Характеристика показателей противовирусного иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами

Актуальность. Следовательно, использование современных иммунологических методов исследования позволяет получить дополнительные сведения о роли медиаторов межклеточных взаимодействий в реакциях противовирусного иммунитета у больных НХЛ и определить новые иммунологические критерии, предрасполагающие к развитию у них инфекционных вирусных осложнений [1,з,5] . Исходя из этого, проведение многоплановых иммунологических исследований у больных НХЛ, с учетом проводимой современной химиотерапии, следует признать актуальным [2,4] .

Цель исследования. Целью настоящего исследования являлись -оценка состояния противовирусного иммунитета и установление факторов, обусловливающих реактивацию вирусных инфекций у больных НХЛ.

Материалы и методы исследования. За период с 2017 по 2019 годы в гематологической клинике АГМИ было проведено обследование 106 человек с различными вариантами НХЛ, из них наблюдалось 85 (80%) пациентов с индолентными лимфомами и 21 (20%) больной - с различными вариантами агрессивных НХЛ (табл. 1). Группу пациентов с индолентными НХЛ составили больные лимфомой из малых лимфоцитов.

Результаты исследования. Характеристика иммунологических показателей у больных неходжкиискими лимфомами в зависимости от типа опухоли, стадии заболевания и проводимой терапии

В большей степени изменения иммунитета у больных НХЛ коснулись клеточного звена со снижением числа CD31-, СП4СП8*-лимфоцитов во всех исследуемых группах, а также сдвигом в сторону снижения значения иммунорегуляторного индекса у пациентов с лимфомой из малых лимфоцитов. При этом показатели CD3+-, CD8+, CD16+, С095+-клеток у больных агрессивными лимфомами имели достоверно более значимые отклонения, по сравнении с пациентами индолентными НХЛ.

Уровни провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-ф у пациентов с НХЛ оказались снижены по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц. Необходимо отметить, что у больных агрессивными лимфомами уровень данных цитокинов был выше, чем в группе пациентов с индолентными лимфомами. Подавление их синтеза согласуется с нарушением процесса дифференцировки

Особое внимание вызывало снижение продукции ИФН-у и ИФН-а у всех обследованных лиц с НХЛ. Как известно, система интерферонов играет регулирующую роль в поддержании гомеостаза, являясь одной из важнейших составляющих естественного иммунитета, во многом определяя течение и исход вирусных инфекций. Учитывая эти обстоятельства, можно предположить, что снижение продукции ИФН-у и ИФН-а способствовало недостаточности противовирусной резистентности у больных НХЛ.

У больных НХЛ наблюдалось повышение спонтанного уровня ИЛ -2, причем более значимое - у больных с индолентными лимфомами. ИЛ-2

запускает иммунный ответ и активирует факторы, участвующие как в противовирусной и противобактериальной, так и в противоопухолевой защите, что в рассматриваемой ситуации может являться признаком более благоприятного течения опухолевого процесса.

Уровень ИЛ-8 имел достоверно более низкое значение только в первой группе больных по сравнению с показателями второй группы и здоровых лиц.

Возможно, это обусловлено значимо низкими концентрациями ФНО-а и ИЛ-1р, которые являются наиболее сильными индукторами синтеза Ш1 -8. Кроме того, в литературе приведены сведения, что концентрация ИЛ-8 зависит от злокачественности течения заболевания, и этим можно объяснять высокий уровень изучаемого цитокина у больных агрессивными лимфомами.

Уровень базальной секреции цитокинов характеризовал функциональную активность мононуклеаров без воздействия на них антигена. После стимуляции лимфоидных клеток ФГА были отмечены некоторые изменения в показателях цитокинового профиля

Так, у пациентов с индолентными лимфомами отмечено снижение стимулированной концентрации ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 и ИФН-а. У больных агрессивными лимфомами наблюдался рост содержания стимулированной продукции ФНО-а, снижение секреции ИЛ-2, ИЛ-10 и ИФН-а. В обеих исследуемых группах больных выявлено снижение уровня ИЛ-2, причем в большей степени эти изменения наблюдались у пациентов с агрессивными лимфомами и сочетались с высоким содержанием у них ИЛ-4 и ИЛ-10. Найденные отклонения в содержании цитокинов, вероятно, связаны с опухолевой прогрессией заболевания. Данный факт свидетельствует о том, что у больных с В-клеточными опухолями повышение концентрации исследуемых цитокинов может рассматриваться в качестве маркеров более агрессивного течения заболевания, что согласуется с данными литературы. Кроме того, у больных агрессивными лимфомами установлено повышение концентрации ФНО-а после стимуляции мононуклеаров ФГА.

В сыворотке крови выявлено достоверное повышение содержания ИЛ-4, ИЛ-10 у всех больных НХЛ, а также ИЛ-6 у пациентов с агрессивными л им фомами. Выявленные изменения согласуются с данными литературы . свидетельствующими о взаимосвязи уровня сывороточного ИЛ-6 с агрессивностью заболевания.

При сравнении изучаемых показателей у больных с различными типами лимфом и здоровых лиц установлено, что у пациентов (как при индолентном течении заболевания, так и при агрессивном) наблюдалось ослабление гуморального иммунитета, со снижением уровней всех трех классов иммуноглобулинов (1цС. 1цМ),

Следовательно, в основе ослабления противовирусного иммунитета у больных НХЛ лежат комбинированные нарушения, затрагивающие как специфические так и неспецифические звенья иммунной защиты. При этом у пациентов с агрессивными формами лимфом дефект Т-клеточного иммунитета был более выраженным и сочетался со значительным отклонением в цитокиновом статусе по сравнению с больными индолентными лимфомами.

Поскольку все больные агрессивными лимфомами находились в IV стадии заболевания, подразделение пациентов на группы было проведено только при индолентных лимфомах. У этих пациентов была прослежена зависимость показателей иммунитета от стадии заболевания. В этой связи среди больных, с впервые установленным диагнозом и не получавших химиотерапию, на основании классификации Ann Arbor выделены три группы пациентов: находящихся к моменту обследования в 1 стадии заболевания (9 человек), во И стадии (19 человек) и в HI-1V стадиях (8 человек)

У больных с Ш-1У стадиями заболевания достоверно снижена спонтанная секреция мононуклеарами крови ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-4 и ИЛ-6 (табл. 5). Не исключено, что низкая концентрация ИЛ-4 и ИЛ-6 тормозит созревание В-лимфоцитов в плазмоциты.

При прогрессировании лимфомы из малых лимфоцитов у больных отмечалось достоверное снижение уровня ИЛ-2 и ИЛ-4 в культуре мононуклеаров после их стимуляции ФГА. Это, скорее всего, связано с ослаблением секретирукяцей функции Т-клеток при прогрессировании лимфомы из малых лимфоцитов - основных продуцентов данных цитокинов. Кроме того, сравнение показателей представленных групп выявило, что у больных с Ш-1У стадиями заболевания в сыворотке крови заметно возрастал уровень ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-10. .

Учитывая дефект Т-звена у пациентов с Ш-1У стадиями заболевания, рост у них уровня ИЛ-2 в сыворотке крови, возможно, носил компенсаторный характер. Уместно заметить, что ИЛ-2 обладает мощным пролиферативным потенциалом и рассматривается некоторыми авторами как аутокринный регулятор роста опухолевых клеток, в частности, клеток генерализованной лимфомы, на которых обнаружены рецепторы к данному цитокину. Следовательно, высокие показатели ИЛ-2 в сыворотке крови у больных индолентными НХЛ в Ш-1У стадиях заболевания также могли свидетельствовать о прогрессировании опухолевого процесса.

Увеличение концентрации ИЛ-10 в П1-1У стадиях ассоциировалось со снижением числа Т-клеток, что указывало на наличие у таких больных дизрегуляторных нарушений в созревании и дифференцировке Т-лимфоцитов.

аким образом, у больных индолентными лимфомами при прогрессировании заболевания наблюдалось снижение показателей Т-звена иммунитета, а также уменьшение как спонтанной цитокинсинтетической активности мононуклеаров крови, так и стимулированной ФГА. При этом концентрации таких иммунорегуляторных пептидов как ИЛ-2 и ИЛ-10, ФНО-а иИЛ-1р в сыворотке крови повышались.

В системе цитокинов у больных с маркерами герпесвирусной инфекции наблюдался достоверный рост концентрации ФНО-а и ИЛ-1 р.

Кроме того, у больных второй группы был отмечен подъем уровня ИЛ-10 (Коэффициент корреляции Спирмена составил -0,21 (р < 0,05)), что соответствует литературным данным, свидетельствующим о синтезе вирусами герпеса гомологов данного цитокина (РккетЬег Н., 2002). После стимуляции ФГА содержание ИЛ-113 в культуре лимфоцитов сохранялось на высоком уровне.

Уровни интерферонов ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-2 в культуре лимфоцитов в группе вирусинфицированных лиц не имели достоверных различий по сравнению с показателями группы вируснегативных пациентов, что свидетельствовало о неадекватном ответе иммунной системы больных НХЛ на вирусный агент.

Таким образом, проведенные исследования иммунного статуса у вирусинфицированных больных НХЛ показали, что у них не наблюдалось специфической перестройки цитокиновой сети. Снижение содержания СО!6+-клеток являлось доминирующим фактором ослабления противовирусного иммунитета. Отсутствие полноценной иммунной реакции у больных НХЛ приводит к частой контаминации вирусами и их репликации в организме хозяина. Это подтверждалось наличием довольно высокого процента ПЦР положительных результатов (29,5%), полученных при исследовании периферической крови данных пациентов.

Вывод. Выявлены основные патогенетические звенья формирования иммунодефицитного состояния у больных НХЛ. Установлен высокий иммуносупрессивный эффект химиотерапии с включением алемтузумаба. Расскрыта корреляционная зависимость снижения количества С016+-клеток и возрастания концентрации ИЛ-10 в культуре мононуклеаров с частотой выявления маркеров герпесвирусной репликации, что может, служить прогностическим иммунологическим параметром, характеризующим вероятность реактивации вирусной инфекции у пациентов с HXJI.