Химиоэмболизация печеночной артерии при лечении больных с химиорезистентными метастазами колоректального рака. Обзор



Колоректальный рак (КРР) на сегодняшний день остается актуальной проблемой современной онкологии [1, 2, 3]. Заболеваемость раком толстой кишки в настоящее время крайне высока и имеет тенденцию к росту, 55% заболевших приходится на экономически развитые страны [4, 5]. Во всем Мире КРР занимает четвертое место по распространенности и встречается в 9,7 % случаев среди всех злокачественных заболеваний [5, 7, 8]. У 27,2 % пациентов при первичном обращении диагностирована уже запущенная -четвертая стадия рака толстой кишки. Это обусловлено длительным скрытым течением заболевания и несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью. Летальность на первом году жизни пациентов с момента установления диагноза -рак толстой кишки составляет 25,8 % случаев [9]. При метастатическом КРР средняя пятилетняя выживаемость составляет 14,3 - 27,7% [5 10, 11, 12].

Печень является основным органом гематогенного метастазирования при колоректальном раке и поражается в более 60% случаев при диссеминированном процессе [1, 13, 14]. Опухолевые клетки по системе воротной вены попадают в капиллярную сеть печени которая является первым фильтром. По данным проведенных аутопсий метастатическое поражение печени встречается у 20-70 % пациентов [15, 16]. При отсутствии специального противоопухолевого лечения метастатического поражения печени, медиана продолжительности жизни не превышает 11 месяцев [2, 17] Одной из основных причин смерти пациентов данной категории является прогрессирующая печеночная недостаточность, возникающая на фоне метастатического поражения печени [18, 19, 20].

Методом выбора лечения пациентов с резектабель-ными метастазами в печени на сегодняшний день остается резекция печени. Общая пятилетняя выживаемость пациентов после резекции печени составляет от 35 до 55 %. Однако, выполнить радикальную резекцию печени R0 в силу технической невозможности или тяжелых сопутствующих заболеваний, возможно только у 5-25% больных [21].

В связи с чем, в клиническую практику были внедрены малоинвазивные и вместе с тем эффективные способы локального лечения злокачественных опухолей печени. К таким методам относят: химиоинфузию печеночной артерии (ХИПА), химиоэмболизацию (ХЭПА) масляную химиоэмболизацию (МХЭПА)и радиоэмбо- лизацию.Возникновение данных методов стало возможным благодаря открытиям в области хирургии, рентгенологии, сосудистой хирургии и химиотерапии на протяжении столетий.

Этапы развития методов интервенционной хирургии

Важным открытием, которое явилось толчком к созданию и развитию интервенционной радиологии,мы обязаны шведскому врачу С. И. Сельдингеру, который в 1953 г. разработал простой и практичный метод катетеризации сосудов практически любого органа [22]. Катетеризация сосудов с использованием рентгенологической техники стала широко применяться с диагностической целью, однако была ограничена малым количеством инструментария. Эту проблему решили У. Кук (W. Cook) и Ч. Доттер (C. Doller), которые в 1963 г. изготовили первый «дилатационный набор Доттера» [23]. Это событие стало новым толчком для создания и появления эндоваскулярных инструментов,и совершенствования новых методик катетеризации с последующим развитием рентгенэндоваскулярной хирургии, как отдельной отрасли медицины.

В 1973 г. французский доктор К. Регенсберг (C. Re-gensberg) с коллегами разработали методику рентгенэн-доваскулярных эмболизаций, питающих опухоль ветвей печеночной артерии смесью кариолизина,гемоста-тической губки и тромбовара. Были опубликованы результаты 250 эмболизаций печеночной артерии у пациентов с метастазами в печень [24]. Однако, официальными авторами химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) являются японские ученые во главе с Р. Ямада (R. Yamada). Ученые вводили в ветвь печеночной артерии резаную желатиновую губку, насыщенную 10 мг митомицина С или 20 мг адриамицина при нере-зектабельных гепатомах. Результаты полученных данных были опубликованы в 1979 г. А в 1982 г. Т. Конно (T. Konno) с соавторами разработали и впервые применили масляную химиоэмболизацию печеночной артерии (МХЭПА), используя липиодол и химиопрепарат [25, 26].

Русские ученые А.М. Гранов и Д.С. Датиашвили в 1966 г. опубликовали данные клинических исследований с обоснованием эндоваскулярного введения в воротную вену масляных рентгенконтрастных веществ, в том числе схимиопрепаратом [27]. Благодаря накопленному опыту и положительным результатам лечения больных, в 1980 году по инициативе профессора А.М. Гранова в рамках Государственного рентгенологического и радиологического института был создан отдел рентгенохирургических методов диагностики и лече-ния,в котором были разработаны новые оригинальные технологии эндоваскулярных вмешательств в гепатологии, онкоурологии и онкогинекологии, получившие мировое признание (защищены патентами России и США). Большой вклад в создание этих инновационных методов внесли: член-корр. РАН, профессор Д.А. Гранов, профессор П.Г. Таразов [28].

Характеристика эндоваскулярных методов лечения метастазов печени

Основные внутрисосудистые методы лечения колоректальных метастазов в печени включают в себя:эм-болизацию воротной вены; химиоинфузию (ХИПА), эмболизацию и химиоэмболизацию печеночной артерии, радиоэмболизацию.

Радиоэмболизация является самым современным методом лечения из вышеперечисленных. Суть метода заключается в селективном внутрисосудистом введении радиопрепрарата, чаще всего применяется иттрий 90Y, который локально облучает метастатические очаги на глубину от 2,5 до 11 мм. По данным ряда исследований получены успешные результаты данного метода лечения. Однако применение радиоэмболизации ограничено ввиду технических сложностей оснащения операционных и стоимостью данной процедуры [29].

Метод ХИПА широко применяется у пациентов с не-резектабельными колоректальными метастазами в печени. По результатам исследований многих авторов, средняя продолжительность жизни пациентов после проведения ХИПА достигает 20 месяцев. А.М. Гранов с соавторами опубликовали результаты проведенных исследований, где медиана продолжительности жизни пациентов после проведения ХИПА составляет 5-30 месяцев, а по данным зарубежных авторов Wallace и Chuang – 8-16 месяцев. При выполнении регионарной химиоинфузии в печеночную артерию чаще всего используют следующие препараты: 5-фторурацил и оксалиплатин [30, 31, 32]. Однако, относительно небольшая медиана продолжительности жизни пациентов с нере-зектабельными колоректальными метастазами в печень заставляет врачей искать другие методы регионарного лечения с пролонгированным локальным воздействием на метастатические очаги. Так в клиническую практику были внедрены методы МХЭПА и ХЭПА.

Эмболотерапевтические методы заключается в введении в печеночную артерию химиопрепаратов с помощью препаратов-носителей. Основным таким препаратом в клинической практикеявляетсялипиодол (Lipiodol, Фран- ция), который способен абсорбировать химиопрепарат с последующим медленным (в течение нескольких часов) выделением цитостатика в артериальном русле [33]. Липиодол – это сложный йодированный эфир желтого или буровато-желтого цвета, который получают из масла маковых зерен. Данный метод получил название масляной химиоэмболизации печеночной артерии.

В настоящее время по российским и зарубежным литературным данным имеются результаты многочисленных исследований эффективности химиоэмболизации печеночной артерии у пациентов с колоректальными метастазами в печени. По результатам зарубежных исследований медиана выживаемости составляет 7-25 месяцев, а годичная выживаемость – достигает 88%. Так, в системном обзоре J. Levy и соавт. [34] обобщен результат применения химиоэмболизации печеночной артерии у 850 пациентов с метастатическим колоректальным раком в 13 исследованиях, в числе которых 6 проспективных I/II фазы исследования,5 ретроспективных и 2контролируемых рандомизированных исследования. Ответ получен у 56,2 % пациентов по шкале RECIST и 51,1 % по модифицированной оценочной шкале RECIST/EALS. Общая 1-летняя выживаемость составила 49-86 %. Медиана общей выживаемости составила 16 месяцев, а медиана безрецидивной выживаемости – 8,1 мес. Альберт (Albert) с соавторами сообщили о результатах химиоэмболизации печеночной артерии со смесью цисплатина, доксорубицина, митомицина С и липиодола у пациентов с нерезектабельными метастазами в печень колоректального рака.Всего было проведено 245 процедур у 121 пациента. Медиана выживаемости составила 9 месяцев. Наличие внепеченочных метастазов не оказывало неблагоприятного влияния на эффективность и выживаемость.Исследователи пришли к выводу, что ХЭПА обеспечивает локальный контроль метастазов печени [35]. Немецкий ученый Фогль (Vogl) с соавторами провели два крупнейших исследования в 2009 и 2012 гг, в которые было включено 463 и 224 пациента соответственно. По результатам проведенных исследований была достигнута медиана выживаемости 14 и 23 месяца соответственно [36]. Аллиберти (Alliberti) с соавторами и доктор Мартин (Martin) с соавторами провели два независимых исследования в результате которого общая выживаемость пациентов достигла 19-25 месяцев [37].

Стоит отметить,что при добавлении химиоэмболизации печеночной артерии к системной химиотерапии у пациентов с нерезектабельными метастазами в печень увеличивается средняя выживаемость [38]. Так по данным проведённого рандомизированного исследования медиана выживаемости составила 28,4 месяца против 17,5 при применении только системной химиотерапии, ау 30% больныхудалось добиться резектабельности метастазов [39].

В российской медицине метод химиоэмболизации печеночной артерии при метастазах колоректального рака в печень также нашел широкое применение.Ак-тивность применения данного метода в особенности возросла с 2011 г. после того, как приказом Минздравсоцразвития России №1690н от 28 декабря 2011 года ХЭПА включена в перечень «Виды высокотехнологичной медицинской помощи РФ» [40].

Х. Ц. Шпангенберг и П.В. Балахин выполнили 185 процедур внутриартериальной химиоэмболизации печеночной артерии у 56 пациентов с билобарными колоректальными метастазами. Ответ по шкале RECIST отмечен у 92 %. Однако 10 пациентов умерли в связи с прогрессированием опухолевого процесса в течение 6 месяцев (медиана продолжительности жизни составила 4,5 месяца) [41]. В 2018 г. А.А. Попов опубликовал результаты химиоэмболизации 78 пациентов с колоректальными метастазами в печени. Ответ на лечение получен у 73,1 % пациентов по шкале RECIST. Медиана безрецидивной выживаемости составила 6,8 мес [42].

Некоторые онкологи сочеталихимиоэмболизацию с хирургическим лечением резектабельных метастазов печени. А.В. Шабунин с соавторами опубликовали результаты исследования 30 пациентов, которым была выполнена предоперационная химиоэмболизация. Ответ получен у 83,3 %. Целью подобных исследований является уменьшение объема опухоли и снижения вероятности микрометастазирования [43].

Лечение пациентов с химиорезистентными метастазами в печени

В 2016 году Н. Бхутиани (N. Bhutiani) с соавторами опубликовали результаты клинического исследования 296 больных, которым выполнили химиоэмболизацию печеночной артерии сферами,насыщенными иринотеканом при нерезектабельных резистентных метастазах печени к системной химиотерапии с использованием иринотекана. Авторам удалось достигнуть общую выживаемость 93% через 6 месяцев и 87% через 12 месяцев. Ученые пришли к выводу, что отсутствие эффекта на предшествующую системнуюхимиотерапию с иринотеканом не влияет на безопасность и высокую эффективность ХЭПА.Хотя частота полного ответа на химио- эмболизацию является наибольшей,а нежелательные явления наименьшимиу больных, ранее не получавших химиотерапию [44]. В 2020 г. Ж. Яньцяо (R. Yanqiao) с соавторами опубликовали данные ретроспективного исследования 53 пациентов с резистентными метастазами колоректального рака к системной химиотерапии. Общая выживаемость составила 15 месяцев. Авторы пришли к выводу, что ХЭПАявляется эффективным методом лечения у пациентов данной когорты.В России вопрос о лечении неконтролируемых системной терапией метастазов колоректального рака в печень,из-учали в ФГБУ “Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова” группа докторов во главе с А.А. Поликарповым, П.Г. Та-разовым и Д.А. Грановым. Ученые представили результаты лечения 64 пациентов с химиорезистентными метастазами рака толстой кишки в печень. Медиана без-рецидивной выживаемости от начала регионарной химиотерапии составила 11,7 месяцев. Авторы отметили высокую перспективность внутриартериальной химиотерапии у данной группы больных [45].

Выводы

В связи с высокой эффективностью рентгенэндовас-кулярных методов лечения, роль ХЭПА была применена и изучена у пациентов с колоректальными метастазами в печень. В настоящее время получены данные о высокой эффективностихимиоэмболизации печеночной артерии, у пациентов в томчисле и с нерезектабельными метастазами в печень. ХЭПА может являться, как методом выбора при лечении неоперабельных отягощенных пациентов с нерезектабельными метастазами в печени, так и одним из этапов комплексного лечения пациентов. Однако, в настоящее время не определены роль и эффективность внутрисосудистых методов регионарного лечения пациентов с химиорезистентными колоректальными метастазами в печени.

Несмотря на актуальность представленной ̆ проблемы, анализ литературных данных свидетельствует о дефиците информационной базы,в особенности рандомизированных исследовании ̆ . Лечение данной группы больных на сегодняшний день остается крайне сложной задачей для онкологов, что требует дальнейшего изучения.