HER2-low рак молочной железы: новая биологическая сущность или терапевтическая дефиниция? Современный взгляд на проблему

В 2022 г., согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), во всем мире было зарегистрировано 2 296 840 новых случаев рака молочной железы (РМЖ), что делает его вторым по распространенности после рака легкого. По показателям смертности РМЖ также остается одной из наиболее значимых онкологических причин гибели: в 2022 г. отмечено 666 103 летальных исхода [1]. В Российской Федерации за тот же период зарегистрировано 75 789 новых случаев РМЖ и 18 719 связанных с ним летальных исходов [2].

Современная терапевтическая стратегия при РМЖ включает хирургическое, лучевое и лекарственное лечение, применяемое как изолированно, так и в различных комбинациях. Лекарственная терапия объединяет химиотерапию, эндокриноте-рапию, иммунотерапию и применение таргетных препаратов. Выбор лечебной тактики определяется клинической стадией заболевания, наличием сопутствующей патологии, морфологическими характеристиками опухоли и ее принадлежностью к одному из молекулярно-биологических подтипов [3].

До начала 2000-х гг. лечение РМЖ носило преимущественно унифицированный характер, оно включало хирургическое вмешательство при операбельных формах заболевания и адъювантные методы – химиотерапию и лучевое лечение. Существенные изменения произошли после консенсуса конференции в Санкт-Галлене (2011), где были утверждены суррогатные молекулярные подтипы РМЖ, основанные на уровне экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER2/neu и показателе Ki67 [4]. Это привело к формированию концепции персонифицированного лечения, ориентированного на биологические особенности опухоли.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2/neu) относится к семейству тирозинкиназных трансмембранных рецепторов ErbB (ErbB1/ HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3, ErbB4/HER4) и регулирует процессы клеточного роста, дифференцировки, миграции и выживания через ак- тивацию сигнальных каскадов PI3K/AKT/mTOR, MAPK, STAT и Src [5]. В Российской Федерации HER2-тестирование стало активно внедряться в клиническую практику в середине 2000-х гг., параллельно с регистрацией анти-HER2 терапии. К началу 2010-х оно стало обязательным элементом морфологической диагностики РМЖ, что позволило стандартизировать стратификацию пациентов и расширить возможности персонализированного лечения [6].

Классификация HER2-статуса: от традиционной схемы к категориям HER2-low и HER2-ultralow

В настоящее время оценка HER2-статуса при раке молочной железы основывается на бинарном принципе, разделяющем опухоли на HER2-положительные и HER2-отрицательные. Согласно рекомендациям ASCO/CAP 2018 г. и их пересмотру 2023 г., иммуногистохимическая классификация включает четыре категории экспрессии HER2/neu: HER2 0 – отсутствие мембранного окрашивания или слабое неполное окрашивание менее чем в 10 % опухолевых клеток; HER2 1+ – слабое неполное мембранное окрашивание в ≥10 % клеток; HER2 2+ – умеренное, но не выраженное окрашивание более чем в 10 % клеток; HER2 3+ – интенсивное полное мембранное окрашивание более чем в 10 % опухолевых клеток [7]. HER2-положительным считается результат 3+ по ИГХ или 2+ при наличии амплификации гена ERBB2 методом ISH (англ. in situ hybridization – ISH), что определяет возможность применения анти-HER2 терапии. Именно эта система остается единственным официальным регламентированным стандартом и на данный момент не включает отдельных категорий для низкой экспрессии HER2.

Появление высокоэффективных антитело-лекарственных конъюгатов, прежде всего трастузумаб-дерукстекана (T-DXd), продемонстрировавшего выраженный клинический эффект у пациенток с низкой экспрессией HER2, показало ограниченность традиционной бинарной модели. Ис- следование DESTINY-Breast04 убедительно продемонстрировало значимое улучшение как первичной конечной точки (ВБП у пациенток с HR+ HER2-low РМЖ), так и вторичных показателей (ВБП и ОВ в общей когорте), причем различия были статистически значимыми (p<0,0001; p=0,0028 и p=0,0010 соответственно) [8]. Эти данные стали основанием для одобрения T-DXd FDA в 2022 г. для лечения неоперабельного или метастатического HER2-low РМЖ, что, в свою очередь, инициировало активное обсуждение необходимости уточнения критериев низкоуровневой HER2-экспрессии [9].

На фоне этих изменений в 2025 г. опубликован международный экспертный консенсус, посвященный трактовке низких уровней экспрессии HER2 [10]. В документе предложено выделять аналитическую категорию HER2-ultralow, характеризующуюся крайне слабым, неполным мембранным окрашиванием менее чем в 10 % опухолевых клеток, что ранее относилось к HER2 0. Таким образом, в дополнение к официальной классификации ASCO/CAP предлагается использовать четыре аналитические группы: HER2 0, HER2-ultralow, HER2-low (1+ или 2+/ISH–) и HER2-positive. Эксперты подчеркивают, что эти категории не представляют собой самостоятельных биологических подтипов, а служат аналитическими инструментами отчетности, важными, главным образом, для отбора пациентов к терапии ADC. Особое внимание в документе уделяется высокой вариабельности интервала 0–1+ и необходимости стандартизации преаналитического этапа, оптимизации ИГХ-процедур и внедрения цифровых методов оценки для повышения воспроизводимости результатов.

Несмотря на клиническую значимость категории HER2-low, она не была включена в рекомендации ASCO/CAP 2023 г. Это связано, во-первых, с тем, что в исследование DB-04 не включались пациентки с HER2 0, что не позволяет однозначно интерпретировать роль низкоуровневой экспрессии HER2 как предиктора ответа на T-DXd; во-вторых, отсутствуют данные, подтверждающие, что результаты IHC 1+ или 2+/ISH– предсказывают более высокий ответ на терапию ADC по сравнению с IHC 0; и, наконец, сохраняются серьезные вопросы воспроизводимости низких уровней HER2 в реальной лабораторной практике. Таким образом, HER2-low остается аналитической, но не формализованной категорией, распространенной в клинических исследованиях и принятой в экспертных консенсусах (включая ESMO 2023) [7, 9], однако не закрепленной в регуляторных стандартах. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований, направленных на уточнение биологических характеристик опухолей с низкой экспрессией HER2 и разработку оптимальных терапевтических подходов.

Биологические и морфологические особенности HER2-low рака молочной железы

Современные исследования подтверждают, что подавляющее большинство опухолей HER2-low относится к гормон-рецептор-положительному (HR+) подтипу, частота которого достигает 65 % [9, 11]. Эти опухоли, как правило, характеризуются более низкой степенью злокачественности и меньшим индексом пролиферации Ki67 [12]. Показано, что распространенность HER2-low статуса увеличивается по мере роста уровня экспрессии рецептора эстрогена: от 40,1 % при ER=0 до 62,1 % при ER=95 % (p<0,001). В HR+-группе экспрессия ERBB2 и генов, связанных с «люминальным» фенотипом, была выше при HER2-low статусе по сравнению с HER2-zero [13].

Рак молочной железы характеризуется выраженной меж- и внутриопухолевой гетерогенностью, и вариабельность экспрессии HER2 является одной из ее наиболее значимых составляющих. Выделяют три основных типа внутриопухолевого распределения HER2. «Кластерный» тип предполагает наличие двух пространственно обособленных популяций клеток – HER2-положительной и HER2-отрицательной. «Мозаичный» тип характеризуется равномерным смешением клеток с различным HER2-статусом. «Разбросанный» тип определяется присутствием отдельных HER2-амплифицированных клеток в массиве HER2-негативной опухолевой ткани [14].

Частота внутриопухолевой гетерогенности HER2 достигает 34 % и наиболее характерна для неопределенного HER2-статуса (2+), а также для HER2-негативных опухолей с высоким соотношением HER2/CEP17 [15]. Наличие гетерогенности HER2 ассоциировано с неблагоприятными клиническими исходами, включая более короткую без-рецидивную и общую выживаемость [14]. Кроме того, у пациенток с гетерогенностью HER2 отмечается сниженная чувствительность к анти-HER2 таргетной терапии [16], что подтверждается более низкой частотой полного патоморфологического ответа после неоадъювантной химиотерапии, включающей трастузумаб [17].

Развитие методов молекулярного профилирования позволило выделить специфические генные сигнатуры, ассоциированные с HER2-low опухолями. Идентифицировано 20 генов, характерных для этого подтипа, включая CPLX1, EGR1, MXRA5, AGTR1, STC2, CPB, FSIP1 и ряд других. Авторы указывают на потенциальную диагностическую ценность генетического профилирования как дополнения к традиционным ИГХ и ISH-методам при уточнении HER2-статуса. Учитывая преобладание HR+-подтипа, в когорте HER2-low существенно чаще выявляются PIK3CA -мутации [18].

Вопрос о роли опухолевого микроокружения при HER2-low раке остается недостаточно изученным.

Отдельные исследования демонстрируют более высокий уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) в группе HER2-low по сравнению с HER2-zero, однако этот показатель значительно ниже, чем при HER2-положительных опухолях (p<0,001) [19]. В то же время достоверной связи уровня TILs с эффективностью неоадъювантной терапии или онкологическими исходами выявлено не было, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения данного направления [20–22].

Прогностическое значение статуса HER2-low: pCR, выживаемость и конверсия HER2

Частота патологического полного ответа (pCR) при раке молочной железы с низким уровнем HER2 после неоадъювантной химиотерапии ниже, чем при раке молочной железы с нулевым уровнем HER2 в большинстве исследований [14], однако между двумя подгруппами после коррекции на статус HR не наблюдается существенных различий в частоте pCR [15].

Недавний метаанализ, включающий 42 исследования, показал аналогичные результаты: HER2-low опухоли имели более низкие показатели pCR, чем опухоли с нулевым уровнем HER2, во всей когорте (ОШ 0,74; 95 % ДИ 0,62–0,88; р=0,001) и в подгруппе HR+ (ОШ 0,77; 95 % ДИ 0,65–0,9; р=0,001), тогда как при HR- различий не наблюдалось (ОШ 0,95; 95 % ДИ 0,81–1,11; р=0,497) [23]. Что касается выживаемости, то данные о прогностической роли статуса HER2-low противоречивы. Некоторые исследования показали, что при РМЖ с низким уровнем HER2 клинические исходы либо лучше [11, 24], либо хуже [25], чем при HER2-0 РМЖ. В то же время другие исследования не выявили существенных различий в выживаемости между этими двумя группами, особенно после поправки на статус гормональных рецепторов [26, 27]. Большой метаанализ, опубликованный в рамках ESMO 2023, который включал в себя более 1,5 млн пациенток, показал, что на ранних стадиях у пациенток с HER2-low статусом наблюдалось значительное улучшение ВБП (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,79–0,92, р<0,001) и ОВ (ОР 0,90, 95 % ДИ 0,85–0,95, р<0,001) по сравнению с HER2-0 когортой больных. Улучшение ОВ наблюдалось как в HR-положительных, так и в HR-отрицательных подгруппах с низким уровнем HER2, в то время как улучшение ВБП наблюдалось только в HR-положительной подгруппе. Статус HER2-low был достоверно связан с более низкой частотой полной ремиссии по сравнению со статусом HER2-0 как в общей популяции (ОШ 0,74, 95 % ДИ 0,62–0,88, р=0,001), так и в подгруппе HR-положительных пациенток (ОШ 0,77, 95 % ДИ 0,65–0,90, р=0,001). При метастатическом РМЖ с низким уровнем HER2 ОВ была выше, чем у пациенток с HER2-0 опухолями (ОР 0,94, 95 % ДИ 0,89–0,98, р=0,008), независимо от статуса HR. Существенных различий в ВБП не обнаружено [23]. Хотя метаанализ показал, что у пациенток с ранним РМЖ в подгруппе HR+ общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были выше, а у пациенток с метастатическим раком молочной железы выше была общая выживаемость, эти различия были незначительными и проявлялись не во всех HR-статусах. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы сделать однозначный вывод, поэтому необходимо дальнейшее изучение прогностической роли статуса HER2-low.

Частота расхождения HER2 статуса в первичной опухоли и метастатических очагах, а также остаточной опухоли после НСТ достигает примерно 30 % [28–30]. Интересно, что расхождение HER2 статуса, определяемое на фоне проводимой терапии посредством этапных биопсий, составило до 50 % [31].

В литературе нет большого количества исследований, целью которых было бы определение прогностической роли конверсии HER2 статуса у пациенток с РМЖ. Однако есть данные, демонстрирующие, что у пациенток, HER2 статус которых претерпел изменения с низкого на нулевой, ВБП была значимо хуже, чем у пациенток с неизменным HER2-low статусом [32].

S. Kang et al. [33] показали, что у пациенток с конверсией HER2 из низкого уровня в нулевой ВБП и ОВ были лучше, чем у больных с постоянным нулевым уровнем HER2. Однако при отдельном анализе в зависимости от статуса HR существенных различий в показателях выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости не наблюдалось. В настоящее время из-за недостатка данных прогностическая роль перехода HER2 остается неизвестной.

Примечательно, что пациентки с HR+/HER2-0 РМЖ имеют более высокую вероятность перехода к HER2-low уровню, чем пациентки с HR-/ HER2-0 РМЖ как на ранних стадиях (ОШ 2,48; 95 % ДИ 1,62–3,87), так и на поздних стадиях (ОШ 2,66; 95 % ДИ 1,12–6,59; р=0,027), что подтверждает сильную связь между HR+ и HER2-low опухолями в биологии и то, что HR+ может влиять на изменения статуса HER2 [34].

Диагностические сложности HER2-low/HER2-ultralow и воспроизводимость тестирования

Одной из существенных нерешенных проблем при верификации HER2-low и HER2-ultralow статуса остается низкая воспроизводимость иммуногистохимической оценки в диапазоне слабой экспрессии. Масштабное исследование, проведенное Коллегией американских патологов (англ. College of American Pathologists – CAP), включившее более 1 400 патологоанатомических лабораторий, а также исследование Йельского университета с участием 18 патологов, анализировавших 170 биоптатов молочной железы, продемонстрировали низкий уровень межнаблюдательной согласованности. Для категорий IHC 0 и 1+ точность воспроизводимости составила всего 26 %, тогда как для диапазона 2+–3+ она достигала 58 %. Эти данные свидетельствуют о риске ошибочной стратификации пациенток к категории HER2-low и, как следствие, о потенциально неверном назначении таргетной терапии, ориентированной на данный подтип [35].

Несмотря на указанные трудности, предварительные результаты многоцентрового неинтервенционного ретроспективного исследования повторного тестирования HER2 (NCT04807595) внушают определенный оптимизм. В исследование включены 798 пациенток с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, диагностированным в 2015–17 гг., у которых первоначально был установлен HER2-негативный статус (IHC 0, 1+ или 2+ без амплификации ERBB2). Повторная оценка HER2 была успешно выполнена у 786 пациенток и продемонстрировала соответствие с первоначальными результатами в 81,3 % случаев, что свидетельствует о приемлемой стабильности HER2-категоризации при соблюдении стандартов проведения исследования [36].

Критическим условием корректной интерпретации HER2-статуса является строгий контроль всех этапов тестирования в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP и клиническими рекомендациями Минздрава РФ. На преаналитическом этапе существенное влияние оказывают: время холодовой ишемии (оптимально не более 1 ч); длительность фиксации (24–48 ч для операционного материала и 8–12 ч для биопсий); тип фиксатора; применение декальцифицирующих реагентов при исследовании костных метастазов, способных снижать интенсивность ИГХ-реакции.

На аналитическом этапе затруднения возникают при наличии большого количества очагов карциномы in situ , которые часто являются HER2-положительными, при использовании некорректного титра антител (слишком сильное или слишком слабое разведение), при наличии краевых артефактов, цитоплазматического окрашивания, особенностей выбранной системы детекции, а также при внутриопухолевой гетерогенности экспрессии HER2. Все эти факторы могут приводить к некорректной оценке с последующим неверным определением категории HER2 [7].

Антитело-лекарственные конъюгаты (ADC), применяемые в терапии рака молочной железы, включая HER2-low подтип

Классические анти-HER2 препараты, блокирующие сигнальный путь HER2 (например, трастузумаб и пертузумаб), не продемонстрировали клинической эффективности при раке молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2. В крупном рандомизированном исследовании III фазы NSABP-B47, включившем 3 270 пациенток с HER2-low РМЖ, добавление трастузумаба к стандартной химиотерапии не привело к улучшению онкологических исходов [37].

На этом фоне особое значение приобрели антитело-лекарственные конъюгаты (antibody-drug conjugates, ADC). Как уже отмечалось, на основании результатов исследования DESTINY-Breast04, продемонстрировавшего значимую клиническую эффективность и приемлемый профиль безопасности, 5 августа 2022 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило трастузумаб-дерукстекан (T-DXd) для лечения неоперабельного или метастатического HER2-негативного РМЖ. Схожие по дизайну и результатам данные получены в исследовании DAISY, в котором авторы объясняют эффективность препарата у данных пациенток включением HER2-независимых механизмов. Данные обстоятельства окончательно закрепили T-DXd в качестве эффективного варианта терапии у данной категории больных [38]. Эти результаты стимулировали активную разработку целого спектра ADC, нацеленных как на HER2, так и на другие молекулярные мишени.

Трастузумаб-дуокармазин (SYD985) представляет собой ADC, включающий трастузумаб, дуо-кармицин и расщепляемый линкер. Дуокармицин связывается с ДНК, вызывая ее необратимое повреждение и гибель клетки. В исследовании III фазы TULIP применение трастузумаба-дуокармазина у ранее леченных пациенток с HER2-положительным метастатическим РМЖ сопровождалось более высокой выживаемостью без прогрессирования (медиана 7,0 мес; ОР 0,64; p=0,002) по сравнению с химиотерапией по выбору врача [39]. Эффективность трастузумаба-дуокармазина была показана и у пациенток с HER2-low РМЖ: в исследовании I фазы у 49 больных с местнораспространенным или метастатическим HER2-low РМЖ (32 HR+ и 17 HR–) при медиане предшествующих линий химиотерапии 7 и 4 соответственно, частота объективного ответа (ЧОО) составила 28 и 40 % в подгруппах HR+/HER2-low и HR–/HER2-low [40].

Анти-HER2 ADC диситамаб ведотин (RC48-ADC), несущий в качестве полезной нагрузки монометилауристатин Е (ингибитор микротрубочек), был исследован у 48 китайских пациенток с метастатическим HER2-low РМЖ. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 39,6 %, медиана выживаемости без прогрессирования – 5,7 мес. В настоящее время проводится исследование III фазы, сравнивающее диситамаб ведотин с традиционной химиотерапией у пациенток с метастатическим HER2-low РМЖ, резистентным к стандартной химиотерапии (NCT05831878).

Другой ADC на основе монометилауристатина Е, MRG002, продемонстрировал эффективность в исследовании II фазы у 56 пациенток с распространенным или метастатическим HER2-low РМЖ, где ЧОО составила 34,7 %, причем сопоставимые результаты получены как при IHC 1+, так и при IHC 2+ [41].

Отдельного внимания заслуживают ADC, нацеленные на TROP2, которые действуют независимо от HER2-статуса. Сацитузумаб говитекан (СГ) – конъюгат моноклонального антитела к TROP2 и SN-38 (ингибитор топоизомеразы I), соединенных гидролизуемым линкером. В исследовании ASCENT у пациенток с тройным негативным РМЖ (ТНРМЖ), ранее получивших ≥2 линий химиотерапии, СГ продемонстрировал преимущество по сравнению с химиотерапией по выбору врача: медиана ВБП составила 5,6 vs 1,7 мес (ОР 0,41; p<0,001), медиана ОВ – 12,1 vs 6,7 мес (ОР 0,48; p<0,001) [44]. В подгрупповом анализе у 123 (26 %) пациенток опухоли относились к HER2-low, у 293 (62 %) – к HER2-0. В обеих подгруппах медиана ВБП и ОВ была значимо выше, чем в группе химиотерапии: ВБП – 6,2 vs 2,9 мес для HER2-low и 4,3 vs 1,6 мес для HER2-0; ОВ – 14,0 vs 8,7 мес и 11,3 vs 5,9 мес соответственно. Эти данные позволяют предположить, что эффективность СГ в значительной степени не зависит от HER2-статуса [45]. В исследовании TROPiCS-02 СГ продемонстрировал эффективность также у пациенток с HR+/HER2-негативным и ТНРМЖ, что послужило основанием для одобрения препарата FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения метастатического ТНРМЖ и HR+/ HER2-негативного РМЖ [46].

Еще одним TROP2-направленным ADC является датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) – препарат, включающий гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к TROP2 и дерукстекан. В исследовании III фазы TROPION-Breast01 Dato-DXd продемонстрировал улучшение ВБП по сравнению с химиотерапией по выбору врача (медиана – 6,9 vs 4,9 мес; ОР 0,63; p<0,0001) среди пациенток с HR+/HER2-негативным метастатическим РМЖ (включая опухоли с низким уровнем HER2), ранее получавших 1–2 линии химиотерапии [47].

Зенокутузумаб представляет собой биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к HER2 и HER3. Препарат связывается с HER2 на поверхности опухолевых клеток и препятствует взаимодействию нейрегулина-1 (NRG1) с HER3, ингибируя фосфорилирование HER3 и последующую активацию онкогенных сигнальных путей [48]. В группе пациенток с HR+/ HER2-low метастатическим РМЖ, прогрессировавших на фоне терапии ингибиторами CDK4/6, комбинация зенокутузумаба с эндокринотерапией продемонстрировала клиническую активность с частотой контроля заболевания (DCR) 45 % и приемлемым профилем безопасности [49]. В настоящее время проводится исследование II фазы по оценке эффективности зенокутузумаба в монорежиме и в комбинации с трастузумабом, винорелбином и эндокринотерапией у пациенток с HER2-положительным и HR+/HER2-low метастатическим РМЖ (NCT03321981).

Среди HER2-отрицательных опухолей выделяют группу, характеризуемую сверхнизкой экспрессией HER2 (HER2-ultra-low). Этот предполагаемый подтип рассматривается как дополнительная категория, потенциально подходящая для ADC-терапии. Иммуногистохимически он определяется как слабое/едва заметное неполное мембранное окрашивание менее чем в 10 % опухолевых клеток без амплификации гена ERBB2 при гибридизации in situ [50]. На конгрессе ASCO 2024 были представлены результаты исследования DESTINY-Breast06, в котором сравнивали эффективность T-DXd и терапии по выбору врача у пациенток с диссеминированным HR+ HER2-low/ ultra-low РМЖ, ранее получавших только эндо-кринотерапию [51]. В исследование включили 866 пациенток, рандомизированных в две группы (1:1): T-DXd 5,4 мг/кг 1 раз в 3 нед (n=436) и терапия по выбору врача (капецитабин, наб-паклитаксел, паклитаксел; n=430). При медиане наблюдения 18,2 мес T-DXd увеличил медиану ВБП с 5,1 до 13,2 мес и снизил риск прогрессирования на 38 % (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,51–0,74). Высокая эффективность сохранялась независимо от возраста, статуса HER2, предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6 и таксанами, линии лечения и признаков эндокринорезистентности; частота объективного ответа составила 56,5 % при терапии T-DXd и 32 % при терапии по выбору врача. В подгруппе HER2-ultra-low (n=152) медиана ВБП составила 13,2 мес в группе T-DXd против 4,9 мес в группе терапии по выбору врача (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,50–1,21), что подтверждает клиническую активность T-DXd и в этой когорте пациенток.

Высокая эффективность T-DXd при HER2-low и HER2-ultra-low РМЖ, вероятно, обусловлена так называемым эффектом «свидетеля» (bystander effect). После внутренней активизации комплекса «антитело-рецептор» линкер подвергается ферментативному расщеплению, высвобождая дерукстекан – низкомолекулярный, низкополярный, гидрофобный ингибитор топоизомеразы I, способный диффундировать через клеточные мембраны в межклеточный матрикс и проникать в соседние клетки, не экспрессирующие HER2. Дополнительно ферментативно расщепляемые линкеры могут разрушаться и в межклеточном пространстве под влиянием локальных pH-условий и протеаз, что усиливает распространение цитотоксического эффекта. Таким образом, T-DXd демонстрирует высокий противоопухолевый потенциал при гетерогенном HER2-статусе, что открывает возможности его применения не только при HER2-положительном, но и при HER2-low и HER2-ultralow раке молочной железы [52].

Эндокринная терапия и ингибиторы CDK4/6 при HR+/HER2-low метастатическом РМЖ

Согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению рака молочной железы, при наличии экспрессии рецепторов эстрогенов базисом лекарственной терапии является эндокринотера-пия, выбор которой определяется клиническими и биологическими особенностями заболевания. Подтип HR+/HER2-low не является исключением. Эффективность эндокринотерапии в этой когорте была проанализирована в многоцентровом китайском исследовании, где сравнивали монотерапию эндокринотерапией и ее комбинацию с ингибиторами CDK4/6 [53].

При использовании комбинированного режима (эндокринотерапия + CDK4/6i) значимых различий между подгруппами HER2-low и HER2-zero не выявлено: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,0 и 9,0 мес соответственно (ОР 0,92; 95 % ДИ 0,64–1,30; p=0,65). Напротив, в группе пациенток, получавших только эндокрино-терапию, подтип HER2-low продемонстрировал существенно более короткую медиану ВБП – 5,6 мес по сравнению с 17,0 мес у пациенток с HER2-zero (ОР 2,82; 95 % ДИ 1,34–5,93; p=0,0044). Аналогичная тенденция отмечена и в отношении частоты объективного ответа: 10,5 % в подгруппе HER2-low против 40,0 % в группе HER2-zero (p=0,047). При этом существенных различий в общей выживаемости между группами не наблюдалось [53].

Сходные результаты были получены и в других исследованиях [54], что позволяет предположить, что низкий уровень экспрессии HER2 ассоциирован со сниженной эффективностью монотерапии эндо-кринотерапией, но не влияет на результативность комбинации эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6 у пациенток с HR+/HER2-отрицательным метастатическим РМЖ. Эти данные косвенно поддерживают гипотезу о наличии в когорте HER2-low механизмов первичной или приобретенной эндокринной резистентности.

Недавний крупный метаанализ позволил детализировать молекулярные основы эндокринной резистентности. Был описан ряд генетических альтераций, ассоциированных с формированием резистентности к эндокринотерапии: CCNE2Amp, CTCFmut, ESR1mut, FOXA1mut/Amp, MYCAmp, NF1mut/del, TBX3mut, CCND1Amp, AURKAAmp и др. [55]. Амплификация FGFR1/2 и мутации FGFR2 были идентифицированы как клинически значимые механизмы эндокринной резистентности за счет перепрограммирования рецептора эстрогена и активации сигнального пути MAPK, что было продемонстрировано примерно у 40 % пациенток в отдельных небольших когортах и подтверждено in vitro [56]. При этом амплификация FGFR2 существенно чаще выявляется при метастатическом HER2-low РМЖ по сравнению с HER2-zero [57].

Показано, что амплификация EGFR , выступающего вышестоящим регулятором пути MAPK, встречается примерно в 1,7 % эндокринорези-стентного метастатического РМЖ и, согласно доклиническим данным, обеспечивает резистентность как к эндокринотерапии, так и к CDK4/6i за счет активации ERK и AKT [58]. Кроме того, путь IGF1R рассматривается как один из механизмов ухода от гормональной зависимости при РМЖ in vitro за счет взаимодействия с EGFR [59]. Геномная характеристика HER2-low опухолей показала, что частота мутаций PIK3CA в ER-позитивных опухолях сопоставима независимо от HER2-статуса (HER2-low или HER2-zero). Однако среди ER+ метастатических опухолей с мутациями PIK3CA около 65 % относятся к HER2-low подтипу [59]. AKT является ключевым нижестоящим эффектором PI3K, и его гиперактивация приводит к эндокринной резистентности и снижению чувствительности к CDK4/6i in vitro . Мутации AKT значительно чаще выявляются при метастатическом HER2-low РМЖ по сравнению с HER2-zero. Аналогичные ассоциации показаны и для нарушений в генах mTOR и PTEN [59].

Заключение

Введение категорий HER2-low и HER2-ultralow существенно изменило подход к стратификации больных раком молочной железы, ранее рассматривавшихся в рамках единой HER2-негативной группы. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств самостоятельного биологического фенотипа, минимальная экспрессия HER2 приобретает терапевтическое значение благодаря появлению высокоэффективных антитело-лекарственных конъюгатов. Международный экспертный консенсус 2025 г. впервые формализовал критерии HER2-ultralow и подчеркнул необходимость стандартизации ИГХ-тестирования, что особенно важно в условиях высокой межнаблюдательной вариабельности в диапазоне 0–1+. HER2-low опухоли представляют собой клинически и молекулярно неоднородную группу: большинство из них относится к HR-положительному подтипу и нередко характеризуется изменениями, потенциально связанными с формированием эндокрино-резистентности. Внутриопухолевая гетерогенность HER2 сохраняет существенное диагностическое значение и осложняет корректную интерпретацию результатов тестирования. Именно аналитические ограничения являются одним из ключевых препятствий для надежной идентификации пациенток, потенциально чувствительных к терапии ADC.

Появление трастузумаб-дерукстекана и других антитело-лекарственных конъюгатов принципиально изменило терапевтические возможности