HIPEC и PIPAC при раке желудка: методика и сравнение эффективности. Обзор литературы

Ограниченный эффект системной химиотерапии объясняется фармакокинетическими исследованиями, демонстрирующими, что при системном введении химиотерапевтических препаратов наблюдается их низкая доставка к брюшине, что приводит к низкой перитонеальной концентрации. И, наоборот, доставка соответствующих химиотерапевтических препаратов напрямую в брюшную полость повышает эффективность лечения без тяжелых системных побочных эффектов [10]. На сегодня в мире применяют разнообразные формы внутрибрюшной химиотерапии РЖ.

Исторически первая форма регионарной терапии включала сочетание гипертермической внутрибрюш-ной химиотерапии (HIPEC) и циторедуктивной хирургии (ЦРХ) при местнораспространенном РЖ с ПМ и впервые была описана Koga и соавт. в конце 1980-х годов. Полученные автором результаты свидетельствовали о снижении риска рецидива РЖ и смертности пациентов до 55% и 10% соответственно, однако улучшение показателей выживаемости было незначительным [11]. Это привело к разработке системы, в которой химиотерапевтический раствор вводился в брюшную полость с помощью имплантируемой системы порт/катетер в сочетании с системной химиотерапией, которая была названа комбинированной системной и внутрибрюшинной химиотерапией (NIPS) или двунаправленной химиотерапией. В то время как применение NIPS связано со снижением риска рецидивов, отмечены неоднозначные результаты в отношении эффективности этого подхода. Дальнейшие достижения привели к созданию нового метода лечения — внутри-брюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC), которая позволила улучшить доставку и проникновение химиотерапевтических препаратов в брюшину, и в настоящее время является предметом интенсивных исследований.

Задачи: провести обзор актуальных отечественных и зарубежных публикаций, посвященных гипертермической внутрибрюшной химиотерапии (HIPEC) и аэрозольной внутрибрюшной химиотерапии под давлением (PIPAC) и сравнить эффективность этих методов.

ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ВНУТРИБРЮШНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ (HIPEC): МЕТОДОЛОГИЯ

HIPEC имеет 3 потенциально эффективных области применения в лечении РЖ: первое — в качестве профилактической меры в ходе оперативного лечения с целью предотвращения перитонеального рецидива у пациентов группы высокого риска; второе — в качестве комплексного лечения больных колоректальным раком после ЦРХ; третье — в качестве паллиативной помощи у пациентов с асцитом на фоне генерализованного рака [12]. Перед проведением HIPEC выполняют ревизию брюшной полости для определения перитонеального индекса рака (peritoneal cancer index — PCI). В настоящее время нет конкретного значения PCI для проведения HIPEC [13].

В дополнение к собственным факторам опухоли (стадия pTN, опухолевая дифференцировка, периневральная инвазия и/или перстневидноклеточная опухоль) двумя наиболее важными прогностическими факторами для пациентов с диагнозом РЖ и ПМ являются перитонеальный индекс рака и возможность достижения полной циторедукции согласно шкале полноты циторедукции (CCS-0) [14]. Оба данных фактора (PCI и CCS) взаимосвязаны, так как оценка PCI важна для отбора пациентов для ЦРХ с HIPEC.

В основе метода HIPEC лежит введение растворов химиопрепаратов, нагретых до желаемой температуры в диапазоне 41,5–43 ^о С (в зависимости от исследования и типа препарата) в брюшную полость с созданием экспозиции в течение 30–120 минут [15]. Для внутрибрюш-ного введения применяются такие химиотерапевтические препараты, как циспластин, митомицин С, оксалиплатин, лейковорин, паклитаксел [16]. HIPEC может выполняться открытым и закрытым способами [17].

При закрытой технике выполнения HIPEC лапаротом-ную рану временно ушивают, чтобы создать закрытую систему для инфузии химиотерапии в брюшную полость. При проведении HIPEC открытым методом (типа «колизей») постоянные манипуляции с перфузором обеспечивают однородное распределение нагретых химиопрепаратов в брюшной полости. Для проведения данной процедуры используются двойные перчатки длиной до локтя, защитные очки и непроницаемый халат [18]. К недостаткам открытой методики относятся рассеивание тепла и риск воздействия химиотерапевтических агентов на персонал с возможными токсическими эффектами [19].

В литературе описаны такие осложнения HIPEC, как несостоятельность анастомозов (от 1,7% до 3,3%), перфорация кишки (1,4–2,8%), кишечная непроходимость (2,6–3,5%), миелосупрессия (2,9–6,3%) [20–23].

Лечение ПК претерпело кардинальные изменения с развитием хирургических методов и системной терапии в лечении рака. Операция с последующей HIPEC значительно повлияла на результаты лечения [24]. Синергические эффекты ЦРХ и HIPEC являются основными преимуществами комбинированного подхода в лечении ПК [25].

Prabhu и соавт. в 2022 году провели рандомизированное контролируемое исследование, в которое вошли 80 пациентов с местнораспространенным РЖ. Пациенты были разделены на две группы: профилактическая группа HIPEC (пациентам выполняли гастрэктомию с D2-лимф-аденэктомией + интраоперационную HIPEC с цисплатином 50 мг/м ² в течение 60 мин) и контрольная группа (пациентам проводили только гастрэктомию с D2-лимфаден-эктомией). В группе HIPEC наблюдали значительно лучшую 3-летнюю выживаемость (93% против 65%, р = 0,005) и более низкую частоту перитонеальных рецидивов (3% против 23%, р < 0,05) [26].

Исследование CYTO-CHIP (ЦРХ изолировано в сравнении с ЦРХ в комбинации с гипертермической внутрибрюшинной терапией), проведенное во Франции и Германии, представляет собой обсервационное ис- следование пациентов с РЖ с ограниченным количеством ПМ [27]. Пациенты с гистологически-подтвер-жденными ПМ и/или положительной перитонеальной цитологией и/или метастазами в яичниках, перенесшие операцию R0/1 по поводу РЖ, были включены в работу. Всего в анализ было включено 277 пациентов; 180 подверглись ЦРХ и HIPEC и 97 только CRS. Медиана общей выживаемости составила 18,8 против 12,1 месяцев в группе ЦРХ + HIPEC по сравнению с группами, получавшими только CRS, соответственно; с показателями 3- и 5-летней выживаемости 26,2% и 19,9% по сравнению с 10,8% и 6,4%, а показатели 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости составили 20,4% и 17,1% против 5,9 % и 3,8 % (р = 0,001) соответственно. Не было отмечено существенных различий между двумя группами в отношении смертности за 90 дней (7,4 % против 10,1 %, p = 0,820) или частоты серьезных осложнений (53,7% против 55,3 %, p = 0,496). Результаты исследования подтверждают преимущество HIPEC в дополнение к ЦРХ в улучшении, как выживаемости, так и рисков рецидива у пациентов с ограниченными ПМ при РЖ. Glehen и соавт. провели мета-анализ результатов лечения 159 пациентов с ПМ при РЖ, получившим ЦРХ и HIPEC [28]. Медиана общей выживаемости составила 9,2 месяца (1-, 3- и 5-летняя выживаемость 43%, 18% и 13% соответственно), но при этом медиана составила 15 месяцев в случае проведения полной ЦРХ (CCS-0). Не было пациентов с PCI выше 19, которые прожили более 6 месяцев, и ни один пациент с PCI > 12 не прожил более 3 лет, поэтому больным с PCI > 12 не рекомендовали лечение CRS и HIPEC, поскольку не наблюдалось повышения общей и безрецидивной выживаемости. Chia и соавт. опубликовали в 2016 году анализ результатов лечения 81 пациента; все получали полную CRS (CCS-0 или CCS-1) и HIPEC. Пациенты с перитонеальным раковым индексом < 7 имели медиану общей выживаемости 26,4 месяца против 10,9 месяцев у пациентов с PCI ≥ 7 [29].

ВНУТРИБРЮШНАЯ АЭРОЗОЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ (PIPAC): МЕТОДОЛОГИЯ

Диагностическая лапароскопия с целью стадирования опухолевого процесса стала стандартом в лечении больных РЖ [30]. Взяв на вооружение преимущества лапароскопических операций, почти двадцать лет назад группа ученых из Германии и Швейцарии разработала устройство, подходящее для миниинвазивных хирургических вмешательств, позволяющее распылять химиотерапевтический препарат в условиях карбоксиперитонеума, создавая тем самым «лечебный пневмоперитонеум» [31].

Продолжая развивать данное направление, используя технику для лапароскопических вмешательств, а также возможность управления давлением, температурой и другими факторами среды, создаваемыми в брюшной полости, ученые из университетского госпиталя Луизианы (США) в ноябре 2011 разработали новый метод доставки химиоте- рапевтического вещества — внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением (Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy — PIPAC) [32].

PIPAC осуществляется в ходе лапароскопии в операционной с ламинарным потоком воздуха. На первом этапе процедуры накладывают нормотермический карбокси-перитонеум с давлением 12 мм рт. ст. Цитотоксический раствор (около 10–20% от обычной системной дозы) распыляют с помощью микронасоса в брюшную полость и выдерживают в течение 30 мин. Затем аэрозоль удаляется через закрытую систему всасывания. Применение в виде аэрозоля позволяет относительно равномерно распределить вещество. Повышенное давление (12 мм рт. ст.) обеспечивает более глубокое проникновение в ткани [33]. PIPAC можно проводить изолированно либо после системного введения фторурацила. В литературе описана схема из 2 препаратов, используемых при РЖ с перитонеальными метастазами — цисплатина в сочетании с доксорубицином [16,34].

Исследования показали, что при аэрозольном введении в условиях карбоксиперитонеума химиотерапевтический препарат лучше доставляется к тканям, нежели при обычном внутриполостном введении, так как происходит его более равномерное распределение, а также более глубокое его проникновение непосредственно в опухолевые ткани [36]. При PIPAC используют низкие дозы цисплатина и доксорубицина (10% от дозы используемой при HIPEC), что позволяет снизить системную токсичность процедуры [37,38].

Таким образом, PIPAC обладает следующими преимуществами: 1) равномерное распределение и глубокое проникновение химиопрепарата; 2) аэрозоль хорошо проникает в ткани, за счет этого дозировка химиотерапевтического препарата минимальна; 3) низкий риск развития побочных эффектов из-за наличия гематоперитонеального барьера (поскольку системная ХТ плохо проникает из крови в мезотелий, то и химиопрепараты из брюшины будут плохо проникать в кровь); 4) процедуру можно проводить одновременно с системной ХТ; 5) в виду того, что аэрозоль фильтруется и удаляется через закрытую систему отвода воздуха, риск ингаляционного отравления цитостатическими препаратами минимален [39–42].

Основной сложностью при проведении PIPAC, как ни странно, является возможность адекватного доступа в брюшную полость, для создания карбокси-перитонеума. В 17% наблюдений процедуру приходится прекращать, поскольку брюшная полость недоступна из-за обширных спаек и/или крупных опухолевых обра- зований. При повторных хирургических вмешательствах число наблюдений, когда невозможно выполнить лапароскопию, достигает 35% [41–43].

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ: HIPEC ПРОТИВ PIPAC

Распределение лекарственного вещества. В 2020 году в International Journal of Hyperthermia было опубликовано исследование, целью которого было изучить, при каком методе происходит лучшее перитонеальное распределение цисплатина у свиней: HIPEC с цисплатином (70 мг/м ² ) при 43 ^о С в течение 60 минут или PIPAC с цисплатином (7,5 мг/м ² ) в течение 30 минут. В дозах, используемых в клинической практике, HIPEC гарантировал более высокий перитонеальный уровень поглощения цисплатина, чем PIPAC, что в целом логично, учитывая дозировки, используемые при использовании HIPEC. В обоих случаях пространственное распределение препарата было неоднородным, с «горячими точками», близкими от места начала введения. Тем не менее, учитывая соотношение дозировок цисплатина, PIPAC показал себя более выгодным методом конкретно при распределении химиотерапевтических препаратов и затрат на лечение [44].

В работе 2019 года, проведенной на свиных моделях, также при сравнении тех же двух методик, но уже с оксалиплатином, было показано, что гомогенность перераспределения лекарственного средства (определяемая путем сравнения концентрации оксалиплатина в париетальной и висцеральной брюшине) была лучше после PIPAC (соотношение 11,5), чем после HIPEC (соотношение 17,6) [45].

В другой статье немецкие коллеги также проанализировали качество жизни таких больных и пришли к выводу, что пациентам, прошедшим хотя бы 2 цикла PIPAC, стало лучше с точки зрения контроля симптомов жалоб, связанных с канцероматозом брюшины (63,3% отсутствие боли, 60% контроль асцита, 45,5% улучшение желудочнокишечных симптомов). У 64,5% пациентов удалось снизить ИПК в среднем на 4 балла, что позволило сделать вывод о возможности PIPAC в качестве неоадъювантной ХТ [41].

Клинический эффект. В 2019 году был проведен систематический обзор, опубликованный в журнале Lancet. Клинический ответ на PIPAC для больных РЖ с перитонеальными метастазами составлял от 50% до 91 %, медиана выживаемости 8,4–15,4 месяцев [34]. Значительным минусом PIPAC, по мнению авторов, является то, что этот метод не предназначен для элиминации свободных опухолевых клеток: из-за отсутствия резекционного этапа операции всегда присутствуют макроскопически видимые опухолевые образования разных размеров [39]. В этой связи было высказано предположение, что PIPAC можно использовать в качестве неоадъювантного лечения в тех случаях, когда у пациентов высокий ИПК и нельзя выполнить циторедуктивную операцию в сочетании с HIPEC. Girshally и соавт. провели ретроспективное исследование, которое показало возможность неоадъювантной PIPAC и ЦРХ + HIPEC. В нем участвовали 406 пациентов с различными первичными опухолями и обширным канцероматозом брюшины, которые не рассматривались в качестве кандидатов для HIPEC. Из них 21 пациенту была назначена ЦРХ и HIPEC. У 12 больных был низкий ИПК, а у оставшихся 9 пациентов средний ИПК был 14,3, поэтому авторы решили провести повторную PIPAC (3,5 ± 0,9 циклов). Была продемонстрирована значительная регрессия заболевания в среднем после 3,5 циклов PIPAC, и в конечном итоге больные смогли пройти ЦРХ с HIPEC [47].

Авторы пришли к заключению, что у некоторых пациентов после 4 циклов PIPAC, для завершения которых требуется 5–6 месяцев, диффузные перитонеальные метастазы могут трансформироваться в локализованное заболевание. Такая находка также наблюдалась и в исследовании Alyami и соавт., в котором 6 из 42 пациентов с исходно нерезектабельным заболеванием (средний ИПК 13) прошли 3 цикла PIPAC с понижением ИПК до 3 и успешно прошли CRS + HIPEC [48]. С появлением PIPAC даже пациенты с диффузным поражением брюшины могут стать подходящими для R0-резекции, если отмечается хороший ответ на PIPAC, чередующийся с системной химиотерапией [49–50].

Таким образом, пациенты, которым невозможно выполнить резекцию R0/1 ни до, ни после какой-либо формы неоадъювантного лечения, могут быть рассмотрены как кандидаты для проведения PIPAC.

Alyami и соавт. провели ретроспективный анализ проспективной базы данных больных нерезектабельным РЖ с ПМ, которым выполняли PIPAC: лечение цисплати- ном 7,5 мг/м2 и доксорубицином 1,5 мг/м2 проводили в течение 30 минут с интервалом в 6 недель. Первичными конечными точками исследования были общая выживаемость и послеоперационные нежелательные явления. Исследователи провели 163 сеанса PIPAC 42 больным. Перстневидно-клеточный рак наблюдали у 33 (78,6%) пациентов. Всем больным системную химиотерапию чередовали с PIPAC. Два пациента (4,7%) умерли в течение 30 дней после PIPAC. Общая выживаемость составила 19,1 месяца. Шесть (14,3%) пациентов стали операбельными в процессе лечения и перенесли операцию в виде CRS и HIPEC. Авторы пришли к выводам, что PIPAC с низкими дозами цисплатина и доксорубицина безопасна и осуществима в сочетании с системной ХТ ПМ РЖ, а данные о выживаемости обнадеживают и оправдывают дальнейшие клинические исследования метода [35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перитонеальные метастазы — это осложнение РЖ, наличие которых исключает возможность первичного хирургического лечения. Поэтому разработка и внедрение новых, а также совершенствование уже существующих методов воздействия на ПМ является очень важной и актуальной задачей. ЦРХ + HIPEC и PIPAC —два относительно новых и передовых метода, каждый из которых обладает относительными преимуществами и недостатками. Тем не менее, в настоящее время основным методом лечения больных с перитонеальным кацероматозом остается системная химиотерапия. Мы постарались собрать и проанализировать наиболее современные данные по применению обеих методик. Среди онкологов и их пациентов очень высоки ожидания от применения PIPAC, особенно от его использования в качестве неоадъювантного лечения. Однако, учитывая высокую стоимость, нельзя однозначно сказать, что PIPAC лучше, чем лапароскопический вариант HIPEC. Изучив публикации, посвященные результатам применения двух методик, а также данные по их сравнению, мы пришли к выводу, что на сегодня оптимальным решением является сочетание обоих методов. Так, наилучшие результаты были достигнуты при использовании PIPAC в качестве предоперационной химиотерапии, с последующим проведением ЦРХ в сочетании с HIPEC. Обе процедуры являются перспективными и требуют дальнейшего изучения с проведением многоцентровых рандомизированных проспективных исследований для оценки их истинного потенциала в лечении больных РЖ с ПМ.