Характеристика аутоиммунных процессов при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

Активация иммунной системы при хронической сердечной недостаточности (ХСН) известна уже более 20 лет. Первоначально экспериментальные исследования продемонстрировали дезадаптивную роль иммунной системы. Современные доклинические исследования описывают положительные и отрицательные эффекты активации иммунитета при ХСН. Эти различные эффекты зависят от времени и этиологии ХСН. Поэтому здесь мы даем подробный обзор иммунных механизмов и их значения для развития ХСН.

При различных видах аутоиммунной патологии общепризнана роль генетической предрасположенности и наиболее информативными генетическими маркерами считаются ассоциированные с аутоиммунизацией аллели генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) [1]. Именно продукты этих маркерных генов - HLA антигены участвуют в запуске и реализации аутоиммунных процессов. Аутоиммунный базис подтвержден уже при более чем 40 заболеваниях, а при многих других болезнях его участие предполагается. К настоящему времени установлены HLA-специфичности (особенно в локусе HLA-DRB1), одни из которых являются маркерами предрасположенности, другие -устойчивости к аутоиммунизации. Поскольку при атеросклерозе в патогенезе развития иммунного воспаления в стенке сосудов значительная роль также отводится аутоантигенам

(прежде всего – модифицированным липопротеинам низкой плотности (мЛПНП) и шаперонам), целью нашей работы стало исследование аутоиммунных реакций и анализ характера их проявлений в зависимости от генотипа HLADRB1 у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [2].

Недавние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки (Tregs) могут уменьшить проникновение провоспалительных клеток в поврежденную ткань миокарда и предотвратить хроническое воспаление, которое может привести к ХСН [3]. У пациентов с ХСН наблюдался дисбаланс между уровнями провоспалительных Т-хелперных клеток 17 (Th17) и противовоспалительным IL-10 в плазме крови. НЕ нужно забывать, что старение обратно коррелирует с кардиопротективной ролью Т-клеток. С возрастом, снижение иммуногенности напрямую связано с функциональной активностью тимуса, оказвающего влияние на созревание Т-клеток [4].

У пожилых людей уменьшение пула наивных Т-клеток, и напротив, увеличение пула Т-клеток памяти, таких как CD28null, часто приводит к повышенной восприимчивости к патогенной атаке и последующему развитию сердечной дисфункции [5].

Таким образом, острое или хроническое повреждение клеток ассоциировано с выходом в межклеточное пространство продуктов клеточной деградации, которые представляют собой DAMPs. На сегодняшний день установлено, что DAMPs действуют на иммунные клетки опосредованно через рецепторы и молекулы распознавания образов (pattern recognition receptors (PRR) и pattern recognition molecules (PRM)), аналогичные и для патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs), являющихся продуктами инфекционной инвазии [6].

Классические рецепторы распознавания образов включают в первую очередь наиболее изученные Toll-подобные рецепторы (TLR), активация которых приводит к запуску врожденного клеточного иммунного ответа, а также и множественные другие рецепторы, такие как NOD-подобные рецепторы (NLR), рецепторы, подобные гену I (RIG-I), индуцируемые ретиноевой кислотой (RLR), C-типа лектиновые рецепторы (CLR) и др. [7]. Кроме того, DAMPs могут быть обнаружены и другими типами рецепторов, находящихся на клеточной мембране иммунокомпетентных клеток, так называемыми не-PRR DAMP рецепторами [8–12].

Лиганд-рецепторное взаимодействие молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением, и специфических паттерн-распознающих рецепторов приводит к активации экспрессии провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии и хемотаксиса. Одним из основных цитокиновых эффекторов воспаления в организме человека на данном этапе патогенеза ХСН является TNF, который непосредственно может приводить к дисфункции сердечной мышцы за счет прямого негативного воздействия на кальцийзависимые процессы в кардиомоцитах [13], инактивации оксида азота в эндотелии сосудов, индукции процессов клеточного апоптоза [14, 15].

Вместе с тем высвобождение провоспалительных цитокинов обусловливает активацию резидуальных тканевых макрофагов и приводит к рекрутированию в сердце разных популяций циркулирующих иммунных клеток под влиянием специфических молекул – хемокинов.

В последние годы продемонстрировано участие практически всех популяций иммунных клеток в процессах асептического воспаления при ХСН, включая макрофаги, В-клетки, Т-клетки, дендритные клетки, естественные киллерные клетки, нейтрофилы и тучные клетки, которые присутствуют как в здоровом, так и в больном сердце по данным РНК-секвенирования иммунного инфильтрата в миокарде [16].

Таким образом, развитие и прогрессирование ХСН при ишемической этиологии сопряжено с множеством разнонаправленных иммунных процессов. Необходимо еще раз отметить, что реакции иммунной системы в норме являются компенсаторными, в связи с чем провоспалительное действие иммунных клеток в первой стадии поражения кардиомиоцитов являтся необходимым, как и их противовоспалительное действие, тогда как развитие дезадаптивного ремоделирования миокарда с исходом в ХСН обусловлено нарушением баланса провоспалительных и противовоспалительных иммунных реакций. Понимание истинных механизмов поддержания и нарушения иммунного гомеостаза сердечно-сосудистой системы обеспечит теоретическое обоснование инновационных подходов к лечению ХСН с акцентом на нитраты и таргетные противовоспалительные препараты.