Химиотерапия в комбинированном лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого (РЛ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и ведущей причиной смертности как в мире, так и в нашей стране [7]. В РФ в 2011 г. выявлено 56030 случаев рака легкого (24,04 на 100 000 населения), из них мужчин – 45 442, женщин – 10 588. Зарегистрировано 50 440 случаев смерти (41 767 мужчин и 8 673 женщины). На долю смертельных исходов от рака легкого у мужчин приходится около 27,0 % (1/3 случаев от всех ЗНО) [4].

Хирургический метод лечения эффективен только при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). При прединвазивном внутриэпителиальном и микроинвазивном раке легкого 5-летняя выживаемость достигает 92 % и 80 % соответственно. Близкие результаты у больных НМРЛ IA стадии – 70–80 %. Однако по мере нарастания распространенности опухолевого процесса показатели 5-летней выживаемости значимо снижаются, составляя при стадии IB – 50–60 %, при IIА и IIB стадиях – 30–40 %, при IIIA стадии – 15–20 %, при IIIB стадии – 10–12 % [1]. Таким образом, при местнораспространенном НМРЛ перед клиницистами возникает проблема выбора лечебного алгоритма. Одним из направлений комбинированного лечения рака легкого является комбинация хирургического лечения с системной химиотерапией. В ряде исследований было показано, что эффективность химиотерапии прямо коррелирует с лечебным патоморфозом опухоли, определяемым при гистологическом исследовании. Предоперационная системная противоопухолевая терапия позволяет значимо увеличить безрецидивную и общую выживаемость больных местнораспространенным НМРЛ [2, 8, 12]. Данные последнего метаанализа, в котором обобщены результаты лечения 1 507 пациентов, показывают, что использование предоперационной химиотерапии предполагает 12 % относительную пользу (HR=0,88; 95 % ДИ=0,76–1,01; р=0,07), что эквивалентно абсолютному улучшению в выживании на 5 % в течение 5 лет [5].

Сочетание неоадъювантной и адъювантной химиотерапии при НМРЛ IIIA стадии является одним из рациональных вариантов комбинированного лечения, однако исследования по поиску наиболее оптимальных сочетаний цитостатиков активно ведутся во всем мире [9, 11, 12]. Одной из перспективных комбинаций является схема карбоплатин + винорельбин или паклитаксел, их применение в качестве индукционной терапии показало приемлемую эффективность с хорошей переносимостью и низкой токсичностью. При использовании данных схем химиотерапии достигнуты удовлетворительные показатели выживаемости больных НМРЛ IIIA стадии, особенно при полной резекции опухоли [10].

Важной проблемой комбинированного лечения НМРЛ является токсичность применяемых препаратов, однако показано, что риск послеоперационных осложнений после неоадъювантной химиотерапии не увеличивается. В частности, Evans et al. [6] сообщают, что у 397 больных с НМРЛ III стадии, получавших хирургическое и комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией, различий в подгруппах по частоте осложнений, продолжительности пребывания в стационаре и смертности после пневмонэктомий и лобэктомий не выявлено. Большое значение имеет токсический профиль используемой комбинации химиотерапевтических препаратов. J. Giuliani et al. [9] показали безопасность применения карбоплатин-содержащих дублетов, в том числе и у пожилых пациентов с НМРЛ. В целом, использование комбинации карбоплатина с винорельбином или гемцитабином было связано с низким профилем токсичности без отрицательного влияния на эффективность. Тем не менее оценка целесообразности применения системной химиотерапии при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ остается актуальной проблемой клинической онкологии.

Цель исследования – изучить непосредственную и отдаленную эффективность комбинированного лечения НМРЛ с использованием неоадъювантной химиотерапии по схеме вино-рельбин/карбоплатин, радикальной операции и адъювантной химиотерапии.

Материал и методы

Проанализированы результаты лечения 68 больных немелкоклеточным раком легкого, находившихся в торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в 2004–2013 гг. До начала лечения во всех случаях была получена морфологическая верификация диагноза плоскоклеточный рак – в 41 (60,3 %), аденокарцинома – в 27 (39,7 %) наблюдениях. Пациенты ранее не получали какого-либо противоопухолевого лечения и не имели соматических противопоказаний для комбинированной терапии. Возраст больных – 18–70 лет, в среднем – 59,20 ± 5,6 года, наибольшее число пациентом было в возрастном интервале от 46 до 69 лет, что соответствует статистическим данным о заболеваемости раком легкого. Соотношение заболевших мужчин и женщин в группах составило 7,5:1.

Все пациенты имели III стадию заболевания в соответствии с классификацией TNM 7 пересмотра (2009 г.): IIIA стадия выявлена у 61 (89,7 %), IIIB стадия – у 7 (10,3 %) больных. Опухоль соответствовала T2 у 5 (7,4 %), T3 – у 53 (77,9 %), T4 – у 10 (14,7 %) больных. Распределение по критерию N: N1 – 35 (51,5 %), N2 – у 29 (42,6 %), N3 – у 4 (5,9 %) пациентов.

Центральный и периферический рак диагностирован в 36 (52,9 %) и 32 (47,1 %) наблюдениях соответственно. Левое и правое легкие были поражены с одинаковой частотой. При этом чаще всего опухоль локализовалась в верхних долях – в 41 (60,3 %), реже в нижних долях – в 15 (22,1 %), в главных бронхах – в 7 (10,3 %) и в средней доле – в 5 (7,3 %) случаях.

Больные были распределены на две группы. Основную группу составили 36 пациентов, которым проведено комбинированное лечение. Контрольную группу составили 32 пациента, которым выполнено только радикальное хирургическое лечение.

Пациентам основной группы химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии и лабораторных показателях без отклонений от нормы. Винорельбин вводили в дозе 25 мг/м2 в виде внутривенной инфузии на 1-й и 8-й дни цикла. Во 2-й день, через 20 ч после инфузии винорельбина, внутривенно капельно вводили карбоплатин в дозе по AUC 6, в количестве 2–3 курсов, интервал между курсами составил 20 дней. Далее проводилась оценка эффективности проведенной химиотерапии. В случае клинического объективного эффекта (полные и частичные регрессии) и при стабилизации процесса проводилось радикальное хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией по той же схеме в количестве 3 циклов. На данный способ лечения получен патент РФ на изобретение № 2455986.

Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого предложенным способом проводилась с использованием шкалы RECIST. После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологиче-скому исследованию, также оценивалась степень лекарственного патоморфоза согласно общепринятой классификации ВОЗ. Обязательному цитологическому и гистологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха.

Статистическая обработка результатов проведена методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев представлена в виде относительной величины (%). Оценка достоверности различия результатов по выживаемости исследуемых групп больных проводилась с использованием обобщенного показателя χ ².

Результаты исследования и обсуждение

При оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии частота клинического объективного эффекта составила 22,2 %, включая полные регрессии (ПР) у 1/36 (2,8 %) пациента и частичные регрессии (ЧР) у 7/36 (19,4 %) больных. Стабилизация процесса наблюдалась у 28/36 (77,8 %) пациентов. Прогрессирования заболевания выявлено не было. В случаях с ПР и ЧР процесса гистологически у 7 пациентов диагностирован плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 1 пациента – аденокарцинома (эффект ЧР). В случаях стабилизации процесса у 15 больных был выявлен плоскоклеточный рак, аденокарцинома – у 13 пациентов.

Пациентам основной группы всего было проведено 180 курсов химиотерапии (ХТ), из них 72 курса в неоадъювантном режиме. Осложнения ХТ оценивались с помощью стандартных критериев ВОЗ. Применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме винорельбин/карбоплатин вызвало непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты, которые отмечались во время инфузии химиопрепаратов или в первые часы после ее окончания. Самым частым осложнением НАХТ являлась гематологическая токсичность (31,5 ± 7,9 %), в том числе лейкопения I–II степени – 11 %, нейтропения I–II степени – 9,8 %, анемия легкой степени – 5,5 %, тромбоцитопения I–II степени – 5,2 %. Инфекционных осложнений, связанных с уменьшением количества лейкоцитов, не отмечено. На втором месте по частоте были гастроинтестинальные осложнения: тошнота и рвота I–II степени наблюдалась в 10,3 ± 5,9 % случаев, гепатотоксичность, проявлявшаяся повышением уровня трансаминаз в периферической крови, – в 9,1 ± 4,3 %. Нефротоксичность выявлена в 9,4 ± 4,6 %, алопеция – в 11,3 ± 5,5 %. Осложнения химиотерапии гастроинтестинального и гематологического характера были кратковременными и обратимыми.

На хирургическом этапе лечения в обеих группах пневмонэктомии выполнены 36 (52,9 %) больным (из них 9 комбинированных), лобэктомия – 31 (45,6 %), билобэктомия – 1 (1,5 %) пациенту. Операции выполнялись из переднебокового торакотомного доступа с обязательной системной ипсилатеральной лимфодиссекцией. Послеоперационные осложнения в основной группе развились у 5 (13,9 ± 5,8 %) больных, в контрольной группе – у 5 пациентов, что составило 15,6 ± 6,4 %. Различия статистически не значимы (р>0,05). Такие осложнения, как бронхиальный свищ и эмпиема плевры, пневмония, гемоторакс, по частоте и степени тяжести отличий в сравниваемых группах не имели. Непосредственно после оперативного вмешательства в контрольной группе умерло 2 (6,2 ± 4,2 %) пациента, в основной группе смертельных исходов не наблюдалось.

После операции всем пациентам основной группы назначалась адъювантная химиотерапия, было проведено 108 курсов. Наиболее частым видом гематологической токсичности (40,7 ± 8,1 %) была лейкопения II–III степени – 13 %, затем нейтропения II–III степени – 11,6 %, анемия легкой и средней степени тяжести – 10,2 %, тромбоцитопения III степени – 3,9 %, тромбоцитопения IV степени – 2,0 %. Частота негематологической токсичности (преимущественно гастроинтестинальной) была низкой, ее тяжесть во всех случаях не превышала уровень II степени. В целом осложнения при послеоперационной ХТ встречались несколько чаще, чем при НАХТ, что, по-видимому, связано с истощением организма после обширного хирургического вмешательства.

Степень лекарственного патоморфоза (ЛП) была изучена у 36 пациентов. Чаще всего выявлялся ЛП II степени – у 18 (50 %), ЛП I степени наблюдался у 12 (33,3 %) больных. Лекарственный патоморфоз как III, так и IV степеней наблюдался с одинаковой частотой, в обоих случаях они были выявлены у 3 (8,3 %) больных. В целом эффективность лечения по критерию «лечебный патоморфоз III–IV степеней» составила 16,7 % (6 из 36 больных). У пациентов с лекарственным патоморфозом III–IV степеней гистологический тип опухоли был представлен плоскоклеточным раком в 3 случаях, аденокарциномой легкого – еще в 3 наблюдениях. При ЛП II степени в 13 случаях выявлен плоскоклеточный рак, в 5 – аденокарцинома. Лекарственный патоморфоза I степени наблюдался у 6 пациентов с плоскоклеточным раком и с той же частотой при аденокарциномах.

При сопоставлении частоты клинического объективного ответа опухоли на терапию и степени лекарственного патоморфоза было выявлено, что случаи с ЛП IV степени соответствовали частичной регрессии и полной регрессии (2 и 1 случай соответственно). Лекарственному патоморфозу III степени соответствовали 2 случая с ЧР и 1 – со стабилизацией опухолевого процесса. При ЛП II степени чаще всего наблюдалась стабилизация (у

16 из 18 пациентов) и лишь 2 случая с частичной регрессией. Интересно отметить, что в случаях с ЛП I степени у 2 пациентов была выявлена частичная регрессия, у остальных 10 больных наблюдалась стабилизация процесса.

Для анализа отдаленных результатов были прослежены исходы лечения больных в течение трех лет, поскольку, по данным литературы, свыше 60 % рецидивов и отдаленных метастазов НМЛР возникают в эти сроки [3]. В основной группе прогрессирование заболевания наблюдалось у 14 (38,9 ± 2,9 %) больных. У 9 (25,1 ± 4,5 %) пациентов зарегистрированы отдаленные метастазы (у 6 – в головной мозг, у 3 – в печень), у 3 пациентов – сочетание местного рецидива и отдаленных метастазов. В контрольной группе прогрессирование заболевания выявлено в 18 (56,3 ± 2,4 %) случаях, причем за счет отдаленного метастазирования – в 11 (34,4 ± 2,5 %) наблюдениях. В первый год мониторинга прогрессирование заболевания развилось у 9 больных, во 2-й год – у 6, в 3-й год – у 3 пациентов. Следует также отметить одновременное развитие местного рецидива и отдаленных метастазов после операции у двух больных на 6-й и 10-й мес наблюдения. В сравниваемых группах прогрессирование заболевания за счет отдаленного метастазирования в основном выявлено в первые 6–12 мес после лечения.

Проведение комбинированного лечения уменьшает количество местных рецидивов по сравнению с контрольной группой. За период трехлетнего наблюдения рецидивы наблюдались у 5 (13,9 ± 4,4 %) и 7 (25,0 ± 4,8 %) больных соответственно. За этот же срок в основной группе умерло от прогрессирования заболевания 7 больных, в контрольной группе – 14 пациентов. Различия статистически значимы (р<0,05).

Для оценки отдаленной эффективности комбинированного лечения была изучена трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость в обеих группах больных. В основной группе показатель 3-летней безрецидивной выживаемости равнялся 61,1 ± 4,5 %, в контрольной группе – 46,5 ± 3,5 %. Различия статистически значимы (р<0,05). Общая 3-летняя выживаемость составила 80,5 ± 3,5 % и 50,1 ± 3,9 % соответственно (р <  0,05).

Таким образом, установлено, что предложенная схема неоадъювантной химиотерапии не вызывает тяжелых осложнений, удовлетворительно перено- сится больными с НМРЛ III стадии. Полученные данные свидетельствуют о повышении эффективности проводимого комбинированного лечения за счет достоверного уменьшения количества местных рецидивов, отдаленных метастазов и улучшения показателей общей выживаемости по сравнению с группой хирургического лечения.