Хирургическое лечение пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с методиками экстракардиальной васкуляризацией миокарда

Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) в 2022 году составила около 451 тысяч человек, что составило 23,7% от общего числа смертей [1]. Важно отметить, что 42% всех случаев смерти от ИБС происходят в трудоспособном возрасте [2].

Результаты клинических исследований подтверждают, что проведение реваскуляризации миокарда через коронарное шунтирование (КШ) у пациентов с многососудистым поражением коронарного русла является более эффективным методом снижения тяжести стенокардии, уменьшения потребности в противоангинальных препаратах, улучшения переносимости физических нагрузок и повышения качества жизни по сравнению чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [3–5].

В исследованиях SYNTAX, с марта 2005 г. по апрель 2007 г. 1800 пациентов были рандомизированы в группу ЧКВ (n = 903) или КШ (n = 897). Через 10 лет смертность составила 248 (28%) пациентов после ЧКВ и 212 (24%) после КШ. Среди пациентов с трехсосудистым поражением 153 (28%) из 546 после ЧКВ по сравнению со 114 (21%) из 549 после КШ. КШ обеспечило значительное улучшение выживаемости у пациентов с трехсосудистым поражением [6].

Так же, в исследовании FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus) оценили долгосрочную выживаемости больных СД с многососудистым поражением коронарных арте- рий, перенесших коронарную реваскуляризацию. В общей сложности участвовало 1900 пациентов со средним периодом наблюдения 7,5 лет (диапазон от 0 до 13,2 лет), они были рандомизированы для выполнения либо ЧКВ с использованием стентов с лекарственным покрытием (СЛП), либо КШ на фоне ОМТ. Смертность от всех причин была значительно выше в группе ЧКВ, чем в группе КШ 24,3% (59 смертей) против 18,3% (112 смертей), что свидетельствует о том, что у пациентов с СД реваскуляризация коронарных артерий с КШ приводит к более низкой смертности от всех причин, чем с ЧКВ-СЛП в отдаленном периоде наблюдения [7].

Существует группа пациентов, у которых полная хирургическая реваскуляризация технически невозможна из-за диффузного поражение коронарных артерий [8–12]. Среди пациентов, нуждающихся в КШ, наблюдается увеличение числа людей с диффузным характером [13]. Такой характер поражения является независимым фактором, приводящим к высокой госпитальной смертности и неблагоприятным результатам оперативного лечения в ближайшей и отдаленной перспективе [14]. Согласно рекомендациям, American Heart Association/American College of Cardiology и исследованию SYNTAX, диффузным поражением считается атеросклероз КА длиной более 2 см различной степени тяжести, расположенный дистальнее основного значимого стеноза или окклюзии при диаметре дистального сегмента менее 2 мм на протяжении

Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г., Миминошвили Л.Г.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С МЕТОДИКАМИ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНОЙ ВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ МИОКАРДА

75% длины оцениваемого сосуда [15] В настоящее время не установлены широко принятые рекомендации относительно хирургического лечения пациентов, страдающих диффузным поражением коронарных артерий. В отечественных исследованиях были продемонстрированы положительные клинические результаты при применении бимаммарокоронарного шунтирования [16]. Так же, имеется потенциал для внедрения широкого использования трансплантата лучевой артерии в клиническую практику, однако необходимо провести дополнительные исследования для развития данного направления [17]. В исследование, где сравнивали результаты коронарного шунтирования, для достижения реваскуляризации дистального русла у пациентов с диффузным поражением коронарных артерий значительно чаще использовались секвенциальные анастомозы, шунтопластики и коронарные эндартерэктоми. Были получены удовлетворительные результаты операций, сопоставимые с контрольной группой [18]. Однако, помимо большой продолжительности, сложности оперативного вмешательства и потребности в микроскопе для выполнения микрохирургической техники, одним из основных препятствий, затрудняющих рутинное выполнение коронарной эндартеро-эктомии при диффузной поражении, является увеличение риска периоперационного инфаркта миокарда и, следовательно, увеличение кардиальной летальности из-за тромбоза в участке деэндотелизации [19]. Так же, на данный момент не существует единого мнения относительно антитромботической терапии после коронарного артериального шунтирования, и в основном применяются индивидуальные протоколы лечения [20]. Стоит выделить пациентов, у которых уже проведено коронарное шунтирование и повторная операция невозможна [21]. Для данной категории больных проводятся исследования альтернативных методов реваскуляризации миокарда с учетом истории развития непрямых методов реваскуляризации и инновационных подходов, включая клеточные технологии с использование факторов роста, стимулирующих активацию процессов репарации в организме [22; 23].

До появления эры коронарной КШ использовались методы непрямой реваскуляризации. В 1903 году Thorel C.H. представил результаты аутопсии, которые свидетельствовали о дополнительных источниках кровоснабжения миокарда, сформированные за счет спаек, у мужчины с полной обструкцией обеих коронарных артерий [24]. С 1930-х по 1950-х годов активно развивались методы непрямой реваскуляризации миокарда сердца, применялись методы его рубцевания, обертывания, перфорации, подшивания к окружающим структурам, а также лигирования вен и артериализация.

В 1932 г. Moritz A.R. и Hudson C.L. показали, что растирание перикарда способствует васкуляризации ишемизированного миокарда за счет перикардиальных спаек [25]. Для индукции спаечного процесса использовали асбест, молотую говяжью кость, карборундовый песок, каолин, формальдегид, спирт, эфир, йод, железные плом- бы, хлопок, человеческая кожа и жидкое стекло [26; 27]. В 1935 г. Roberts W.I. сообщил о возможности искусственно вызвать перикардит [28]. В 1936 г. L. O’Shanghnessy начал использовать специальную пасту из пшеничной клейковины для индуцирования воспалительной реакции в полости перикарда [29]. Применение операций, вызывающих искусственный перикардит, начало получать широкое распространение с 1939 года, когда Thompson S.А. впервые использовал стерильный безводный силикат магния (тальк) [30]. Считалось, что это воспаление способствует открытию уже существующих анастомозов и образованию новых [31].

В 1952 г. было опубликовано исследование Огнева Б.В., в котором был представлен случай исчезновения стенокардических болей после выполнения 10–15 продольных насечек на серце [32]. А в 1962 году Никулин В.И. провел полное рассечение перикарда сердца у двух пациентов и получил стойкий положительный эффект [33]. Параллельно с этими методами были попытки внешней коллатерализации миокарда близлежащими богато васкуляризированными структурами: грудной мышцей, большим сальником, паренхимой легкого и тощей кишкой на ножке [34]. В 1935 г. O’Shanghnessy подшил к поверхности сердца больного с ИБС сальник на сосудистой ножке [35]. Albert Lezius представил технику кардиопневмо-пексии, создающую прочное соединение сердце-легкие [36]. Л. С. Журавский в 1963 г. разработал в эксперименте и применил в клинике метод еюнокардиопексии.

В 1939 г. итальянский хирург David Fieschi предположил, что двусторонняя перевязка внутренних грудных артерий (ВГА), увеличивает кровоток к перикарду и сердцу, в дальнейшем процедура была успешно проведена, и результаты были опубликованы в 1942 г. [37]. В 1955 году Battezzati M. повторили процедуру Fieschi как экспериментально, так и на людях. Механизм улучшения коронарного кровотока при этом осуществляется за счёт коллатералей между внутренними грудными и венечными артериями и соответственном увеличении притока крови к венечным артериям после перевязки ВГА [38].

Значительный прогресс в области хирургического лечения ИБС был достигнут канадским хирургом, физиологом и исследователем по имени Viniberg A. в 1945 г. в Монреале. Его методика считается первой в разработке операций, направленных на увеличение кровотока к ишемизированному миокарду и представляет собой значимое достижение в развитии хирургического лечения ИБС [39]. Суть данной операции заключается в имплантации специально подготовленного трансплантата внутренней грудной артерии в тоннель, сформированный в миокарде. P. Sen предложил в 1950 г. технику, являющуюся предшественником современной методики трансмиокардиальной реваскуляризации, которая включает в себя создание трансмиокардиальных каналов с применением акупунктуры с целью обеспечения оксигенированной крови из левого желудочка сердца в ишемизированный миокард [40]. Исследования, проведенные Ю.М. Ише-

Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г., Миминошвили Л.Г.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С МЕТОДИКАМИ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНОЙ ВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ МИОКАРДА ниным (1986), а также А.Я. Кононовым и В.Т. Зайцевым (1992), включали экспериментальное изучение и клиническое применение методов туннелизации миокарда с использованием тубусного скальпеля и имплантацию протеза микрососудов в миокард для реваскуляризации с последующей лазерной обработкой внутристеночного туннеля [41].

Методы непрямой реваскуляризации миокарда применялись до 1980-х годов, однако с появлением коронарного шунтирования они были вытеснены из клинической практики. Примечательно, что некоторые альтернативные методы реваскуляризации миокарда, предпринятые в последние годы, имеют сходство с методами, опробованными и заброшенными в первой половине прошлого века [42–45].

За последние несколько десятилетий методы васкуляризации значительно усложнились: от грубой имплантации артерий в миокардиальные туннели Vineberg в 1940-х годах до клеточных технологий, целью которых, является возможность индуцировать образование и рост новых микрососудов, эквивалентное шунтированию [46]. В 1960-х и 1970-х годах осознание того, что опухоли требуют сосудистое питания, прежде чем они смогут вырасти за пределы той или иной ткани, привело к выделению ангиогенных факторов опухолевого происхождения [47].

Ангиогенез обусловлен, главным образом, потребностью в усиленной доставке кислорода к растущей ткани. Недостаточная доставка кислорода приводит к гипоксии тканей, стимулируя экспрессию факторов роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) и эритропоэтин [48]. Ангиогенез также может стимулироваться повреждением тканей, в этом случае факторы роста фибробластов (FGF) играют важную роль [49]. В целом, регуляция ангиогенеза чрезвычайно сложна, даже в пределах одного семейства ангиогенных факторов. Проблема в создания функциональных микрососудов состоит в том, чтобы контролировать доставку соответствующего фактора в нужное время, в нужное место и в нужных дозах, не вызывая побочных эффектов. В качестве первого семейства факторов роста ЭК, которые были выделены и очищены являются FGF, которые были применены для ангиогенеза, из них FGF2 (базовый FGF) был в центре внимания. В ранних исследованиях для лечения инфаркта миокарда собаки использовался растворимый FGF2 [50]. Эта работа предоставила фундамент, который был повторно применен в многочисленных последующих исследованиях, в которых один или комбинация факторов роста (FGF, VEGF и т.д.) доставлялись различными способами (болюсная инъекция, постоянная доставка и т.д.), в различные места (внутрисосудистое, внутримышечное и т.д.) для лечения модели ишемии тканей (миокарда, конечностей и т.д.), оцениваемой по различным показателям (тканевой кровоток, плотность капилляров и т.д.). Перикардиальная доставка использовалась для продления удержания FGF2 вблизи ишемизированной ткани. У собаки плотность сосудов и артериол, непосредственно в зоне воздействия факторов роста (участок миокарда ближе к эпикарду), увеличилась в большей степени по сравнению с этой же зоной, но уже в толще миокард (участок миокарда ближе к эндокарду) [51].

Лечение VEGF увеличивало фракцию выброса левого желудочка и уменьшало объем зоны ишемии. Пери-миокардиальная доставка также вызывала неоваскуляризацию, в основном вблизи места закупорки сосудов [52]; индуцированные коллатерали были тонкостенными с большими просветами, что напоминает увеличенные, бедные перицитом «материнские» сосуды, которые были обнаружены при лечении VEGF в других моделях. В ишемизированном сердце собаки внутрикоронарное введение VEGF-A (изоформа 165 кДа) привело к увеличению кровотока через две недели после инфузии фактора роста и почти удвоению артериолярной плотности, но не увеличению капиллярной плотности, аналогично результатам для FGF2, полученным той же исследовательской группой [53].

По мере улучшения понимания ангиогенного каскада были выбраны комбинации факторов роста, способствующие ангиогенезу. Даже при введении непосредственно в ишемизированную ткань, ангиогенные факторы имеют ограниченный период полураспада, в лучшем случае около нескольких дней [54]. Для решения этих проблем в многочисленных исследованиях изучалось использование пористых биоматериалов в качестве «матрицы» для локального, медленного высвобождения факторов роста. Как показано при доставке FGF к сердцу, использование «матрицы» может увеличить удержание введенного материала в желаемом месте более чем на два порядка [55]. Более того, доставка, опосредованная «матрицей», позволяет поддерживать пространственные градиенты фактора роста, которые могут способствовать ангиогенному ответу.

Помимо самих факторов роста и пористых биоматериалов, существуют альтернативные источники. Ранняя работа Goldsmith H.S. показала, что сальник обладает ангиогенной активностью в липидном экстракте с хлороформом и метанолом [56]. Эта липидная фракция улучшала перфузию в ишемизированной задней конечности кошки, независимо от того, происходила ли внутримышечная инъекция локально или удалено от конечности [57]. Экстракт сальника состоит из сложной смеси глицеридов, гликолипидов, холестерина и свободных жирных кислот [58], точная идентификация ангиогенных липидов в сальнике остается неизвестной. Другие липидоподобные молекулы также являются ангиогенными. Сфингозин 1-фосфат, основной липид тромбоцитов, индуцировал рост сосудов и восстановление кровотока при введении в ишемизированную заднюю конечность мыши [59]. Так же, существуют стволовые клетки жирового происхождения (ADSC), они также были исследованы на предмет их васкулогенного потенциала. Эти клетки легче получить, чем клетки, происходящие из костного

Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г., Миминошвили Л.Г.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С МЕТОДИКАМИ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНОЙ ВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ МИОКАРДА мозга, и они демонстрируют почти идентичную дифференцируемость [60]. Клетки из культивируемой мышиной жировой стромально-васкулярной фракции (SVF), популяции, обогащенной ADSCs (но также содержащей эндотелиальные клетки), усиливали васкуляризацию в той же степени, что и мононуклеарные клетки, происходящие из костного мозга [61] Культивируемые клетки SVF человека и дедифференцированные адипоциты человека, также увеличивали плотность сосудов и кровоток в ишемизированных задних конечностях мышей и включались в сосуды [62]. ADSC секретируют несколько ангиогенных факторов, включая VEGF, HGF. Следовательно, ADSC человека может представлять собой источник стволовых клеток/клеток-предшественников, пригодных для клеточной терапии с целью улучшения ва-скулогенеза [63].

В 1997 г. Isner J.M. и его коллеги сообщили, что полученные клетки CD34 + или VEGFR-2 + из периферической крови человека могут дифференцироваться на чашках, покрытых фибронектином, в клетки, напоминающие ЭК по своему молекулярному [64].

С учетом возрастающей потребности в разработке эффективных методов лечения у пациентов с диффузным поражением коронарных сосудов, истории развития непрямой реваскуляризации и передовых технологий в области тканевой инженерии, под руководством академика Ю.Л. Шевченко в 2007 г. в Пироговском Центре были разработаны методики индукции непрямой реваскуляризации, направленные на улучшение миокардиальной перфузии, известные как ЮрЛеон. [65]. Основной задачей являлось улучшение отдаленных результатов и качества жизни по средствам стимуляции ангиогенеза для формирования новых сосудистых анастомозов и коллатералей у пациентов, которым невозможно выполнить полную реваскуляризацию, в связи с тяжелым и диффузным поражением венечного русла.

Наблюдение за пациентами в раннем и отдаленном послеоперационном периоде, подвергшихся гнойно-септическим осложнениям (перикардит, медиастинит и другие), было установлено, что большинство шунтов окклюзированы, в то время как с клинической точки зрения пациенты отмечают снижение интенсивности и частоты приступов стенокардии и улучшение качества жизни. Повторные операции у пациентов с перикардитом, сопровождались выраженной кровоточивостью в месте спаек перикарда с эпикардом, отмечались множественные мелкие артериальные сосуды. Эти факты натолкнули на мысль, что при соответствующих условиях перикард может являться источником кровоснабжения миокарда. В результате была разработана методика индукции непрямой реваскуляризации миокарда во время выполнения операции КШ — ЮрЛеон I, состоявшая из 2-х этапов: 1-ый этап (интраоперационный) — включал механическую обработку эпикарда и перикарда абразивным материалом с целью десквамации; 2-й этап заключался во введении центрифугированного стерильного дренажного экссудата, отделяющегося по дренажам в 1 сутки после операции, интраперикардиально на 2 сутки после операции [66].

В рамках экспериментального исследования, проведенного на лабораторных кроликах, были проанализированы морфологические характеристики ангиогенеза после применения методик для стимуляции экстракарди-альной реваскуляризации в модели инфаркта миокарда. Проведена серия клинических исследований для оценки реакции перикарда и эпикарда на различные внешние воздействия. Во время операции часть подвергали механическому (тальк, обработка перчаткой), химическому (60% и 96% этиловый спирт, раствор йода 2% спиртовой, сода кальцинированная), физическому (локальный нагрев до 80–90 °С) воздействию. В конце операции данную часть перикарда резецировали и изучали гистологические образцы на предмет реакции перикарда. В результате была определена оптимальная методика механического воздействия.

В процессе разработки методики было обнаружено, что концентрация факторов роста в тканях организма выше у пациентов ИБС. Максимальная концентрация обнаружена в эпикардиальной жировой ткани. Второе по значимости скопление VEGF обнаружено в ткани инволютивно изменённого тимуса. Концентрация VEGF в эпикардиальном жире составила 230±30 pg/ml, а в полученном экссудате из полости перикарда в первые сутки после коронарного шунтирования — 216±6,44 pg/ml, что является значительно более высоким, чем содержание его в плазме крови — 80±10 pg/ml. Эти данные указывали на потенциальную возможность использования эпикардиального жира и экссудата из полости перикарда в качестве источников факторов роста сосудов и стимуляции ангиогенеза. Эпикардиальная жировая ткань, содержащая (12300±100) МСК (мезенхимальные стволовые клетки) в 1 г, и перикардиальная жировая ткань, содержащая (8400±150) МСК в 1 г, является источником аутологичных МСК, которые обладают способностью не только дифференцироваться в эндотелиоциты и кардиомиоциты, но также обладают выраженным сигнальным эффектом [67].

При совершенствовании методики в исследовании было показано, что использование эпикардиальной и перикардиальной жировой ткани эффективнее, чем использование подкожной жировой ткани, содержащей (6000±100) МСК в 1 г. Создана липидно-фибриновая «матрица», представляющая собой среду, содержащую факторы роста (со средней концентрацией VEGF 769±40,44 pg/ml) и МСК жировой ткани (со средней концентрацией 9500±200 в г жировой ткани), заключенные в фибриновую основу [67]. В эксперименте на кроликах доказано, что «матрица» обеспечивала длительное высвобождение VEGF для создания оптимальных условий для процессов неоангиогенеза в полости перикарда и репарации кардиомиоцитов. Основываясь на результатах исследований, разработана и внедрена в клиническую практику методика ЮрЛеон II, включа-

Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г., Миминошвили Л.Г.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С МЕТОДИКАМИ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНОЙ ВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ МИОКАРДА ющая в себя дооперационную подготовку в виде забора венозной крови для выделения обогащённой тромбоцитами плазмы крови, интраоперационное формирование и фиксацию липидно-фибриновая «матрица» в перикардиальной полости, помимо основных этапов первой методики [12]. В течение более чем 7 лет наблюдений за группами пациентов выявлено уменьшение частоты повторных коронарных вмешательств, смертности, улучшение сократительной способности миокарда и качества жизни в сравнении с группой изолированного коронарного шунтирования. Было доказано, что комплексная реваскуляризация миокарда с использованием методики стимуляции экстракардиального ангиогенеза (методы ЮрЛеон I и II) является безопасным и эффективным подходом для пациентов с ИБС, особенно в случаях диффузного поражения коронарного русла [66].

В связи с достаточно тяжелым созданием липидно-фибриновой «матрицы» с использованием дополнительных реактивов, увеличением продолжительности интраоперационного времени и потребности в расширенной операционной бригаде при проведении методик ЮрЛеон II, в целях упрощения и сохранения эффективности лечения с 2017 года началось исследование методики ЮрЛеон III. Как и внедрение предыдущих методик, данное исследование началось с определения безопасности на ограниченном количестве пациентов, затем последовало внедрение в клиническую практику и анализ эффективности методики ЮрЛеон III. В отличие от предыдущей методики, вместо липидно-фибриновой «матрицы» в качестве субстрата факторов роста предложен медиастинальный жировой лоскут, в целях более плотного контакта лоскута с эпикардом выполнялась субтотальная перикардэктомия с фиксацией его на поверхности сердца [23]. В ходе исследования были обнаружены многочисленные внесердечные источники кровоснабжения миокарда из ВГА и сформированного перикардиального жирового лоскута в отличие от изолированного коронарного шунтирования. Стимуляция экстракар-диального неоангиогенеза, происходящая при выполнении коронарного шунтирования, играет важную роль в обеспечении дополнительного кровоснабжения миокарда в отдаленном послеоперационном периоде. На основании 15-летнего опыта применения комплексной реваскуляризации миокарда у пациентов с ИБС доказана эффективность и безопасность методики. Не существуют какие-либо сложности, которые могли бы ограничить возможности хирурга в дополнении коронарного шунтирования методикой стимуляции экстракардиального неоангиогенеза. Коронарное шунтирование, дополненное методикой ЮрЛеон III, существенно снижает риск неблагоприятных кардиальных событий в отдаленном послеоперационном периоде, улучшает сократимость и перфузию миокарда, а также способствует достижению высокого качества жизни у пациентов, что делает методику операцией выбора при лечении ИБС и диффузным коронарным атеросклерозом [65].