучевой терапии, 1–2 раза в нед. Диаметр электродов составил 30 см, при этом у всех больных толщина подкожно-жировой клетчатки составила 2,5 см и более. Осложнений лечения не зафиксировано. Было показано, что использование гипертермии со средней мощностью ≥1200 Вт является прогностическим фактором лучшей выживаемости (p<0,05).

Терморадиотерапия и хирургическое лечение

Проведение дистанционной лучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией у больных неоперабельным НМРЛ обеспечивает надежный локальный контроль, высокий уровень полных регрессий, что в ряде случаев позволяет провести хирургическое лечение и повысить отдаленную выживаемость. Так, в исследовании M. Hiraoka et al. [16] у 12 больных местнораспространенным НМРЛ с инвазией в грудную стенку проводилась лучевая терапия в СОД 13,6–70 Гр в сочетании с радиочастотной емкостной гипертермией, которая назначалась 1 или 2 раза в нед после облучения в течение 30–60 мин (1–12 сеансов). При этом были достигнуты высокие показатели объективного ответа: у 2 (16,6 %) больных – полная регрессия, у 7 (58,3 %) – частичная регрессия, что позволило выполнить хирургическое вмешательство 4 (33,3 %) пациентам.

По данным K. Karasawa et al. [21], у 19 больных нерезектабельным НМРЛ проведена лучевая терапия и гипертермия в виде самостоятельного лечения (n=10) и как предоперационное лечение (n=9). Лучевая терапия проводилась в режиме традиционного фракционирования: в самостоятельном виде СОД составили 42–80 Гр (в среднем – 62,9 Гр), при предоперационном облучении – 38–47 Гр (в среднем – 40,6 Гр). Радиочастотная гипертермия применялась 2 раза в нед, сразу после облучения. Общее количество сеансов ГТ при самостоятельном виде составило 5–16 (в среднем – 9), при предоперационном облучении – 3–8 (в среднем – 6,7). Результаты лечения были сопоставлены с группой больных, получавших только лучевую терапию (n=26). Частота полных ремиссий при гипертермии составила 26 %, без ГТ – 0 %, общая эффективность – 95 % и 70 % соответственно. При этом терморадиотерапия позволила повысить 3-летнюю выживаемость больных неоперабельным раком легкого до 37 % относительно группы пациентов, получивших только лучевую терапию, – 6,7 %.

Термохимиотерапия

В настоящее время разрабатываются подходы для проведения химиотерапии (ХТ) в сочетании с локальной гипертермией. Обоснованием для совместного использования химиотерапии и гипертермии являются следующие механизмы действия: 1) гипертермия путем увеличения перфузии ткани опухоли способствует абсорбции препаратов через клеточную оболочку; 2) высокая температура ускоряет химические реакции и позволяет повысить эффективность химиотерапии, не увеличивая её токсичность [7].

В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo показано, что ГТ приводит к летальным повреждениям опухолевых клеток человека и способствует усилению цитотоксического эффекта химиопрепаратов [11]. Выявлен синергизм между гемцитабином и гипертермией, применение высокой температуры усиливает гемцитабин-индуцированный апоптоз, в результате чего наблюдалась регрессия опухоли [35]. На доклинических испытаниях показано повышение эффективности цисплатина за счет применения гипертермии, что позволило осуществить переход к клиническим исследованиям [15].

Китайскими исследователями [20] была изучена эффективность и переносимость химиотерапии доцетакселом в сочетании с гипертермией у 29 больных местнораспространенным НМРЛ III стадии. Радиочастотная гипертермия (13,8 МГц) проводилась через 1 ч после введения химиопрепаратов, 2 раза в нед, продолжительность сеанса – 60 мин при температуре 41-43 ° С (всего 32 сеанса). Общая эффективность лечения составила 25,9 %, безрецидивная и общая 1-годичная выживаемость – 10,3 % и 44,8 % соответственно. Из осложнений наиболее часто наблюдалась нейтропения III–IV ст. (24,1 %).

В исследовании H. Shen et al. [32], включающем 80 больных местнораспространенным НМРЛ, проведен сравнительный анализ применения гипертермии и химиотерапии против только химиотерапии. Радиочастотная гипертермия в сочетании с химиотерапией гемцитабин/циспла-тин достаточно хорошо переносилась и вызывала выраженный непосредственный клинический ответ. Кроме того, добавление гипертермии к химиотерапии позволило повысить качество жизни больных. По данным H. Yang et al. [36], при проведении химиотерапии и гипертермии также были получены хорошие результаты: общая эффективность лечения составила 73 % и 1-годичная выживаемость – 75 %.

Повышение эффективности химиотерапии в результате одновременного применения гипертермии показано в работах ряда авторов [12, 22]. Так, у больных НМРЛ, получивших только хирургическое лечение (группа исторического контроля), средняя выживаемость составила 13,5 мес и была повышена до 17,5 мес за счет внутриплевральной термохимиотерапии с использованием емкостной гипертермии. В клинической практике также с успехом используется внутриплевральная химиотерапия в сочетании с локальной гипертермией у больных неоперабельным НМРЛ со злокачественным плевральным выпотом [6, 24].

Терморадиохимиотерапия

В многочисленных рандомизированных исследованиях гипертермия применяется совместно с химиолучевой терапией, в результате чего отмечается статистически значимое увеличение объективного ответа и общей выживаемости [10, 18]. Так, по данным T. Ebara et al. [13], у 5 больных с неоперабельным раком Пенкоста лучевая терапия +/– химиотерапия проводилась до СОД 68–70 Гр. Радиочастотная гипертермия (8 МГц) применялась, начиная со второй половины курса лучевой терапии, 1 раз в нед, всего 2–4 сеанса. При оценке непосредственного эффекта было показано, что у 4 больных получена частичная регрессия, у 1 – стабилизация. Только у одного больного период наблюдения был короткий (9 мес), остальные пациенты были живы в течение 3 лет без рецидивов.

В исследовании S.D. Moon et al. [26] у 24 больных раком Пенкоста проводилась лучевая терапия до СОД 70 Гр и радиочастотная емкостная гипертермия (8 МГц), у 12 больных дополнительно использовалась химиотерапия. Трехлетние показатели общей выживаемости, локального контроля и безметастатической выживаемости составили 47, 55 и 71 % соответственно. Применение химиотерапии и возраст менее 65 лет были статистически значимыми предикторами лучшей общей выживаемости. На основании полученных данных авторы делают заключение, что химиолучевая терапия с гипертермией является перспективным направлением в лечении местнораспространенного рака легкого .

Гипертермия в лечении рецидивного рака легкого

Лечение рецидивов злокачественных опухолей – задача более сложная, чем лечение первичных новообразований. Резервы основных видов противоопухолевого воздействия могут быть ограничены или полностью исчерпаны, а трофические изменения покровных тканей вследствие ранее проведенного лечения препятствовать применению лучевой терапии [9]. Кроме того, общее соматическое состояние таких пациентов не всегда позволяет провести повторное лечение, так как органы-мишени могут быть на грани компенсации в результате резекций или постлучевых фиброзов.

Все вышеперечисленное послужило основанием для разработки принципов лучевой терапии применительно к лечению рецидивов даже у больных с противопоказаниями к традиционным вариантам лучевого лечения. Так, по данным Т. Ohguri et al., у больных НМРЛ после ранее проведенной лучевой терапии в СОД 70 Гр в случае развития рецидива повторно проведено облучение в СОД 50 Гр на фоне радиочастотной гипертермии (8 МГц), 5 сеансов. Общая выживаемость, локальный контроль и безрецидивная выживаемость составили 18,1; 12,1 и 6,7 мес соответственно. Переносимость повторного курса ЛТ + ГТ была расценена авторами как удовлетворительная [28].

Таким образом, клинический опыт подтверждает радиобиологические предпосылки использования гипертермии, прежде всего при лучевой терапии радиорезистентных и рецидивных форм злокачественных опухолей. Несмотря на прогресс в клиническом использовании гипертермии, ряд принципиальных вопросов нуждается в углубленном изучении. По-прежнему актуальной является разработка более эффективных методик химио-лучевой терапии и гипертермии, в том числе в сочетании с хирургическими вмешательствами у больных НМРЛ.