Х-сцепленная адренолейкодистрофия: некоторые сведения о заболевании

Наследственные болезни обмена — это большая группа моногенной патологии, которая включает около 500 нозологических форм. Отдельные из этих заболеваний встречаются достаточно редко, в то время как их суммарная частота в популяции составляет 1 на 3000 живых новорожденных [4]. Среди наследственных болезней обмена значительную долю занимает группа нейрометаболических заболеваний, протекающих с поражением нервной системы. Диагностика этих болезней крайне затруднительна ввиду невысокой частоты отдельных нозологических форм, выраженного клинического полиморфизма и генетической гетерогенности.

К группе наследственных нейрометаболических болезней, возникающих в результате нарушения функции пероксисом, относится Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД). Х-АЛД (OMIM 300100) — редкая наследственная болезнь, имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования и характеризуется прогрессирующим течением с сочетанным поражением центральной, периферической нервной систем и надпочечников. Заболевание преобладает в структуре пероксисомных болезней и наиболее распространено среди первичных лейкодистрофий [8; 9]. Х-АЛД включена в перечень жизнеугрожающих, тяжелых, редких болезней согласно Постановлению Правительства Российской Федерации № 403 от 26 апреля 2012 года, код по МКБ-10 — Е71.3 «Нарушения обмена ароматических кислот».

Х-АЛД относится к панэтническим заболеваниям с вариацией частоты в значительном диапазоне [2]. Во Франции этот показатель составляет 1:17000 у лиц мужского пола [13], в Норвегии в разные периоды регистрировался на уровне от 1:62500 до 1:125000 [15]. Близкие к 1:35000 частоты ХАЛД описаны в Польше [25] и Южной Бразилии [16]. Уровень встречаемости заболевания в Японии колеблется от 1:30000 до 1:50000 мальчиков [26]. Согласно мнению ряда авторов [6; 23], различия в данных о частоте Х-АЛД в большей мере демонстрируют не межпопуляционные или межэтнические различия, а полноту выявления больных.

Этиология и патогенез

Для Х-АЛД определен структурный ген ABCD1, локализованный в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы в локусе Хq28, который был идентифицирован методом позиционного клонирования в 1993 г. [22]. Ген имеет 19 000 пар нуклеотидов, содержит 10 экзонов и кодирует пероксисомный белок ALDP (трансмембранный белок-транспортер, имеющий АТФ-связывающую кассету), который состоит из 745 аминокислот [20].

Мутационное изменение белка ALDP приводит к нарушению транспорта очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в пероксисомы. Отсутствие деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей и синтезируемых de novo в пероксисомах, — основной пусковой механизм патогенеза болезни на молекулярном уровне [4].

Первичное нарушение β-окисления ОДЦЖК и их избыток приводят к дестабилизации структуры и распаду миелина, вторичной активации цитокинового ответа с привлечением в центральную нервную систему Т-лимфоцитов и макрофагов, что влечет за собой повреждение гематоэнцефалического барьера и развитие выраженной воспалительной демиелинизации [20; 27]. На гистологических препаратах пациентов Х-АЛД находят клетки с ламеллярными цитоплазматическими включениями, которые состоят из жирных кислот холестерина с длиной углеродной цепи С24-С30 и более, тогда как в норме жирные кислоты миелина имеют длину углеродной цепи С16-С20. Структурные нарушения миелина определяют изменения физико-химических свойств мембран [4; 20]. Наибольшая концентрация ОДЦЖК с аномальной структурой соответствует очагам демиелинизации в головном мозге [10]. При адреномиелонейропатии, одной из клинических форм Х-АЛД, обнаруживают только структурную дестабилизацию и распад миелина, воспалительный процесс при данной форме отсутствует [4; 11].

Клинические формы

Х-АЛД отличается выраженным фенотипическим полиморфизмом. На основании клинических проявлений, возраста манифестации и скорости прогрессирования неврологической симптоматики для Х-АЛД выделяют следующие клинические фенотипы: церебральные формы (детская, юноше- ская, взрослая), адреномиелонейропатия, изолированная надпочечниковая недостаточность, бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, Х-АЛД у гетерозиготных носительниц [5; 8].

Наиболее частой и тяжелой является детская церебральная форма Х-АЛД, которая за несколько лет приводит к глубокой психоневрологической инвалидизации и летальному исходу. Реже встречаются юношеская церебральная форма и церебральная форма взрослых. Надпочечниковая недостаточность, второй компонент Х-АЛД, описывается примерно у двух третей пациентов с неврологическими формами. Примерно в 10 % случаев заболевания встречается изолированная надпочечниковая недостаточность без поражения нервной системы. Адреномиелонейропатия имеет более позднее начало по сравнению с детской церебральной формой и относительно «мягкое» течение. Адреномиело-нейропатия, или церебральная форма, может протекать Х-АЛД у гетерозиготных носительниц с манифестацией на четвертом десятилетии жизни [7; 8].

Диагностика

Диагностика Х-АЛД заключается в комплексной оценке параклинических (нейрофизиологических, нейрорадиологических, биохимических, молекулярно-генетических) данных.

При исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов снижается скорость проведения нервного импульса, на электроэнцефалограмме также регистрируются нарушения.

Результаты нейрорадиологических исследований головного мозга (компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ)) на начальных стадиях заболевания при церебральных формах демонстрируют гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (Т2W) в области валика мозолистого тела. На этой стадии накопления внутривенно введенного контрастного препарата в измененном белом веществе не наблюдается. При прогрессировании Х-АЛД происходит симметричное диффузное поражение затылочных и заднетеменных отделов и прилежащего субкортикального белого вещества, нарастает воспаление в очагах демиелинизации, что ведет к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, накоплению контрастного вещества в этих зонах. Наличие демиелинизации в каудальных отделах большого мозга соответствует корковым нарушениям зрения и слуха у больных. Интенсивность сигнала в Т2W свидетельствует о распаде миелина, а также о наличии воспалительной реакции. Адреномиелонейропатия протекает медленно по сравнению с церебральными формами и сопровождается демиелинизацией спинного мозга и периферических нервов [10; 11]. Своевременная диагностика болезни возможна при случайном нейро-рентгенологическом скрининге у детей с начальными изменениями валика мозолистого тела и у сиб-сов больных Х-АЛД как с наличием, так и без наличия накопления контрастного препарата [10].

Лабораторная диагностика Х-АЛД включает использование биохимических и молекулярногенетических методов. В плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре клеток кожных фибробластов обнаруживается повышение ОДЦЖК. Для диагностики Х-АЛД определяют количество докозановой (С22), тетракозановой (С24) и гексакозановой (С26) кислот, а также соотношения С24/C22 и C26/C22. Гетерозиготное носительство родственников пробанда по материнской линии определяют путем количественного определения ОДЦЖК в плазме крови [4]. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови и мембранах эритроцитов не зависит от возраста и является одним из основных маркеров пероксисомных заболеваний [1; 12].

При проведении ДНК-диагностики мутации в гене ABCD1 обнаруживаются во всех случаях обследования больных Х-АЛД с биохимически верифицированным диагнозом [7; 21]. В международной базе данных к настоящему времени представлена информация о более 800 различных мутантных вариантах гена ABCD1. Для этой патологии характерен низкий процент одинаковых мутаций, уровень мутаций de novo составляет 8–9 % [6; 13; 24]. Например, в работе группы отечественных ученых, обследовавших 48 больных Х-АЛД из 30 семей, приведена структура мутаций в гене ABCD1, более половины из которых являются неповторяющимися [7]. Около 60 % однократно найденных мутаций в указанном гене зарегистрировано также в исследовании Kemp S. (2001). Распределение выявляемых в гене ABCD1 мутаций по типам выглядит следующим образом: миссенс-мутации 56–59 %, мутации со сдвигом рамки считывания — 22–27 %, нонсенс-мутации — около 9 %, небольшие амнокислотные вставки/делеции или сплайсинг-мутации — около 4 % [6]. Корреляции между тяжестью течения Х-АЛД и мутацией в гене ABCD1 у больных не обнаруживается [6; 17].

До определения локализации гена ABCD1 пренатальная диагностика, наиболее эффективный подход в профилактике Х-АЛД, проводилась путем определения концентрации ОДЦЖК в биоптате хориона и культуре клеток амниотической жидкости [4; 13]. Молекулярно-генетические исследова- ния в настоящее время — метод «выбора» для пренатальной диагностики у гетерозиготных носительниц Х-АЛД [7].

Вопрос о включении Х-АЛД в программы неонатального биохимического скрининга новорожденных является дискуссионным. В то же время эта патология характеризуется сравнительно невысокой частотой, а также наличием специфичных методов лабораторной диагностики и лечения, которые наиболее эффективны при назначении в пресимптоматический период [14; 18].

Лечение

Одним из подходов к лечению Х-АЛД является низкожировая диета с целью нормализации содержания ОДЦЖК в плазме. В лечении пациентов с этим заболеванием ранее использовалось глице-ротриолеатное масло, при назначении которого уровень ОДЦЖК снижался на 30–40 %. Смесь эруковой и олеиновой кислот в соотношении 1:4 под названием масло Лоренцо, назначавшееся пациентам с Х-АЛД во многих медицинских центрах, положительный результат дает на доклинической стадии болезни, тогда как для больных с выраженными неврологическими нарушениями прием этого диетического продукта имеет низкую эффективность [3; 8; 21]. Пациентам с надпочечниковой недостаточностью показана стероидная терапия под контролем уровня гормонов и электролитов. При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным Х-АЛД с детской и юношеской церебральными формами, с незначительным или умеренно выраженным поражением центральной нервной системы происходит улучшение психических функций и обратное развитие аномалий, выявляемых на КТ/МРТ [8; 13; 19]. Разрабатываемые методы генотерапии в будущем будут представлять альтернативу трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [8; 11].

Диспансеризация лиц мужского пола в возрасте от 3 до 12 лет с подтвержденным диагнозом Х-АЛД без вовлечения в патологический процесс нервной системы позволяет выявить надпочечниковую недостаточность и церебральную форму на ранних стадиях, что является основанием для рассмотрения вопроса о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [11].