Хирургическая техника катетеризации печеночной артерии при селективной внутриартериальной химиотерапии

Мутации в гене EGFR

Мутации гена EGFR встречаются примерно в 10% случаев в популяции больных НМРЛ Северной Америки и Западной Европы и в 30–50% случаев в странах Восточной Азии [4]. В российской популяции мутации гена EGFR встречаются у 20% больных с аденокарциномой [5].

Активирующие мутации гена EGFR находятся в 4-х первых экзонах, кодирующих тирозинкиназный домен рецептора – 18–21. Эти мутации очень разнообразны и включают точечные мутации, делеции и инсерции [3]. Наиболее распространенными мутациями являются делеции в 19-й экзоне (45% случаев НМРЛ) и мутация L858R в 21-й экзоне (40–45% случаев НМРЛ). Замены нуклеотидов в 18-й экзоне (например, G719C или G719S) и инсерции в 20-й экзоне встречаются с одинаковой частотой – 5%. В различных участках гена могут также встречаться редкие точечные мутации [4].

1-я линия терапии больных НМРЛ с мутацией гена EGFR

Применение ИТК EGFR в 1-й линии терапии больных НМРЛ с мутацией гена EGFR рекомендовано всеми ведущими онкологическими обществами (RUSSCO, ASCO, NCCN, ESMO) [6–9], в том числе для больных с тяжелым соматическим статусом [7]. Эффективность препаратов данного класса была доказана в международных многоцентровых рандомизированных исследованиях, в которых ИТК сравнивались с химиотерапией (ХТ) у больных распространенным НМРЛ с наличием активирующей мутации в гене EGFR. ИТК EGFR позволяют достичь выживаемости без прогрессирования (ВБП) более года, объективного ответа (ОО) у 70% больных и при этом существенно улучшить качество жизни больных НМРЛ [10–18] (Таблица 1).

В связи с вышесказанным важно проведение молекулярно-генетического теста до начала лечения пациента. Однако в рутинной практике достаточно часто результаты тестирования врач получает уже после начала химиотера-

Таблица 1. Эффективность ИТК EGFR в крупных рандомизированных исследованиях 3 фазы

Название исследования	Тип исследования	Популяция	EGFRm+ (N)	Объективный ответ(%)	Медиана ВБП (мес)
					Все EGFRm	Основные EGFR мутации*	ОВ (мес)
IPASS [10] (гефитиниб, Иресса®, AstraZeneca UK Ltd. Великобритания)	Ретроспективный подгрупповой анализ	Востночно-азиатская	261	71.2 vs. 47.3	9.5 vs. 6.3	Нет данных	21.6 vs. 21.9
First-SIGNAL [11] (гефитиниб)	Ретроспективный подгрупповой анализ	Корейская	42	84.6 vs. 37.5	8.0 vs. 6.3	Нет данных	27.2 vs. 25.6
NEJ 002 [12] (гефитиниб)	Проспективный отбор	Японская	228	73.7 vs. 30.7	10.8 vs. 5.4	Нет данных	30.5 vs. 23.6
WJTOG 3405 [13] (гефитиниб)	Проспективный отбор	Японская	172	62.1 vs. 32.2	Нет данных	9.2 vs. 6.3	30.9 vs. не достигнута
OPTIMAL [14] (эрлотиниб, Тарцева®, Хоффманн-Ля Рош Лтд. Швейцария)	Проспективный отбор	Китайская	154	83.0 vs. 36.0	Нет данных	13.1 vs. 4.6	22.6 vs. 28.8
EURTAC [15] (эрлотиниб)	Проспективный отбор	Европейская	173	58.0 vs. 15.0	Нет данных	9.7 vs. 5.2	19.3 vs. 19.5
TORCH [16] (эрлотиниб)	Ретроспективный подгрупповой анализ	Европейская	39	42.1 vs. 25.0	Нет данных	9.7 vs. 6.9	18.1 vs. 32.5
LUX–Lung 3 [17] (афатиниб, Гиотриф®, Boehringer Ingelheim Pharma. Германия)	Проспективный отбор	Азиатская и европейская	345	56.0 vs. 23.0	11.1 vs. 6.9	13.6 vs. 6.9	Не достигнута
LUX–Lung 6 [18] (афатиниб)	Проспективный отбор	Азиатская	364	66.9 vs. 23.0	11.0 vs. 5.6	11.0 vs. 5.6	22.1 vs. 22.2

пии. В таком случае, если статус мутации положительный, можно прервать химиотерапию и назначить ИТК EGFR или закончить лечение и назначить ИТК EGFR, не дожидаясь прогрессирования [9].

Совместное применение ИТК и химиотерапии в различных режимах

В последнее время широкое распространение получили работы, изучающие совместное использование цитостатиков и ИТК EGFR в различных режимах в 1-й линии терапии [19]. В основе этих работ лежит гипотеза, что комбинация ХТ и ИТК может снизить риск возникновения приобретенной резистентности и продлить выживаемость по сравнению с монотерапией ИТК у больных распространенным НМРЛ с наличием активирующей мутации в гене EGFR.

Исследуются следующие режимы совместного применения ИТК и цитостатической терапии:

• 1.    одновременное назначение

• 2.    последовательное назначение:

• –    сначала ИТК, затем химиотерапия

• –    сначала химиотерапия, затем ИТК

  Одним из первых крупных исследований было исследование III фазы FASTACT-2 [20]. В него включались непред-леченные больные НМРЛ IIIB/IV стадии, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы: химиотерапия (6 циклов, гемцитабин (1250 мг/м², дни 1 и 8, внутривенно) с платиной (карбоплатин AUC5 или цисплатин 75 мг/м², день 1) и эрлотиниб (150 мг/день, дни 15–28) или химиотерапия и плацебо каждые 4 недели. Всего был включен 451 пациент. Медиана ВБП в группе ХТ и эрлотиниба составила 7,6 месяцев (95% ДИ 7,2–8,3), а в группе, получившей только химиотерапию – 6 месяцев (95% ДИ 5,6–7,1, ОР 0,57 [0,47–0,69]; p<0,0001). Медианы общей выживаемости (ОВ) составили 18,3 месяца (95% ДИ 16,3–20,8) и 15,2 месяца (95% ДИ 12,7–17,5) соответственно (ОР 0,79 (95% ДИ 0,64–0,99); p=0,0420). Более значимые различия выявлены в подгруппе больных с мутацией гена EGFR (n=49 в группе ХТ+ИТК, n=48 в группе ХТ+плацебо): медиана ВБП в группе ХТ+ИТК 16,8 месяцев (95% ДИ 12,9–20,4) в сравнении с 6,9 месяцами в группе ХТ+плацебо (95% ДИ 5,3–7,6), ОР 0,25 (95% ДИ 0,16–0,39); p<0,0001; медианы ОВ 31,4 месяца (95% ДИ 22,2-верхний предел не определен) и 20,6 месяцев (95% ДИ 14,2–26,9) соответственно, ОР 0,48 (95% ДИ 0,27–0,84); p=0,0092. В предложенном в данном исследовании режиме лечение начиналось с химиотерапии. Авторы предполагают, что в виду гетерогенности опухоли химиотерапия позволит убрать опухолевые клоны без мутации гена EGFR, а эрлотиниб, блокируя клетки в G1 фазе, усилит фазозависимую активность цитостатической терапии.

В исследовании II фазы Shintaro Kanda и соавт. (Япония) [21] исследовалось совместное применение ИТК и хи- миотерапии в альтернирующем режиме, причем последовательность терапии была обратной: больные сначала получали ИТК, а затем ХТ. В данное исследование включались больные с наличием активирующей мутации в гене EGFR. Однако данное исследование было одногрупповым. Гефитиниб назначался с 1 по 56 день в зарегистрированной дозе (250 мг/сут), и после 2-недельного перерыва пациенты получали 3 цикла цисплатина (80 мг/м2) и доцетаксела (60 мг/м2) на 71-й, 92-й и 113-й день. С 134-го дня пациенты вновь получали гефитиниб до прогрессирования. Одно-, двух- и трехгодичная выживаемость без прогрессирования была соответственно 59,4%, 37,5% и 33,8%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,2 мес. Выживаемость 1-,2-, и 3-годичная составила соответственно 90%, 82,9% и 62,4%. Медиана выживаемости на момент анализа не была достигнута.

Конкурентный (С) и последовательный альтернирующий режим (S) применения гефитиниба с химиотерапией у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR сравнивались в рандомизированном исследовании II фазы NEJ005 [22]. В группе С ранее не леченные пациенты получали гефитиниб 250 мг/сут ежедневно и химиотерапию – пе-метрексед 500 мг/м2 в 1-й день и карбоплатин AUC6 в 1-й день каждые 3 недели. Пациенты получили 6 циклов химиотерапии с последующим продолженным приемом гефитиниба 250 мг/сут ежедневно и поддерживающую терапию пеметрекседом. В группе S пациенты сначала принимали гефитиниб 250 мг/сут ежедневно с 1 по 28-й день, затем химиотерапию по схеме пеметрексед 500 мг/м2 и карбоплатин AUC6 в 29 и 51-й день до 3 циклов, затем гефитиниб 250 мг/сут и пеметрексед в поддерживающем режиме.

Медиана выживаемости без прогрессирования в группе С составила 18,3 мес, в группе S – 15,3 мес (р=0,2). Медиана общей выживаемости в группе С – 41,9 мес, в группе S – 30,7 мес (р=0,042). Частота объективных ответов в обеих группах была схожей (87,8% и 84,6% соответственно). Конкурентный режим применения гефитиниба с химиотерапией может обеспечивать преимущество по показателю ОВ. Данный режим был выбран для сравнения с монотерапией гефитинибом в исследовании III фазы NEJ009 (UMIN000006340) [23].

В конце 2015 опубликованы результаты исследования Ying Cheng и соавт. Оно интересно тем, что группой сравнения является не химиотерапия, а ИТК. Кроме того, в качестве химиотерапевтического агента используется только пе-метрексед в монорежиме. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы: группа гефитиниба и пеметрекседа (Г+П) получала конкурентно гефитиниб 250 мг/день и перетрексед 500 мг/м2 каждые 3 недели, и группа монотерапии гефитинибом 250 мг/день (Г). Группа совместного применения гефитиниба и пеметрекседа показала статистически значимое преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования: медиана ВБП в группе Г+П составила 15,8 месяцев и 10,9 месяцев в группе монотерапии гефитинибом (ОР=0,68; 95% ДИ 0,48, 0,96; 1-стороннее р=0,014; 2-стороннее р=0,029). Данные по ОВ на момент публикации были незрелыми [24]. На практике может возникнуть ряд проблем: усложняется маршрутизация пациента и лекарственное обеспечение, но этот подход помогает существенно увеличить период без прогрессирования в рамках 1-й линии терапии.

ИТК у больных на ранних стадиях

Мутации гена EGFR являются предикторами ответа на терапию ИТК у больных распространенным НМРЛ, однако их клиническая значимость у больных с I–III стадией после хирургического лечения остается неясной.

D’Angelo SP и соавторы из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (США) провели ретроспективно анализ результатов молекулярно-генетического тестирования операционного материала 1118 больных аденокарциномой легкого I– III стадии за 8 лет [25]. Также авторы оценили выживаемость этих пациентов. Анализ показал, что пациенты, получавшие адъювантную терапию ИТК 1-го поколения при наличии мутации гена EGFR, имеют преимущество в выживаемости. Всего больных с мутацией было 222, что составило 20% от общей популяции. Эта цифра соответствует данным, полученным у больных с распространенными стадиями [5]. У этой группы риск смерти был ниже по сравнению с больными с отрицательным EGFR статусом (ОР 0,51 (95% ДИ: 0,34–0,76, p <0,001)). 3-летняя выживаемость у больных с мутацией гена EGFR составила 87%, медиана ОВ – 83 месяца (95% ДИ 79 – верхний предел не достигнут).

Одним из основных проспективных исследований, проведенных к настоящему моменту, является исследование RADIANT, начатое в 2006 году [26]. Это международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли-руемое исследование эрлотиниба в адъювантном режиме у больных НМРЛ IB–IIIA стадии. Пациенты были рандомизированы в группу эрлотиниба 150 мг 1 раз в день или плацебо в соотношение 2:1, лечение продолжалось в течение 2 лет. Основной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (БРВ). Наличие мутации гена EGFR не было критерием включения в исследование, отбирались больные с амплификацией гена EGFR. Это связано с тем, что в то время, когда исследование планировалось, не было однозначного понимания – что именно является драйвером роста опухоли: гиперэкспрессия белка рецептора, число копий его гена или наличие мутаций. Статус мутации гена EGFR определялся уже в рамках анализа биомаркеров. У больных с положительным статусом также оценивалась безрецидивная и общая выживаемость.

Безусловно такой дизайн сказался на полученных результатах. Не было получено различий между эрлотинибом и плацебо в общей группе: безрецидивная выживаемость 50,5 месяцев в группе эрлотиниба, 48,2 месяца в группе плацебо (ОР 0,90; 95% ДИ 0,74–1,10; р=0,324). Медиана БРВ составила 46,4 месяца на эрлотинибе и 28,5 месяцев на плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38–0,98; р=0,039). Рецидив заболевания произошел у 35 из 102 пациентов (34,3%) в группе эрлотиниба и у 31 пацента из 59 (52,5%) в группе плацебо. Частота рецидивов в головной мозг в группе эрлотиниба составила 37,1% в сравнении с 12,9% в группе плацебо. Данные по ОВ были незрелыми. Тем не менее эта работа позволила сделать ряд важных выводов: необходимо последующее изучение возможности использования адъювантной терапии ИТК у больных с мутацией гена EGFR ввиду хорошей переносимости и высокой эффективности ИТК в таргетной популяции по сравнению с ХТ, применение ИТК в адъювантном режиме возможно отложило системный рецидив заболевания, но увеличило вероятность рецидива в ЦНС.

Благодаря появлению ИТК 3-го поколения и накоплению наших научных знаний о биологической природе опухоли появилась возможность вернуться к этой проблеме. В исследовании ADAURA [27], необратимый высокоселективный ИТК 3-го поколения – осимертиниб (AZD9291, Тагриссо®, AstraZeneca UK Ltd. Великобритания) сравнивается с плацебо у больных НМРЛ IB-IIIA стадии с наличием мутации гена EGFR после полной резекции опухоли с/ без адъювантной химиотерапии. Осимертиниб обладает рядом преимуществ по сравнению с ИТК 1-го поколения, в частности он меньше влияет на рецепторы дикого типа, обеспечивая более благоприятный профиль безопасности [28], что может увеличить комплаенс у больных на ранних стадиях, согласно доклиническим данным резистентность к препарату развивается позже по сравнению с другими ИТК [29], что может увеличить безрецидивный период, а также у осимертиниба выше проницаемость через ГЭБ. Результаты этого исследования ожидаются в 2021 году [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мутации гена EGFR являются основным пусковым механизмом злокачественности для НМРЛ. Их наличие для клиницистов означает, что у опухоли есть молекулярный маркер эффективности лечения ингибиторами тирозин-киназ, на который можно воздействовать в различных клинических ситуациях. В настоящее время продолжается изучение влияния таргетной терапии на редкие мутации, а также возможность выявления и преодоления механизмов приобретенной резистентности к ИТК 1-го поколения, которая неизбежно развивается на фоне терапии. Воз- можно стратегии комбинирования ИТК EGFR с другими классами препаратов (цитостатики, таргетные препараты, влияющие на другие мишени, ингибиторы контрольных точек) позволят увеличить время до наступления резистентности и улучшить прогноз по общей выживаемости для пациентов. Применение молекулярно-направленной терапии на ранних стадиях НМРЛ требует дальнейшего изучения, а возможность использовать терапию ИТК у боль- ных с распространенным НМРЛ с наличием активирующих мутаций EGFR позволяет рассматривать заболевание как хроническое и увеличить прогноз выживаемости с 10– 12 месяцев до 3-х лет с лучшим качеством жизни. Поэтому проведение молекулярно-генетического тестирования до начала терапии является краеугольным камнем в выборе алгоритма лечения пациентов с распространенным НМРЛ.