Глифлозинлар – янги гуруҳдаги қондаги қанд миқдорини пасайтирувчи препаратлар

ГЛИФЛОЗИНЛАР –ЯНГИ ГУРУҲДАГИ ҚОНДАГИ ҚАНД МИҚДОРИНИ ПАСАЙТИРУВЧИ ПРЕПАРАТЛАР

Ушбу адабиётлар шарҳи гипогликемик препаратларнинг янги авлоди, (глифозинлар) уларнинг буйракларда глюкоза реабсорбциясини камайтириш ва дорига боғлиқ глюкозурия билан боғлиқ бўлган таьсир механизмига эга бўлган янги гуруҳдаги гипогликемик дориларга – глифозинларга бағишланади.

Калит сўзлар: қандли диабет 2 тури, SGLT2, глифозинлар, НГЛТ-2 ингибиторлари, дапаглифозин, эмпаглифозин, канаглифозин

Қандли диабет 2 тури мураккаб патогенезга эга бўлган сурункали прогрессив касалликдир. R.De Fronzo концепцияси бўйича кандли диабет 2 турида сурункали гипергликемияга сабаб бўлувчи “ўлим октети” инсулинорезистентлик ва В хужайралар томонидан инсулин секрециясининг дисфункциясидан каби омиллардан ташқари қуйидагилардан ташкил топган: a хужайралар дисфункцияси, инкретинлар секрециясини бузилиши, нейротрансмиттерлар дисфункцияси, шу билан бирга буйраклар орқали глюкоза реабсорбциясиини ортиши.

Сўнгги йилларда клиник диабетологияда буйракларнинг роли борасида принципиал ўзгаришлар юзага келмоқда . Дастлаб буйраклар қандли диабет касаллигида нишон аьзо сифатида қаралган бўлса, хозирда глюкоза гомеостази бузилишида мухим патогенетик босқич сифатида эьтироф этилмоқда. Бу эса амалиётга глюкозанинг буйраклардан реабсорбциясига таьсир этувчи янги гурухдаги гипогликемик препаратларнинг тадбиқ этилиига сабаб бўлмоқда.

Глюкоза гомеостазининг бошқарилишида буйраклар роли. Углеводлар алмашинувида буйракларнинг роли Бу препаратларда глюкозанинг реабсорбцияси билан боглиқ. Нормада 1 сутка давомида 180 грамм глюкоза буйраклар орқали қонга сўрилади. Буйрак каналчаларидан глюкоза реабсорбцияси каналачалар хужайраси ичида жойлашган натрий билан богланган, глюкозани фаол тарнспортини амалга оширувчи махсус о^сил ташувчилар - SGLT (натрий-глюкоза котранспортерлари) орқали амалга оширилади [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Шундан сўнг базолатерал мембранада жойлашган GLUT оиласига кирувчи оқсил ташувчилари орқали глюкоза, концентрация градиентига муфовиқ хужайрадан интерсициал тўқимага ўтказилади. 90 % глюкоза буйракнинг проксимал эгри-бугри каналчларининг S1 сегментида кам аффинликда, юқори хажмда SGLT2 транпортёрлари ёрдамида сурилади. Яна 10% глюкоза буйрак дистал каналчаларида S3 сегментда SGLT1 транспортёри орқали юқори аффинликда, кам хажмда реабсорбцияланади. Проксимал ва дистал каналчалардаги ушбу жараёнлар соғлом инсонларда аглюкозурияни таьминлаб беради [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14] .

SGLT2 транспортёрларининг асосий қисми буйракларда жойлашган. Бу транспортёрларни кодловчи SLC5A2 генида юзага келувчи мутация оилавий буйраклар глюкозурисига олиб келиб, бу касаллик ахоли орасида 0.3 % холатларда учрайди. Бу беморларда углевод алмашинуви бузилмайди, тубуляр дисфункцияси белгилар кузатилмайди, доимий глюкозурия 100мг/суткани ташкил этади, буйрак функцияси бузилмайди [15,16,17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24].

SGLT12 транспортёрлари эса асосан ичакда жойлашган булиб, моносахаридалар (галактоза) натрий ва сувни (30-50% гача) реабсорбциясини таьминлаб беради. Шунинг учун уларни кодловчи SLC5A1 генни мутацияси сезиларли даражадаги диарея билан кечади [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].

Глюкозани реабсорбия жараёни чегараланган булиб, Tm (буйрак ортали глюкоза транспортининг максимал хажми ) 350 мг/мин/1,73 м2га тенг ва бу курсаткич плазмадаги глюкозанинг 10-12 ммоль/л ига тенг.

^андли диабет касаллигида буйрак ортали глюкоза реабсорбциясини ортиши . Конда глюкоза микдорининг ортганда, уз навбатида бирламчи сийдикда фильтрланган глюкоза миқдори хам ортади. Баъзида назорат қилинмаган қандли диабетда глюкозанинг буйракларда реабсорбцияси ортади, (қонда глюкоза юқори бўлганда глюкозани буйрак орқали экскрециясига олиб келувчи химоя механизмларининг дезадаптацияси) буйракнинг глюкозага бўсаға кўрсаткичи паст гликемиядан юқори гликемияга ортади. Бу холатда асосий ишни глюкоза оқсил транспортёрлари, асосан SGLT2 амалга ошириб сурункали гипергликемияга олиб келади.

Глифозинлар – янги гурухдаги қонда қанд миқдорини пасайтирувчи препаратлар. Кандли диабет 2 турини даволашдаги янги ёндошув SGLT2 транспортёрларни фармакологик ингибирлашга асосланган бўлиб, бу эса ўз навбатида глюкозага буйрак бўсағасини пасайтиради ва дори сабабли юзага келувчи глюкозурияни келтириб чиқаради [32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]. Айнан шундай таъсир механизмга эга бўлган қонда қанд миқдорини пасайтирувчи янги гурухдаги препаратларга - глифозинлар ёки 2 типдаги натрий-глюкоза котранспортерлар ингибиторлари (НГЛТ-2) киради. Глифозинлар гурухига кирувчи препаратларнинг ўтмишдоши флоризин бўлиб, 1835 йил очилган, хам SGLT2 хам SGLT1 ни носелектив ингибитори хисобланган. Қандли диабет билан касалланган хайвонларда флоризинни кулланилиши глюкозурияга ва гликемияни нормаллашишига олиб келган. Аммо конда кандни пасайтириш эффекти мавжудлигига карамасдан , паст биокиришувчанлиги, SGLT2/SGLT1 га селектив таъсир килмаслиги , ошкозон-ичак тизимида ножуя таъсири сабабли бу препаратлрни клиник амалиётда куллашга имкон бермади. Лекин С-гликозидларга кирувчи глифозин унумлари клиник текширувлардан ўтди ва қандли диабет 2 тур беморларни даволашда қўллаш учун маъқулланди. Биринчи бўлиб Россия федерациясида дапаглифозин (2014) , кейинчалик эмпаглифозин ва канаглифозин рўйхатдан ўтди. Эмпаглифозин ва канаглифозин SGLT2 транспортёрларини ингибирлаш селективлиги юқори (>1:2500 и >1:1200 мос равишда), канаглифозин эса пастроқ (>1:250). Бу гурухдаги дориларда селективликнинг пастлиги глюкоза галактоза мальабсорцияси натижасида ошқозон ичак тизимида ножўя таъсирлари учраш хавфини ошириб юборади, бироқ канаглифозин билан ўтказилган текширувларда ножўя таъсирлар кузатилмаган. Бошқа тарафдан олганда канаглифозин қабул қилганда ичакда глюкоза абсорбциясини камайиши сабабли постпрандиал гликемиями пасайтириш эхтимоли бор. Глифозинлар SGLT2 ингибитори хисобланиб, буйрак проксимал каналчаларида натрий ва глюкозани реабсорбциясини камайтиради, глюкозурия чақиради ва шу орқали қонда глюкозани пасайтиади. Бу гурухдаги препаратларни умумий эффекти доимий глюкозурия ва бироз осмотик диурез юзага келтириш билан боFлик. Сутка давомида сийдик билан 60-90 грамм глюкоза ажралиб чиқади, бу 300ккал энергия етишмовчилиги юзага келтиради. Клиник текширувлар натижаларига кўра 375 мл сув йўқотилади ( суткада ажраладиган сийдикдан тахминан 1.5 баравар куп).

Таъсир механизмы. Глифозинлар SGLT2 ингибитори хисобланиб, буйрак проксимал каналчаларида натрий ва глюкозани реабсорбциясини камайтиради, глюкозурия чақиради ва шу орқали қонда глюкозани пасайтиади. Бу гурухдаги препаратларни умумий эффекти доимий глюкозурия ва бироз осмотик диурез юзага келтириш билан боFлик. Сутка давомида сийдик билан 60-90 грамм глюкоза ажралиб чиқади, бу 300ккал энергия етишмовчилиги юзага келтиради. Клиник текширувлар натижаларига кўра 375 мл сув йўқотилади ( суткада ажраладиган сийдикдан тахминан 1.5 баравар куп). Тахминан суткада сийдик билан 60-80 грамм глюкоза чикиб кетади, SGLT2 гени мутациясида эса бу курсаткич 100 гр/суткани ташкил этади.

Клиник характеристика. Қонда қанд миқдорини туширишининг ўзига хослиги. Бошқа гурухдаги гипогликемик препаратлардан принципиал фарқи инсулинга боғлиқ бўлмаган холда қонда қандни пасайтиришидир. Бу холатда қонда қандни тушириш эффекти бетта хужайра дисфункциясига ва инсулинорезистентликка хамда ҚД нинг давомийлигига боғлиқ эмас, таъсир давомийлиги узоқ сақланади, гипогликемия ривожланиш хавфи паст, буйрак функцияларини сақланганлигига боғлиқ , тана вазни ва қон босими (ҚБ) пасайиши кузатилади. Глифозинлар бошқа турдаги гипогликемик препаратлар ва инсулин билан биргаликда кулланлиши мумкин (ГПП - 1 рецептори агонистлари билан комбинациси яхши урганилмаган).

НГЛТ-2ингибиторлари конда нахорги глюкоза микдорини пасайтиради, конда кандни тушириш потенциали КД нинг сезиларли декомпенсациясида янада кучаяди. Глифозинлар таъсири касаллик давомийлиги турлича бўлган беморларда (≤10 ёки >10 йил)деярли фарқ қилмайди, бу эса бу гурухдаги препаратларни узоқ вақт давомида куллаш имконини беради.

Глифозинларни монотерапияда ва асосий гипогликемик препаратлар билан комбинирланган холатда, шу билан бирга уч компонентли терапия таркибида ва инсулин билан бирга қўлланилганда хам ўтказилган катта клиник тадқиқотларда таъсири аниқланган. Ушбу янги гурухдаги гипогликемик препаратларнинг ўзига хос таъсирини клиник намоён қилувчи иккита жихатини алохида кўрсатиб ўтиш мумкин (давони интенсификациялаш учун устунроқ вариант сифатида глифозинларни сулфонилмочевина препаратлари билан таққослаганда ва инсулин билан комбинацияда қўлланилганда). Тўғридан тўғри таққослаш учун ўтказилган сулфонилмочевина препаратлари билан, секретагогларнинг тахминий адекват дозасини титрлаш учун (ҚД 2 турини кенг тарқалган, қонда қандни тез туширишга царатилган традицион даволаш усулида) утказилган тадцицотларда, 1 йилдан сунг глифозинлар гипогликемик таъсири улардан паст бўлмаган бўлса, 2 йили устунроқ кўрсаткичга эга бўлди. Бундан ташқари дапаглифозин билан 4 йиллик кузатувларда хам ушбу фарқ сақланиб қолди. Қонда қандни туширувчи давони интенсификациялаш учун турли усулларини ижобий ва салбий томонларини кўриб чиқиш учун бу натижалар жуда мухим, қонда қанд туширувчи таъсири узоқ муддатларда сезиларли даражада юқори бўлганда глифозинларнинг даво курсига қўшилиши гипогликемия хавфини янада пасайтирган (10 мартагача), шу билан бирга тана вазнини камайиши кузатилган (3кгдан кўп). Инсулинотерапияда даво курсига глифозинларни қўшилган холатда таъсири бахоланганда (шу жумладан кўп инъекцияли юқори дозада инсулин олувчи беморларда) инсулиннинг энг кўп учрайдиган ножўя таъсири бўлган тана вазнининг ортиши камайди. Турли дизайндаги 2 йилгача давом этган тадқиқотларда тана вазни уртача 0.9-2.4 кг гача камайган. Бу х,олатларда плацебо цулланилган гурухга нисбатан глифозинлар билан бирга кичик дозада инсулин қўлланилган. Бу натижалар клиник амалиётда инсулин дозасини ошириш янада оғирлашиши мумкин бўлган инсулинотерапиядаги ортиқча тана вазни бор беморларда даволаш истиқболларини янада яхшилади.

Инсулин ва глюкагон секрецияси НГЛТ-2ингибиторлари Б хужайралар иш фаолиятини яхшилайди ( глюкозотоксикликни камайтириш натижасида) ва мушак тўқимасини инсулинга сезувчанлигини яхшилайди, шу билан бирга глифозинлар билан даво ўтказилганда глюкагон миқдори ва эндоген глюкоза ишлаб чиқарилиши ортади. SGLT2 а хуайраларда экпрессияланиши аниқланган. Глифозинлар қўлланилганда глюкагон миқдорини ортиши келажакда изланишларни талаб этади, балки гипогликемия ривожланишини олдини олишда иштирок этувчи жараёнларда иштироки эхтимоли юцори эканлигидандир.

Гипогликемия хавфини камлиги НГЛТ-2 ингибиторлари инсулин секрециясига цузгатувчи таъсир этмайди, шунинг учун бу препаратлар билан утказилган тадқиқотларда плацебо билан таққосланганда гипогликемия хавфи камлиги билан характерланади. Аммо бу препаратлар сулфонилмочевина ва инсулин препаратларини боғланишини кучайтирганлиги сабабли бу гурухдаги дориларни дозасини камайтиришга туFри келади.

Ногликемик таъсирлари. Глифозинлар потенциали фацатгина глюкоза гомеостазида иштирок этиб бир қанча миқдордаги глюкозани элиминация қилиш билан чегараланмайди. Глюкоза экскрециясини ортиши ва бироз остоик диурез бирқанча тизимли натижаларга олиб келади, буларга юрак қон томир тизими хавф омилларини ўзгартиради, қон босимини пасайтиради, тана вазнини ёғ тўқимаси хисобига камайтиради, алъбуминурияни камайтирада , сийдик кислотасининг миқдорини каайтиради, мушак тўқимасининг инсулинга нисбатан сезувчанлигини яхшилайди.

Глифозинларнинг хавфизлиги. Урогенитал инфекциялар Сийдикда глюкозанинг бўлиши шартли патоген микрофлорани кўпайиши учун қулай шароит юзага келтиради, шунинг учун генитал замбруғли инфекцияларни ривожланиш хавфи ортади ва глифозинларнинг кам учрайдиган ножуя таъсири (3-5%) сийдик чицарув тизимида инфекциялар юзага келади [39, 40, 41, 42, 43]. Кўпинча юзага келган инфекция стандарт даво билан баратараф этилади.

Гиповолемия хавфи. Қонда глюкоза миқдори баланд бўлган беморларда диуретик эффекти сезиларли даражада юқори бўлиши мумкин. Глифозинлар диуретиклар эффектини кучайтириши хисобига сувсизланиш ва артериал гипотония хавфи кучайтриади. Гиповолемия билан боғлиқ ножўя таъсирлар 65 ёшдан катта бўлган, диуретиклар билан даволанаётган, буйрак билан боғлиқ касалликлари бўлган беморларда кўп учрайди.

Хулоса Глифозинлар қонда қанд туширувчи янги гурухдаги препаратлар бўлиб, уларнинг таъсири инсулинга боғлиқ бўлмаган холда, буйракларда глюкоза реабсорбциясини камайтиришдан иборат. Глифозинлар барча гурухдаги перорал гипогликемик препаратлар ва инсулин билан бирга қўллаш мумкин. Бу гурухдаги препаратлар гипогликемия хавфи пастлиги ва тана вазнини камайтириш билан характерланади. Кўп учрайдиган ножўя таъсири генитал инфекция хавфини ортиши ва кам холларда сийдик йўллари инфекцияси. Бу гурухдан юрак қон томир тизимига хавфсизлиги бўйича биринчи тадқиқот ўтказилган препарат бу эмпаглифозин бўлиб (EMPA-REG OUTCOME), ушбу гурухдаги дорилардан юрак қон томир хавфининг пасайиши кузатилган.

АДАБИЁТЛАР:

• 1.    DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58(4):773-95.

• 2.    Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010;27(2):136–42.

• 3.    Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011;91(2):733–94.

• 4.    Santer R, Kinner M, Lassen CL, Schneppenheim R, Eggert P, Bald M, et al.

• 5.    Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, Wright EM. Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in the Na+/glucose cotransporter. Nature 1991;350(6316):354-6.

• 6.    Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005;54(12):3427-34.

• 7.    Abdul-Ghani MA, Norton L, Defronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev2011; 32(4):515-31.

• 8.    Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev 2005;21(1):31-8.

• 9.    Stein P, Berg JK, Morrow L, Polidori D, Artis E, Rusch S, Vaccaro N, Devineni D. Canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, reduces post-meal glucose excursion in patients with type 2 diabetes by a non-renal mechanism: results of a randomized trial. Metabolism 2014;63(10):1296-303.

• 10.    Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther 2014;8:1335-80.

• 11.    Liu JJ, Lee T, DeFronzo RA. Why Do SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of renal glucose reabsorption in humans? Diabetes 2012;61(9):2199-204.

• 12.    Wilding JP, Blonde L, Leiter LA, Cerdas S, Tong C, Yee J, Meininger G.

• 13.    Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33(10):2217-24.

• 14.    Ferrannini E, Seman L, Seewaldt-Becker E, et al. A phase IIb, randomized, placebo-controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:721–8. endocrin2_Layout 1 29.05.16 9:44 Page 70

• 15.    Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, Jodar E, Alba M, Edwards R, et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type 2 diabetes

  inadequately controlled with diet and exercise: Findings from the 52-Week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin 2014;30(2):163–75.

• 16.    Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, Iqbal N, Mansfi eld TA, List J. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine 2013;11:43.

• 17.    Rosenstock J, Chuck L, González-Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, Qiu R. Initial combination therapy with canagliflozin plus metformin versus each component as monotherapy for drug-naïve type 2 diabetes. Diabetes Care 2016; 39(3):353-62.

• 18.    Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012;66(5):446-56.

• 19.    Nauck MA, Del Prato S, Durán-García S, Rohwedder K, Langkilde AM, Sugg J, Parikh SJ. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with metformin. Diabetes Obes Metab 2014;16(11):1111-20.

• 20.    Ridderstråle M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPAREG H2H-SU trial investigators. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(9):691-700.

• 21.    Leiter LA, Yoon K-H, Arias P, Langslet G, Xie J, Balis DA, et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: A randomized, double-blind, phase 3 study. Diabetes Care 2015;38:355-64.

• 22.    Del Prato S, Nauck M, Durán-Garcia S, Maffei L, Rohwedder K, Theuerkauf A, Parikh S. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab 2015;17(6):581-90.

• 23.    Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, Jones R, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG PIO™ trial investigators. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2014;16(2):147-58.

• 24.    Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, Yee J, Vijapurkar U, Meininger G, Stein P. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obes Metab 2014;16(5): 467-77.

• 25.    Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, Kawaguchi, Canovatchel W, Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013;36(9):2508–15.

• 26.    Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36:3396–404.

• 27.    Lavalle-González FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia 2013;56(12):2582–92.

• 28.    Lewin A, DeFronzo RA, Patel S, Liu D, Kaste R, Woerle HJ, Broedl UC. Initial combination of empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38(3):394-402.

• 29.    Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, Sugg J, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab 2014;16(2):124-36.

• 30.    Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased

  hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2014;37(7):1815-23.

• 31.    Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ; EMPA-REG BASALTM trial investigators. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2015;17(10):936-48.

• 32.    Merovci A, Mari A, Solis C, Xiong J, Daniele G, Chavez-Velazquez A, et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves β-cell function. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(5):1927-32.

• 33.    Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 2014;124(2):509-14.

• 34.    Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, Hantel S, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015;12(2):90-100.

• 35.    Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Parikh S. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):1020-31.

• 36.    Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U, Damaraju CV, Meininger G. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2015;17(4):426-9.

• 37.    Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014; 35(7):391-404.

• 38.    Thomas MC. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv Endocrinol Metab 2014;5(3):53-61.

• 39.    Ptaszynska A, Johnsson KM, Parikh SJ, de Bruin TW, Apanovitch AM, List JF. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf 2014; 37(10):815-29.

• 40.    Yale JF, Bakris G, Cariou B, Yue D, David-Neto E, Xi L, Figueroa K, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2013;15(5):463-73.

• 41.    Schernthaner G, Mogensen CE, Schernthaner GH. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system. Diab Vasc Dis Res 2014;11(5):306-23.

• 42.    Kojima N, Williams JM, Takahashi T, Miyata N, Roman RJ.Effects of a new SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on diabetic nephropathy in T2DN rats. J Pharmacol Exp Ther 2013;345(3):464-72

• 43.    Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов М.В. Шестакова, О.Ю.Сухарева Клиническая фармакология и терапия, 2016, 25 (2 ) стр 65-71

Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am SocNephrol 2003;14(11):2873-82.

Efficacy and safety of canagliflozin by baseline HbA1c and known duration of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2015; 29(3):438-44.