Гормональный и липидный дисбаланс в формировании миопической хориоретинальной неоваскуляризации у женщин

корригированная миопия создает трудности при выполнении зрительной работы, снижает профессиональную адаптацию и ухудшает качество жизни [1]. По оценкам T. Y. Wong (2014), патологическая миопия поражает до 3% населения мира [2].

Основной причиной необратимого снижения зрительных функций у пациентов с близорукостью является формирование дегенеративных процессов центральных отделов сетчатки на фоне хориоидальной неоваскуляризации. Распространенность миопической хориоретинальной неоваскуляризации (мХНВ) достигает 5,2% и в 34% случаев поражает оба глаза [3]. В 35% случаев отмечено двустороннее развитие

ХНВ у пациентов с миопией, парный глаз поражался в течение 8 лет [4]. Миопическая ХНВ составляет до 62% от всех видов ХНВ, возникающих у этих пациентов [5], и демографические исследования подтверждают, что это чаще заболевание среднего, чем пожилого возраста [6].

Золотым стандартом лечения мХНВ является своевременное интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза. Однако механизмы анти-VEGF-терапии при этом заболевании до сих пор до конца не выяснены. Отсутствуют единые схемы лечения и прогностические критерии, определяющие эффективность и резистентность терапии, возможность формирования рецидивов и развития патологического процесса на парном глазу.

Цель: определить роль гормонального и липидного дисбаланса в формировании миопической хориоретинальной неоваскуляризации у женщин.

Материал и методы. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (1964 г., с поправками 2000 г.) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (приказ Минздравсоцразвития РФ №266 от 19.06.2003 г.). Письменное информированное согласие получено от всех пациентов. Работа состояла из двух этапов. Первый этап: ретроспективный анализ историй болезни пациентов с диагнозом «миопия», обратившихся за диагностикой и лечением в ИФ МНТК «Микрохирургия глаза» с 2006 по 2017 г. Второй этап: проспективное нерандомизированное обследование пациентов с диагнозом «миопическая хориоретинальная неоваскуляризация».

В первую клиническую группу включены пациентки с активной формой ХНВ (n=25), средний возраст 33,5±5,1 года. Вторую клиническую группу составили результаты обследования парного глаза в том случае, если в нем отсутствовали признаки хориоретинальной неоваскуляризации (n=15), средний возраст 33,5±5,1 года. В связи с тем что в 25% случаев наблюдался двусторонний процесс, количество объектов исследования в первой и второй группах отличалось. Отдельно сформированы группы контроля. Участники первой группы контроля были сопоставимы с основной клинической группой по возрасту и степени миопии: n=21, средний возраст 33,6±4,7 года. Вторую группу контроля составили женщины с эмметропией (n=22), средний возраст 33,6±0,5 года. Все пациентки с мХНВ получали анти-VEGF-терапию в режиме «по потребности». Наблюдение проводилось в течение 12 месяцев.

Для всесторонней оценки структурно-функционального состояния зрительной системы применялись стандартные офтальмологические исследования, а также оптическая когерентная томография (ОКТ) и оптическая когерентная томография в сосудистом режиме (ОКТА) (RTVue XR Avanti; Optovue, USA), флюоресцентная ангиогафия (FA Topcon TRС-50DX, Japan).

Для исследования центральных отделов сетчатки использовали протокол сканирования Retina Map, с помощью которого оценивали толщину сетчатки от ретинального пигментного эпителия (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны (ВПМ). Структуру хориоидеи оценивали в протоколе Сross Line, выполненном через центр фовеа в горизонтальном и вертикальном меридианах. Измерения проводили в 5 точках по стандартной методике от наружной границы пигментного эпителия до внутренней границы склеры в проекции фовеа, пара-фовеа и перифовеа с шагом в 500 мкм с назальной и темпоральной сторон.

Структуру хориоидеи оценивали с учетом сегментации на 3D-сканах и En Face [7]. Площадь мХНВ измеряли вручную с использованием стандартных функций прибора ОКТА. Данные флюоресцентной ангиографии и ОКТА использовали в качестве основных критериев диагностики ХНВ, определения ее активности и показаний к лечению.

Изучение концентрации гормонов проводилось с целью оценки уровня стрессорных реакций и гормональных изменений, определяющих нарушение репродуктивных функций. Исследование гормонального статуса включало определение концентрации соматотропного (СТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов, пролактина, тестостерона, 17-ОН прогестерона, прогестерона, эстрадиола, трийодтиронина (Т3), тироксина или тетрайодтиронина (Т4). Исследование проводили методом твердофазного ИФА (Im-munochem-2100 Microplate Reader, USA). Кроме того, изучали липидограмму второго уровня с определением липопротеина (а), соотношения АпоА/АпоВ (Accent-200 Cormay, Poland), коагулограммы (Helena C-2, UK), показателей окислительного стресса (Formplus Callegari, Italy). Забор крови для исследования проводился из локтевой вены у женщин с сохраненным менструальным циклом с 5-го по 9-й день.

Статистический анализ полученных результатов исследования проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 и включал дескриптивный и корреляционный анализ. Показатели групп проверены на нормальное распределение по критерию Колмогорова — Смирнова. Рассчитывали среднее значение (М), стандартное отклонение (s), ошибку средней (m). Вариационные ряды сравнивались с применением критерия Манна — Уитни, критерия Уилкоксона и Z-критерия. Выбранный критический уровень значимости равнялся 5% ( P <0,05). Корреляционный анализ по методу Спирмена позволил определить фактическую степень параллелизма между двумя количественными рядами изучаемых признаков и оценить тесноту установленной связи с помощью количественно выраженного коэффициента. Сила, степень или теснота корреляционной связи определялись по абсолютному значению коэффициента корреляций и не зависели от ее направленности. При коэффициенте r>0,7 связь считалась высокой, при 0,5

Результаты. Установлено, что группу больных составляли в преобладающем большинстве женщины репродуктивного возраста (91,8%). Это послужило основанием включить в основную клиническую группу исследования пациентов именно женского пола, изучая у них концентрации основных гормонов.

Результаты сравнительного анализа показали, что у пациенток основной клинической группы длина глазного яблока варьировалась от 26,5 до 30,0 мм, но в 75% случаев преобладала выраженная элонгация глазного яблока более 28 мм.

Формирование мХНВ закономерно сопровождалось снижением центральной корригированной остроты зрения в среднем до 0,3±0,9, что в 2 раза ниже значений парного «условно здорового» глаза, в 2,6 раза ниже значений группы контроля у лиц с миопической рефракцией и в 3,3 раза ниже контроля с эмметропией (рис. 1).

Рис. 1. Изменение корригированной остроты зрения: МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; 1 — основная клиническая группа; 2 — группа сравнения (парный «условно здоровый» глаз); 3 — контроль (миопическая рефракция); 4 — контроль (эмметропия); * — p<0,01

Рис. 2. Оценка площади хориоретинальной неоваскулярной мембраны: 1 — выделенная область (select area); 2 — выделенный сосуд (select vessel); * — p<0,01

Всесторонняя оценка структуры хориоретинального комплекса позволила выявить следующее: в 24% случаев пациенты с мХНВ имели так называемый мозаичный, или паркетный, тип глазного дна, причиной формирования которого является частичная утрата пигментного эпителия и хориокапилляр-ного слоя. У пациентов группы контроля при миопической рефракции такие изменения встречались лишь в 5% случаев, а у эмметропов не выявлены ни в одном случае. Кроме того, у пациенток основной клинической группы как на больном в 72% случаев, так и на парном «условно здоровом» глазу в 66,7% случаев офтальмоскопировались так называемые «лаковые трещины», происхождение которых связано с механическим повреждением комплекса «пигментный эпителий — стекловидная пластинка — хориокапилляры». У группы контроля с миопией такие изменения выявлены лишь у 5% пациентов, а при эмметропии также отсутствовали. При офтальмоскопии на глазах с мХНВ визуализировался небольшой очаг, расположенный в 95% случаев юкстафовеолярно, активность которого подтверждалась данными ФАГ.

Обращало на себя внимание выраженное уменьшение толщины хориоидеи, как на глазах с ХНВ, так и на парных «условно здоровых» глазах. В основной клинической группе практически в 3 и 4 раза по сравнению с группами контроля (p=0,01), на парном глазу в 2 раза по сравнению с контролем. У каждой 8-й пациентки основной клинической группы толщина хори-оидеи не превышала 50 мкм, что свидетельствовало о серьезных дистрофических процессах, лежащих в основе хориоретинальной ишемии.

Оценка относительной плотности сосудистого сплетения в режиме ОКТ-ангио продемонстрировала отсутствие статистически достоверных отличий данного показателя в поверхностном сосудистом сплетении, как у лиц основной клинической группы, так и лиц групп сравнения. В то же время установлено уменьшение относительной плотности глубокого сосудистого сплетения на глазах с мХНВ на 20% и более чем на 30% по сравнению с группами контроля с миопией и эмметропией соответственно в проекции парафовеолярной области.

У всех пациенток с мХНВ на уровне хориокапил-ляров и наружной сетчатки диагностирована классическая субретинальная неоваскулярная мембрана (II типа). В ходе исследования установлено, что в преобладающем большинстве случаев ХНВ соответствовала 2-му типу паттернов так называемой «sea fan» по классификации Elsa Bruyère (2018), для которого характерно наличие фидерного сосуда и хорошо визуализирующиеся сосудистые петли, которые окаймлены темным ореолом, соответствующим зонам ишемии хориокапилляров. Менее чем в 30% случаев строение ХНВ соответствовало третьему типу паттерна и имело вид «tree-in-bud», для которого характерна плотная сосудистая сеть, при котором фидерный сосуд и ореол не визуализировались или слабо визуализировались. При этом площадь так называемой выделенной области, соответствующая СНМ и выделенной площади сосудов при втором типе паттерна, превышала соответствующее значение третьего типа паттерна практически в 5 раз (рис. 2).

Тщательный сбор анамнеза vitae, исследование концентрации гормонов и биохимических показателей крови позволили установить, что пациентки основной клинической группы имели выраженные нарушения менструально-овариального цикла по типу опсо- и олигоменореи. Сравнительный анализ концентрации изучаемых гормонов в сыворотке крови обнаружил отсутствие патологических изменений в показателях тиреотропных гормонов, кортизола и СТГ, ЛГ, тестостерона.

В то же время установлены значимые изменения половых гормонов: пролактина в 1,5 раза, а ФСГ в 3 раза превышал значения групп контроля.

Концентрация эстрадиола была снижена в полтора раз и прогестерона в 2 раза, что свидетельствует о дисбалансе основных половых гормонов у пациенток с ХНВ (табл. 1).

Анализ биохимических показателей крови установил у пациенток с мХНВ повышение уровня острофазовых белков, являющихся лабораторными маркерами воспаления и тканевого повреждения: фибриногена в 3,8 раза и С-реактивного белка в 2,5 раза по сравнению с группами контроля.

Таблица 1

Сравнительный анализ концентрации гипофизарных и половых гормонов в сыворотке крови, M±m

Показатель	Миопическая ХНВ1, n=25	Контроль, миопия, рефр. 2, n=21	Контроль, эмметропия, рефр. 3, n=22	Критерий Манна–Уитни, р
Пролактин, мМЕ/мл	501,7±28,2	341,0±81,1	272,9±33,4	р 1–2, 2–3, 1–3 =0,001
ФСГ, мМЕ/мл	13,0±0,1	5,6 ±1,4	4,6±1,2	р 1–2, 2–3, 1–3 =0,001
Эстрадиол, пг/л	35,2±3,1	59,0±5,1	66,8±8,1	р 1–2, 2–3, 1–3 =0,001
Прогестерон, нмоль/л	2,8±0,1	4,0±1,7	6,2±1,1	р 1–2, 2–3, 1–3 =0,001
				Таблица 2
Сравнительный анализ концентрации острофазовых белков и липопротеинов 2-го уровня в сыворотке крови, M±m
Показатель	Миопическая ХНВ1, n=25	Контроль, миопия, рефр. 3, n=21	Контроль, эмметропия рефр. 4, n=22	Критерий Манна–Уитни, р
Фибриноген, г/л	14,0±0,5	3,6±0,5	3,6±1,1	р 1-2 =0,04; p 2-3 =0,5; p1-3=0,04
С-реактивный белок, г/л	5,7±2,3	2,5±0,7	1,9±0,7	р 1-2 =0,05; p 2-3 =0,6; p1-3=0,04
Липопротеин (а), г/л	50,2±1,2	13,7±0,9	9,1±1,1	p 1-2 <0,01; p 2-3 =0,3; p1-3<0,01
АпоВ/АпоА, г/л	0,6±0,1	0,4±0,1	0,4±0,1	p 1-2 =0,01; p 2-3 =0,5; р1-3=0,001

Таблица 3

Корреляционный анализ показателей, характеризующих изменения липидного и гормонального профиля и аксиальной длины глазного яблока у больных с мХНВ

Показатель	ПЗО	Толщина хориоидеи, мкм	Пролактин, мМЕ/л	Эстрадиол, пг/мл	Прогестерон, нмоль/л	Липопр. (а), г/л	АпоВ/АпоА, г/л	Фибриноген, г/л
ПЗО	1,00	–0,44	–0,06	0,03	0,35	0,00	–0,11	0,40
Толщина хориои-деи, мкм	–0,44	1,00	–0,43	0,40	–0,06	0,09	–0,23	–0,03
Пролактин, мМЕ/л	–0,06	–0,43	1,00	–0,64	–0,58	0,06	0,58	–0,07
Эстрадиол, пг/мл	0,03	0,40	–0,64	1,00	0,11	–0,64	–0,60	–0,45
Прогестерон, нмоль/л	0,35	–0,06	–0,58	0,11	1,00	0,13	–0,05	0,37
Липопр. (а), г/л	0,00	0,09	0,06	–0,64	0,13	1,00	–0,26	0,63
АпоВ/АпоА, г/л	0,32	–0,23	0,58	–0,60	–0,05	–0,26	–0,01	–0,09
Фибриноген, г/л	0,40	–0,03	–0,07	–0,45	0,37	0,63	–0,09	1.00

П р и м еч а н и е : ПЗО — переднезадняя ось (аксиальная длина глазного яблока); желтым цветом выделены корреляции с r>0,4 (p<0,001).

На современном этапе еще одними высокочувствительным маркёрами и предикторами наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым и микрососудистым заболеваниям являются липопротеин (а) и аполипопротеины.

У больных с мХНВ выявлено практически шестикратное повышение концентрации липопротеина (а) и умеренное повышение соотношения АпоВ/АпоА (табл. 2).

Корреляционный анализ между показателем, характеризующим степень миопии (длина глазного яблока), толщиной хориоидеи и основными критериями исходной реактивности организма, показал наличие достоверных взаимосвязей у больных с мХНВ между толщиной хориоидеи, концентрацией пролактина, эстрадиола и их взаимосвязь с липопротеином (а), соотношением АпоВ/АпоА и фибриногеном, что отсутствовало у пациенток групп контроля (табл. 3).

Полученные данные подтверждают патогенетическую значимость не только местных, но и системных факторов риска в развитии хориоидальной дисфункции и, как следствие, формирование ХНВ.

Обсуждение. Выявлены выраженная дезорганизация хориоидеи, нарушение сегментации, изменение калибра и хода сосудов среднего и крупного калибра. Сегментация хориоидеи на парном «условно здоровом» глазу была частично сохранена. В группах контроля подобные изменения отсутствовали. Такое нарушение толщины и топографии сосудистой сети является важным фактором, позволяющим говорить о выраженных гемодинамических расстройствах у больных с мХНВ, которые обусловливали грубые дистрофические изменения ретинального пигментного эпителия, наружных слоев сетчатки.

Таким образом, выявленные изменения у пациенток основной клинической группы как на глазу с ХНВ, так и на парном «условно здоровом» глазу можно рассматривать как местные факторы риска и особенности формирования данного заболевания.

Известно, что недостаточность эстрогена запускает процессы эндотелиальной дисфункции и инициирует явления вазоспазма. В то же время эстроген снижает уровень воспалительных процессов в сосудистой стенке, стимулирует релаксацию сосудов путем стимуляции и высвобождения оксида азота и воздействует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудистой стенки [8].

Результаты, полученные в работах K. Kobayashi (2002), показали наличие рецепторов эстрогена в СНМ у больных с миопией [9]. Следовательно, ги-поэстрогенемия и гормональный дисбаланс в целом являются важным механизмом сосудистых изменений формирования ХНВ.

Сходство строения липопротеина (а) и белков острой фазы позволяет рассматривать его как специфический белок, характеризующий наличие и степень воспалительных процессов в сосудистой стенке. При этом повышение данных показателей и изменения соотношения АпоВ/АпоА-1 характеризует повышенный риск развития атеросклерза и ишемических инсультов даже при низких уровнях ЛПНП и холестерина крови.

Заключение. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что к ключевым местным факторам риска формирования ХНВ у больных с миопией можно отнести наличие дефектов комплекса «пигментный эпителий — стекловидная пластинка — хориокапилляры» на фоне элонгации глазного яблока. Кроме того, одним из основных звеньев патогенеза данного заболевания является выраженная хориоидальная дисфункция, выявленная на обоих глазах у пациентов с мХНВ. Данные структурные и гемодинамические изменения обусловливают дистрофические изменения пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки. В то же время отсутствие подобных изменений у лиц контрольной группы с миопической рефракцией указывает на то, что триггером к формированию данных изменений является исходно измененная реактивность организма, о чем свидетельствуют высокий уровень липопротеина (а) и соотношение аполипротеинов.

Гипоэстрогенемия и дисбаланс половых гормонов являются серьезными предрасполагающими факторами формирования васкулярных осложнений: с одной стороны, формирования эндотелиальной дисфункции, а с другой — длительного вазоспазма. При этом хориоидея выступает органом-мишенью в реализации патологического процесса, а хориоидальная ишемия инициирует формирование СНМ, которая, как было вы- яснено, преимущественно протекает по второму типу с формированием паттерна «seafan».