Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолейаранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут возникать в различных органах из клеток диффузной эндокринной системы [1]. Большинство НЭО образуются в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе и брон- холегочной системе [2]. Анализ базы данных Surveillance, Epidemiology, End Results показал, что заболеваемость НЭО в 2004 г. составила 5,25 на 100000 населения, а число больных НЭО за 29-летний период сбора сведений пре- высило в США 100000 человек [1]. Заболеваемость НЭО у мужчин выше, чем у женщин (соотношение 2,6:1,8) [3]. Зачастую возникновение НЭО носит спорадический характер, реже НЭО могут быть ассоциированы с рядом наследственных синдромов: множественной эндокринной неоплазией типов 1 и 2, болезнью Гиппеля-Линдау, туберозным склерозом и нейрофиброматозом I типа [1].

Определение нейроэндокринной дифференцировки с помощью иммуногистохимического исследования помогает при постановке диагноза НЭО [4]. Общим маркером для всех НЭО является уровень хромогранина А в крови. Кроме того, при возникновении специфических симптомов диагностическую ценность может иметь определение конкретных гормонов и биологически активных веществ [5].

В клинической практике принято разделять НЭО на функционирующие и нефункционирующие [6]. Функциональная активность НЭО определяется на основании клинических симптомов и данных серологического исследования, а не по экспрессии иммуногистохимических маркеров. Более того, не существует характерных гистологических признаков функционально активных НЭО [3]. Симптомы (приливы, диарея, фиброз клапанов правой половины сердца и брыжейки кишечника), связанные с гиперсекрецией и выбросом в системный кровоток гормонов и биологически активных веществ, ослабляются аналогами соматостатина; в настоящее время из препаратов этой группы доступны октреотид и ланреотид (последний в США одобрен только для лечения акромегалии).

Для НЭО предложен ряд гистологических классификаций (таблица1).

Отсутствие единой терминологии и классификации НЭО с определением стадии и степени злокачественности опухоли затрудняет оценку методов лечения и сравнение результатов публикуемых исследований [3].

На ранних стадиях для излечения часто достаточно хирургического вмешательства [1]. К сожалению, из-за позднего выявления опухоли это часто оказывается невозможным, так как заболевание диагностируется уже при наличии метастазов. Однако и для этой группы

Таблица 1. Номенклатура и классификация нейроэндокринных опухолей

Дифференцировка и степень злокачественности	Число митозовa	Ki-67, %b	Традиционная классификация	Классификация ENETS/BO3	Классификация Moran et al.6
Высоко-дифференцированные Низкая степень злокачественности (G1)	< 2	≤ 2	Карциноид, опухоль из островковых клеток, (нейро) эндокринная опухоль ПЖ Карциноид, атипичный	Нейроэндокринная опухоль G1 Нейроэндокринная	Нейроэндокринный рак G1 Нейроэндокринный
Промежуточная степень злокачественности (G2)	2-20	3-20	карциноид,С опухоль из островковых клеток, (нейро) эндокринная опухоль ПЖ	опухоль G2	рак G2
Низкодифференцированные Высокая степень злокачественности (G3)	> 20	> 20	Мелкоклеточный рак Крупноклеточный нейроэндокринный рак	Нейроэндокринный рак G3, мелкоклеточный Нейроэндокринный рак G3, крупноклеточный	Нейроэндокринный рак G3, мелкоклеточный Нейроэндокринный рак G3, крупноклеточный

Сокращения: ENETS — European Neuroendocrine Tumor Society; ПЖ — поджелудочная железа.

a На 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа. Одно поле зрения составляет 2 мм2, необходимо оценить минимум 40 полей (при увеличении x 40) в областях с наибольшей плотностью митозов. Пограничные значения взяты из руководства по стадированию AJCC, 7-е издание [5].

b Окраска антителами MIB1; процент от 2000 клеток опухоли в областях с наибольшим окрашиванием ядер. Пограничные значения взяты из руководства по стадированию AJCC, 7-е издание [5].

c Термин «атипичный карциноид» применим только к НЭО легкого промежуточной степени злокачественности.

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом.

Рисунок 1. Структурные формулы стрептозотоцина и Аранозы

АРАНОЗА

СТРЕПТОЗОТОЦИН

(L-арабинопиранозил-1-метил-интрозомочевина)

Синтезирована и разработана в РОНЦ РАМН

пациентов в некоторых случаях целесообразно хирургическое лечение с целью снижения опухолевого объема — циторедуктивная операция (debulkingsurgery) [7]. Большинство исследователей полагают, что паллиативную операцию следует проводить только если возможно удаление не менее 90% опухолевой массы, однако имеются сообщения о том, что и резекция меньшего объема улучшает отдаленные результаты [8]. При невозможности полного удаления опухоли и метастазов используются лекарственные методы лечения для контроля симптомов, остановки или торможения роста опухоли [7]. Эффективность системной химиотерапии при метастатических НЭО низкая, определяется локализацией первичной опухоли и степенью злокачественности [9]. Стрептозотоцин (2-дезокси-2 (3-метил-3-нитрозомочевина) — препарат, одобренный Комитетом по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения распространенных НЭО поджелудочной железы [1]. Традиционные режимы для лечения НЭО поджелудочной железы включают стрептозотоцин+5-фторурацил, стрептозотоцин+доксорубицин и стрептозото-цин+ 5-фторурацил+доксорубицин. Следует иметь в виду, что RECIST критерии ответа, используемые сегодня, отличаются от тех критериев (нерадиографических), которые использовались в более старых исследованиях (например, клинический ответ и ответ со стороны размеров печени). Это частично объясняет разницу в частоте объективного ответа между более ранними и современными исследованиями. Очень высокая частота ответа в более ранних исследованиях, вероятно, является результатом использования нестандартных критериев оценки. В современных клинических исследованиях частота объективного ответа при режимах на основе стрептозотоцина не превышает 39% с продолжительностью ремиссии 9,3 месяца [9]. Однако широкое применение стрептозотоцина по этому показанию сдерживается его токсичностью [1]. Данный препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Араноза (3- (a-L-арабинопиранозил-1) — 1-метил-1-нитрозомочевина) — отечественный алкилирующий препарат, который так же, как и стрептозотоцин, является сахаросодержащим производным нитрозомочевины. Структурные формулы стрептозотоцина и Аранозы представлены на рисунке 1.

По экспериментальным данным Араноза обладает более высокой противоопухолевой активностью, чем ее ближайшие структурные аналоги — стрептозотоцин и нитрозометилмо-чевина [10]. В связи с этим в отделении химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН у больных с метастатическими НЭО проводится изучение Аранозы и режимов на ее основе.

Материалы и методы исследования

В исследовании, проведенном на базе отделения химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, приняли участие 49 больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями в возрасте от 19 до 74 лет (средний возраст — 52,6 года): 20 пациентов были вклю чены в группу Аранозы (ООО фирма «Глес», РФ) в монорежиме (с октября 2010 г. по февраль 2012 г.), 22 — в группу Арано-за/капецитабин (Кселода®Ф. Хоффманн-Ля РошЛтд., Швейцария) (с марта 2006 г. по февраль 2012 г.) и 7-в группу Араноза/темозо-ломид (Темодал®Шеринг-ПлауЛабо Н. В., Бельгия) (с ноября 2011 г. по февраль 2012 г). Исследователи выбирали режим химиотерапии для каждого больного: Араноза в монорежиме (480-690 мг/м2 внутривенно с 1-3 д. каждые 3 недели), Араноза в комбинации с капецитаби-ном (Араноза, 500-760 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; капецитабин, 2 г/м2/сутки с 1-14 д. каждые 3 недели) или Араноза в комбинации с темозоломидом (Араноза, 450 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; темозоломид, 100 мг/м2/сутки с 3-6 д. каждые 3 недели) в зависимости от соматического статуса, сопутствующих заболеваний, получаемой ранее химиотерапии. Все больные имели доступный (е) для оценки заболевания очаг (и), удовлетворительные показатели общего и биохимического анализов крови. Демографические характеристики пациентов представлены в таблице 2.

До введения Аранозы проводилась премедикация ондансетроном в дозе 8 мг и дексаметазоном в дозе 4 мг. Раствор Аранозы готовили непосредственно перед инъекцией путем растворения содержимого флакона (500 мг) в 20 мл 5%-го раствора глюкозы.

В соответствии с условиями исследования при удовлетворительной переносимости цитостатиков лечение продолжали до достижения максимального эффекта и далее проводили два курса консолидирующей химиотерапии в тех же режимах. В случае достижения стабилизации после четырех курсов химиотерапии без нарастания положительной динамики проводили еще 2-3 курса аналогичной химиотерапии, при подтверждении стабилизации химиотерапию завершали. Также основаниями для прекращения лечения являлись прогрессирование опухолевого процесса, непереносимая токсичность и отказ больного от лечения.

У 18 пациентов (36,7%) наблюдался карциноидный синдром, у 41 (83,7%) отмечалось повышение биохимических показателей (уровня серотонина, хромогранина А в крови и 5-ги-дроксииндолуксусной кислоты в суточной моче) при отсутствии клинических симптомов.

Таблица 2. Демографические характеристики пациентов (n=49)

Параметры	Показатели
Пол, n (%):
— мужчины	17 (34,7%)
— женщины	32 (65,3%)
Средний возраст (лет):	52, 6 (19,0-74,0)
Статус по шкале ECOG, n (%):
0	7 (14,3%)
1	39 (79,6%)
2	3 (6,1%)
Локализация первичного очага, n (%):
Поджелудочная железа	23 (46,9%)
Тонкая кишка	10 (20,4%)
Метастазы НЭО в печень без выявленного первичного очага (ВПО)	6 (12,2%)
Почка	3 (6,1%)
Слепая кишка	3 (6,1%)
Желудок	1 (2,05%)
Метастазы НЭО без выявленного первичного очага	1 (2,05%)
Печень	1 (2,05%)
Прямая кишка	1 (2,05%)
Подтверждение диагноза, n (%):
Цитологическое	3 (6,1%)
Гистологическое	46 (93,9%)
Иммуногистохимическое	43 (87,8%)
Индекс пролиферации Ki-67 (n=43):
менее 3%	4 (9,3%)
3 до 20% включительно	30 (69,8%)
более 20%	9 (20,9%)
Карциноидный синдром, n (%):	18 (36,7%)
Локализация метастазов n (%):
Регионарные лимфатические узлы	44 (89,8%)
Печень	43 (87,8%)
Брюшина	5 (10,2%)
Кости	5 (10,2%)
Легкие	3 (6,1%)
Предшествующее лечение, n (%):
Хирургическое лечение	31 (63,3%)
1 линия химиотерапии	9 (18,4%)
2 линии химиотерапии	6 (12,2%)
3 линии химиотерапии	3 (6,1%)
4 линии химиотерапии	1 (2,1%)
Иммунотерапия	14 (28,6%)
Биотерапия аналогами соматостатина	21 (42,9%)
Химиоэмболизация печеночной артерии	2 (4,1%)
Линия лечения, в которой использовалась Араноза, n (%):
1	30 (61,2%)
2	9 (18,4%)
3	6 (12,2%)
4	3 (6,1%)
5	1 (2,1%)

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом.

В связи с этим 30 больных во время проведения химиотерапии с использованием Аранозы одновременно получали пролонгированные формы аналогов соматостатина в дозах от 20-40 мг 1 раз в 4 недели, начиная с 1 или последующих курсов химиотерапии (таблица 3).

Таблица 3. Использование пролонгированных аналогов соматостатина в процессе химиотерапии и номер курса, с которого начато их использование

Доза аналогов соматостатина и курс, с которого начато их использование	Количество пациентов (n=30)
20 мг	20
С 1 курса	15
С 2 курса	1
С 3 курса	3
С 5 курса	1
30 мг	6
С 1 курса	6
40 мг	4
С 1 курса	4

Результаты исследования и обсуждение

За исследуемый период 49 пациентам было проведено 337 курсов химиотерапии с использованием различных схем химиотерапии, при этом 132 курса проведены с использованием Аранозы в монорежиме, 185 — по схеме Араноза/капецитабин и 20 — по схеме Арано-за/темозоломид (таблица 4).

В таблице 5 представлена эффективность режимов химиотерапии на основе Аранозы

Таблица 4. Используемые схемы лечения и число курсов химиотерапии

	Схема	Число курсов	%
1	Араноза	132	39,2
2	Араноза/капецитабин	185	54,9
3	Араноза/темозоломид	20	5,9
Итого:		337	100

В процессе лечения оценку объективного эффекта проводили каждые 2 курса в соответствии с критериями RECIST, версия 1.0., с использованием визуализационных методов (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография), биохимического ответа — путем определения динамики экскреции 5-ГИУК (5-гидрок-сииндолуксусной кислоты) в суточной моче, уровня хромогранина А и серотонина в периферической крови и симптоматического ответа перед началом каждого цикла лечения.

После завершения лечения у больных с эффектом и стабилизацией процесса проводилось обследование по указанным выше критериям каждые 3-4 месяца до регистрации прогрессирования (по критериям RECIST 1.0.).

Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации нежелательных явлений в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака США — шкалы NCI-CTCAE, версия 3.0. В течение всего периода проведения химиотерапии осуществляли контроль показателей функции костного мозга, почек, печени и сердца.

(оценка по шкале RECIST 1.0.). Частота объективного ответа в группах Араноза, Араноза/ка-пецитабин, Араноза/темозоломид составила 40%; 22,7%; 28,6% соответственно, контроль роста опухоли (частота полных и частичных регрессий, а также стабилизации опухолевого процесса) — 75%; 77,3%; 57,2% соответственно. У одного пациента из группы Араноза/ка-пецитабин достигнут полный эффект, подтвержденный гистологически.

Необходимо отметить, что у 2-х пациентов с химиоэмболизацией печеночной артерии (ХЭПА) в анамнезе после 2-х курсов химиотерапии на основе Аранозы (первая и вторая линия) зарегистрировано раннее прогрессирование заболевания.

Большинство опухолей (n=30) были высокодифференцированными, с индексом пролиферации Ki-67, равным 3-20% (G2). У 6 пациентов индекс пролиферации не был определен. Эффективность химиотерапии с использованием Аранозы в зависимости от индекса пролиферации Ki-67 представлена в таблице 6.

У 17 (94,4%) из 18 пациентов был получен симптоматический эффект в виде уменьшения

Таблица 5. Эффективность использования Аранозы в монорежиме и в комбинации с капецитабином/темозоломидом у больных мНЭО (n=49)

Оценка по шкале RECIST 1.0. Араноза (n=20) Араноза/капецитабин (n=22) Араноза/темозоломид (n=7) Полная регрессия (ПР) 0 1 (4,5%) 0 1 линия 0 1 0 Частичная регрессия (ЧР) 8 (40%) 4 (18,2%) 2 (28,6%) 1 линия 4 2 2 2 линия 2 2 0 3 линия 2 0 0 Стабилизация заболевания (СЗ) 7 (35%) 12 (54,6%) 2 (28,6%) 1 линия 3 11 2 2 линия 1 1 0 3 линия 2 0 0 4 линия 1 0 0 1-14% по RECIST 5 8 2 15-29% по RECIST 2 4 0 Прогрессирование заболевания (ПЗ) 5 (25%) 5 (22,7%) 3 (42,8%) 1 линия 0 4 0 2 линия 2 1 1 3 линия 2 0 0 4 линия 0 0 2 5 линия 1 0 0 частоты стула, приливов жара, интенсивности болевого синдрома. Из них у 6 (33,3%) эффект оценен в период, когда пациенты получали только химиотерапию.

У 25 (61%) из 41 больных с повышением биохимических показателей (уровня серотонина, хромогранина А в крови и 5-гидрок-сииндолуксусной кислоты в суточной моче) наблюдался биохимический ответ в виде их снижения, у 15 (36,6%) пациентов оценить биохимический ответ на лечение оказалось невозможно.

При изучении токсичности проводимой химиотерапии проанализировано 337 курсов химиотерапии. В таблице 7 представлены данные о токсичности по группам лечения (Араноза, Араноза/капецитабин, Араноза/темозоломид).

Следует отметить удовлетворительную субъективную переносимость режимов на осно-

Таблица 6. Эффективность лечения в зависимости от индекса пролиферации Ki-67 (n=43)

Оценка по шкале RECIST 1.0. Ki-67<3% (n=4) Ki-67=3-20% (n=30) Ki-67>20% (n=9) ПР – – – ЧР – 11 3 СЗ 2 15 1 ПЗ 2 5 5 ве Аранозы. Гематологическая токсичность была представлена в основном нейтропенией и тромбоцитопенией 1 и 2 степеней. Максимальное снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов приходилось на 15-21 день от начала химиотера-

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом.

пии. Что касается гематологической токсичности 3-4 степени, то в группе Аранозы в монорежиме тромбоцитопения и нейтропения возникали чаще, что, вероятно, связано с большей дозой Аранозы в данном режиме. Случаев фебрильной нейтропении не было отмечено ни у одного пациента. Гематологические осложнения были обратимыми и не требовали прекращения химиотерапии. Одному пациенту из-за длительно сохраняющейся тромбоцитопении 3-4 степени в течение 5 суток проведено переливание 1 дозы тромбоконцентрата для соблюдения интервала между введениями цитостатиков. Анемии были невыраженными и не влияли на ход лечения.

Негематологические осложнения были представлены тошнотой, астенией, ладонно-подошвенным синдромом 1-2 степени, гепатотоксичностью: гипербилирубинемией и повышением уровня АЛТ (аланинамино-трансферазы)/АСТ (аспартатаминотрансферазы) 1-2 степени (таблица 7) и не требовали коррекции проводимой терапии. У одного пациента лечение капецитабином было прекращено из-за кардиологической токсичности в виде частых желудочковых экстрасистол, что потребовало перевода в группу Аранозы в монорежиме. При лечении Аранозой в монорежиме эпизодов желудочковой экстрасистолии зафиксировано не было. В дальнейшем, в отношении эффекта, пациент оценивался в группе монотерапии Аранозой. Случаев нефротоксичности не было отмечено ни у одного больного, в то время как по литературным данным при использовании стрептозотоцина нефротоксичность наблюдается в 65% [11].

Увеличение интервала между курсами химиотерапии на 7-14 дней вследствие побочных эффектов потребовалось при проведении 19 курсов в группе Аранозы в монорежиме (из них 3 курса в связи с повышением трансаминаз (АЛТ/АСТ), 14 курсов — в связи с тромбоцитопенией и 2 курса — в связи с нейтропенией), 12 курсов — в группе Араноза/капецитабин (из 11 — в связи с тромбоцитопенией и 1 — в связи с нейтропенией). В группе Араноза/те-мозоломид ни один из курсов химиотерапии не был отложен.

Исходно доза Аранозы была меньше запланированной на 25-30% у 3-х пациентов в связи с низким показателем индекса массы тела (ИМТ), массивным поражением ткани печени метастатическим процессом и общим состоянием ECOG 2.

В процессе лечения редуцировать дозу Ара-нозы на 25-30% понадобилось у 4 пациентов в группе Аранозы в монорежиме вследствие тромбоцитопении 3-4 степени (при этом доза препарата исходно составляла 530-690 мг/м2 в 1-3дни) и у 1 пациента в группе Арано-за/капецитабин (исходная доза Аранозы — 600-650 мг/м2 в 1-2 д.) вследствие тромбоцитопении 4 степени. Редукций доз препаратов в группе Араноза/темозоломид не проводилось.

В настоящее время из 49 пациентов 13 продолжают лечение, 10 находятся в состоянии ремиссии без признаков прогрессирования, у 21 пациента зарегистрировано прогрессирование заболевания (у 13 — в процессе лечения, у 8 — в процессе наблюдения после завершения лечения с определенным эффектом), одна пациентка умерла в период наблюдения через 3 месяца после завершения лечения в связи с нарушением ритма сердца. Среднее время до прогрессирования составило 6,3 мес. (от 2 до 17 мес.) (n=21). Проследить течение заболевания после завершения лечения режимами на основе Аранозы у 4-х пациентов не удалось. Данные пациенты в анализ выживаемости не вошли.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют об эффективности и переносимости режимов на основе Аранозы при метастатических НЭО различной локализации. Частота объективного ответа в группах Араноза, Араноза/капеци-табин, Араноза/темозоломид составила 40%; 22,7%; 28,6% соответственно, контроль роста опухоли (частота полных и частичных регрессий, а также стабилизации опухолевого процесса) — 75%; 77,3%; 57,2% соответственно. Следует отметить, что даже в группе больных с исчерпанными ранее возможностями лекарственной терапии (ранее многократно получавших цитостатики, а также иммунотерапию) было возможно достижение объективного, биохимического и симптоматического эффектов. Режимы на основе Аранозы характеризовались удовлетворительной переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом была гематологическая токсичность.

Таблица 7. Токсичность режимов с Аранозой (по курсам: n=337)

	Степень	Араноза (n=132)	Араноза/ капецитабин (n=185)	Араноза/ темозоломид (n=20)
Нейтропения	1	8 (6,1%)	6 (3,2%)	2 (10,0%)
	2	3 (2,3%)	10 (5,4%)	0
	3	2 (1,5%)	1 (0,5%)	0
	4	6 (4,5%)	0	0
Тромбоцитопения	1	30 (22,7%)	18 (9,7%)	0
	2	3 (2,3%)	1 (0,5%)	2 (10,0%)
	3	2 (1,5%)	2 (1,0%)	0
	4	5 (3,8%)	0	0
Анемия	1	1 (0,8%)	2 (1,0%)	0
	2	0	0	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0
Повышение АСТ/АЛТ	1	23 (17,4%)	14 (7,6%)	1 (5,0%)
	2	1 (0,8%)	2 (1,0%)	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0
Гипербилирубинемия	1	7 (5,3%)	13 (7,0%)	0
	2	0	1 (0,5%)	0
	3	0	1 (0,5%)	0
	4	0	0	0
Кардиотоксичность	1	0	2 (1,0%)	0
	2	0	0	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0
Тошнота	1	1 (0,8%)	2 (1,0%)	3 (15,0%)
	2	0	0	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0
Астения	1	7 (5,3%)	1 (0,5%)	0
	2	0	3 (1,6%)	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0
Ладонно-подошвенный синдром	1	0	12 (6,5%)	0
	2	0	2 (1,0%)	0
	3	0	0	0
	4	0	0	0

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом.