Холангиоцеллюлярная карцинома сегодня. Литературный аналитический обзор

Холангиокарцинома (ХГК) – самая частая злокачественная опухоль желчных путей и вторая по частоте опухоль печени [1]. По анатомической локализации ХГК подразделяются на внутрипеченоч-ную холангиокарциному (ВПХГК), воротную ХГК (ВХГК) и дистальную ХГК (ДХГК), границей между первой и второй являются желчные протоки второго порядка, а граница между ВХГК и ДХГК – устье пузырного протока [2]. Классификация Bismuth– Corlette подразделяет воротные опухоли на основании поражения, как желчных путей, а также артерии и вены [3]. ВХГК – наиболее частый тип ХГК, в больших сериях пациентов с ХГК – лишь 8% приходится на ВПХГК, а на ВХГК и ДХГК – 50% и 42%, соответственно [4]. ХГК обладает очень плохим прогнозом; медиана выживаемости – 24 месяца. Единственным результативным методом остается оперативное лечение на ранних стадиях заболевания [5].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На ХГК приходится порядка 3% всех опухолей ЖКТ, но за последние 20–30 лет этот процент неуклонно растет [6], при этом пятилетняя выживаемость сохраняется на уровне 10% [7, 8]. У мужчин ХГК встречается чаще [7], кроме пациентов с ХГК на фоне первичного склерозирующего холангита (ПСХ), где преобладают женщины [7]. 10–20% летальных исходов от опухолей печени и желчных путей приходится на ХГК [9]. Средний возраст пациентов на момент диагноза 50 лет и старше, за исключением пациентов с ХГК на фоне ПСХ, где могут быть больные моложе 40 лет. Частота встречаемости ХГК в мире широко варьирует – от 113/100000 в Таиланде, до 0.1/100000 в Австралии [9, 10]. В США популяция латиноамериканцев имеет наивысшую частоту ХГК (3.3/100000), а низшую – афроамериканцев (2.1/100 000) [7]. Смертность растет для ВПХГК, снижаясь для остальных форм ХГК [9, 10, 11, 12, 13, 14]. Данные ВОЗ говорят о повышении смертности при ВПХГК с тенденцией снижения смертности от ВХГК и ДХГК [15]. Увеличение доли ВПХГК в ХГК объясняется, возможно, неправильным отнесением воротных опухолей к ВПХГК [16]. В соответствии с базой данных SEER (США), частота встречаемости для ВПХГК выросла с 0.59/100000 в 1990 г. до 0.91/100 000 в 2001 г. и далее снизилась до 0.6/100000 в 2007 г. Частота встречаемости ВХГК и ДХГК («опухолями Клацки-на»), напротив, оставалась в пределах 0.8/100000 до 2001 г., и подросла до 0.97 в 2007 г. [16, 17]. Воротные опухоли стали самостоятельным вариантом после выхода третьего издания МКБ – международной классификации болезней для онкологии (ICD-O-3) в 2001 г. Введение новой классификации – ICD-O-3 объясняет изменения частоты встречаемости ХГК в разных странах – например, в Великобритании в 2008 г. [6, 16].

ФАКТОРЫ РИСКА

Большинство случаев ХГК – спорадические, тем не менее на сегодня известны некоторые факторы риска [6, 8, 17]. Например, в странах Юго-Восточной Азии наивысший уровень заболеваемости ХГК связан с поражением печеночных желчевыводящих путей канцерогенными и вызывающими хроническое воспаление паразитами Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis [8, 18]. Гепатолитиаз – также фактор риска для ХГК в азиатских странах, преимущественно для ВПХГК [8]. Хроническое воспаление желчных путей в результате воздействия конкрементов – само по себе также фактор риска развития ХГК, более того, паразитарная инвазия чаще встречается у пациентов с гепатолитиазом [8, 19]. В Азии кисты желчных протоков также фактор риска для ХГК [20, 21], особенно – наследственная болезнь Caroli’s [8, 17]. Торотраст – контрастное вещество, запрещен из-за увеличения риска возникновения ХГК в 300 раз [22]. В Европе и Северной Америке главным доказанным фактором развития ХГК является ПСХ, опухоль развивается в течение двух лет после постановки диагноза у большинства больных [17], что не связано с курением или алкоголем для пациентов с ПСХ [8]. В западных странах в качестве этиологических факторов развития ВПХГК рассматриваются вирусы гепатита B (HBV) и C (HCV) – в виде активного гепатита или сформированного цирроза [23, 24, 25]. Мета-анализ 11 работ показал роль этих факторов риска развития ХГК [26]. В Корее выявили зависимость между развитием ХГК и HBV, но не HCV [23]. В Западных странах для развития ХГК важным фактором является HCV [24]. Факторами риска развития ХГК являются также воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) вне их связи с ПСХ, а также общеизвестные канцерогенные факторы как алкоголь, курение, жировая болезнь печени, диабет, камни в желчных путях [8, 27, 28, 29].

КЛЕТКИ–ИСТОЧНИКИ

Внутрипеченочная ХГК имеет двойственный гистогенез – клетки желчного эпителия или печеночные клетки-предшественники. Современная классификация подразделяет ВПХГК на типичный, билиодуктулярный и внутрипротоковый варианты. Кроме того, выделены редкие варианты ХГК: комбинированный (ГЦР+ХГК), недифференцированный, плоскоклеточный/железисто-плоскоклеточный тип [30]. Типичный вариант ХГК включает в себя периферический тип (из мелких протоков) и воротный (из крупных протоков) [30]. В билиодуктулярном и комбинированном вариантах ХГК экспрессируются маркеры печеночных клеток-предшественников [30, 31, 32]. ДХГК и ВХГК развиваются из эпителия желчных протоков и перибилиарных желез [33]. Вне- и крупные внутрипеченочные желчные пути выстланы муцин-продуцирующими кубическими холангиоцитами. ИГХ-профиль муцин-продуцирую-щих вариантов ХГК одинаков с нормальными желчными протоками [34]. ВПХГК развивается благодаря трансформации нормальных гепатоцитов в злокачественные холангиоциты, что показано в эксперименте, и отражается гиперэкспрессией Notch1 и AKT [35, 36]. ВПХГК происходит не из одной клеточной линии, а разных по происхождению клеток, однако данная трансформация клеток печени лежит в основе развития не только ХГК, но и других опухолей печени [37].

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ ХГК

Различные факторы и медиаторы воспаления: цитокины, факторы роста, тирозин-киназы и желчные кислоты влияют на пролиферацию клеток, апоптоз и регуляцию клеточного цикла в ХГК [5]. Цитокины активируют синтазы оксида азота, повреждают ДНК и ингибируют ферменты репарации [38]. Интерлейкин 6 (ИЛ 6) – медиатор воспаления, секретируемый клетками стромы, способствующими выживанию клеток через митогенные сигналы [39, 40]. Экспрессия ИЛ 6 и MCL1 (индуктора апоптоза) отмечается при стимуляции активатора транскрипции (STAT) и протеин киназы B (Akt) [40, 41, 42]. Транскрипцию MCL1 активирует ИЛ 6 в сигнальном пути MAPK [43]. ИЛ 6 активирует киназы – JAK1 и JAK2, а через них – STAT3 [44, 45].

SOC3 (супрессор цитокинов) активирует сигнальный путь ИЛ 6 через STAT3 [46]. В норме повреждение ДНК индуцирует апоптоз. Воспали- тельные сигнальные пути повреждают ДНК, но одновременно блокируют апоптоз и активируют пролиферацию. Сочетание повреждения ДНК, нарушения апоптоза и пролиферации клеток – онкогенные процессы, происходящие под влиянием воспаления при развитии ХГК. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) также важен при ХГК. Активация EGFR запускает сигнальный путь – p44/42 MAPK. Ингибиторы EGFR снижают экспрессию циклооксигеназы-2 (COX2) в клетках ХГК [47]. Белок-ген ERBB2 – член семейства EGFR, участвует в развитии ХГК в эксперименте, вызывая опухоль из билиарного эпителия [48]. Фактор роста гепатоцитов (HGF) – стромальный медиатор, отвественный за инвазивный и метастатический потенциал опухоли [49, 50, 51]. Активация рецептора HGF нарушает регуляцию сигнальных путей – PI3K–AKT, STAT3, и MAPK [52]. Экспрессия HGF в ХГК намного выше, чем в норме [53, 55], что связано с активацией EGFR и HER2 [54, 55]. Роль холестаза в онкогнезе ХГК заключается в активации желчными кислотами EGFR, гиперэкспрессии COX2 (активация пролиферации – путь MAPK) [56, 57, 58]. Продукты окисления холестерина – эндогенные лиганды обильно содержатся в желчи [59] и участвуют в развитии ХГК [60].

ГЕНЕТИКА ХГК

Изучалось множество генетических факторов ХГК – хромосомные аберрации, генетические и эпигенетические альтерации в генах супрессорах и онкогенах. Тем не менее каких-то определенных результатов не получено. Видимо анализ генов в работах проводился в комбинированных образцах ХГК без учета подтипов опухоли [61]. При сравнительном анализе генома 32 ХГК, обнаружены добавки на 16q, 17p, 17q, 19p и 19q, в локусах генов ERBB2, MEK2 и PDGFр [62]. Сравнительная геномная гибридизация 98 ВПХГК выявила потери числа копий 1p, 4q, 8p, 9p, 17p, и 18q и добавки на 1q, 5p, 7p, 8q, 17q, и 20q [63, 64, 65, 66, 67]. В работах из Азии [63, 64, 65, 66] и Европы [67] выявлены существенные различия в данных, что отражает этнические и этиологические различия ХГК. При секвенировании 8 случаев ХГК, связанных с паразитами, выявлено 206 соматических мутаций в 187 генах [68]. Мутации определялись в онкогенных и супрессорных генах – TP53 (мутации в 44.4% ХГК), KRAS (16.7%), и семействе SMAD4 (16.7%). Мутации также выявлены в MLL3 (14.8%), RNF43 (9.3%), PEG3(5.6%), и ROBO2 (9.3%) – генах деактивации гистонов, активации протеинов G, и потери геномной стабильности [68]. Изучение полиморфизма нуклеотидов и мутационный анализ 149 случаев ВПХГК обнаружил потери на 3p, 4q, 6q, 9pq, 13q, 14q, 8p, 17p и 21q, и добавки на 1q и 7p [45]. В ХГК часто выявляются активирующие мутации гена KRAS [69, 70, 71]. При этом существенно более высокая частота активирующих мутаций KRAS отмечена в ВХГК [71, 72]. При анализе транскрипционного профиля 104 ХГК наихудший прогноз связан с дисрегуляцией HER2 и гиперэкспрессией EGFR, MET, Ki67 [71].

Инактивация регулятора клеточного цикла – нередкая генетическая «находка» в ХГК; анализ 229 пациентов из Европы, Азии и США выявил мутации TP53 в 21% случаев [73]. Мутации других генов (EGFR, NRAS, PI3K, и APC) встречались реже [44].

Соматические мутации в генах, кодирующих изоцитрат-дегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и 2), давно обнаружены, но мало изучены в других опухолях. Мутации IDH определены в 22% случаев ХГК – чаще в ВПХГК (28%) [74, 75]. Они связаны с повышенным уровнем p53 и гиперметилированием ДНК, а онкогенные эффекты реализуются через эпигенетические изменения [76]. 2- гидроксиглютарат – метаболит мутантных IDH1 и IDH2 и перспективный биомаркер. В отдаленной перспективе возможно развитие направления таргетной терапии ХГК ингибиторами IDH [77, 78, 79].

В ХГК описаны также эпигенетические нарушения – гиперметилирование промоутера и дисрегу-ляция микроРНК [80, 81]. Гиперметилирование промоутера выключает гены-супрессоры: CDKN2 (83% ХГК), SOCS3 (62%), RASSF1A (69%) и APC (47%) [45, 61]. Слияние (fusion) генов – пусковая мутация в развитии ряда злокачественных опухолей [82], что найдено и в ХГК в виде слияния генов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) [82]. МикроРНК (miRs) – некодируемая РНК, функционирующая в регуляции экспрессии генов. Кластер из 38 miRs гиперэкспрессируется в ХГК, блокируя апоптоз и ингибитор матриксных металллопротеаз (MMP) [83]. МикроРНК предотвращает эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) [84].

СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ РАЗВИТИЯ ХГК

В эмбриогенезе билиарного древа ключевую роль играет сигнальный путь Notch [85], нарушение его регуляции присутствует в онкогенезе ХГК. Активация Notch способствует пе- реходу нормальных гепатоцитов в билиарные клетки – предшественники ВПХГК [35, 36]. В эксперименте гиперэкспрессия Notch 1 ведет к развитию ВПХГК, а ингибитор у-секретазы – фермента пути Notch подавляет онкогенез [86]. Нарушения другого сигнального пути – Hedgehog встречается в разных опухолях, включая ХГК. Ингибирование hedgehog циклопамином тормозит миграцию, пролиферацию и инвазивность клеток ХГК [87, 88]. PDGFр – антагонист циклопропамина, напротив, стимулирует онкогенез ХГК [60].

Сигнальный путь Wnt также важен в развитии внутрипеченочных желчных путей [89]. Фактор WISP1v, индуцируемый Wnt 1v, гиперэкспресси-руется в строме ХГК и стимулирует инвазивность опухоли за счёт активации MAPK1 и MAPK3 [90].

РОЛЬ СТРОМЫ И МИКРООКРУЖЕНИЯ

Опухолевое микроокружение участвует в онкогенезе ХГК, так как воздействует на строму – активирует фибробласты, участвует в перестройке экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), изменениях миграции клеток и ангиогенеза [91]. Для ВПХГК и ВХГК характерно высокое содержание в строме аSMA–позитивных миофибробластов, или канцер-ассоциированных фибробластов (КАФ), влияющих на прогрессию ХГК [92, 93]. Точный гистогенез КАФ не ясен, предполагались разные потенциальные источники, в том числе происхождение в результате ЭМТ [92, 93, 94, 95, 96]. Известно, что при ЭМТ опухолевые клетки характеризуются экспрессией мезенхимальных маркеров – вимен-тин, тенасцин, фибронектин и т.д. [92], что обнаружено в клеточных линиях ХГК [97, 98, 99]. В настоящее время считают, что КАФ – это гетерогенная популяция клеток нескольких клеточных линий, но не связанных с ЭМТ [100].

КАФ стимулируют продукцию матрикса («фибронектиновый ответ»), продуцируя PDGF [92]. Посредством PDGF осуществляются многие взаимодействия между КАФ и опухолевыми клетками, например стимуляция их миграции [60, 100, 101]. КАФ также секретируют различные факторы опухолевой трансформации и прогрессии: факторы роста, хемокины, протеазы ЭЦМ [102]. Пириостин и тенасцин-С – белки ЭЦМ стимулируют миграцию и инвазию опухолевых клеток [102, 103]. Также КАФ продуцируют фактор – активатор CXCR4, который индуцирует инвазию клеток ХГК через ERK 1/2 и Akt [104, 105, 106]. Этот процесс тормозит- ся CXR4-ингибитором под названием AMD310. Матриксные металлопротеазы участвуют в деградации и перестройке ЭЦМ, необходимых для опухолевой прогрессии. MMP1, MMP2, MMP3 и MMP9 гиперэкспрессируются в ХГК [107, 108, 109].

Тем не менее детальные механизмы взаимодействия опухоли и стромы остаются неясными. Важность десмопластической стромы в прогрессии ХГК указывает на перспективы поиска таргетного воздействия на КАФ [110].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ

Разработка новых подходов при ХГК как диагностических, так и лечебных, требует надежных экспериментальных моделей [111]. Встречаются 4 основных типа экспериментальных моделей ХГК: 1. Мыши с пересаженными опухолями [43, 120, 121, 122, 123, 124].

• 2.    Мыши с генетическими изменениями, которые ведут к развитию ХГК [86, 120, 121, 122, 123, 124].

• 3.    Крысы с ортотопическими опухолями [125, 126].

• 4.    Различные лабораторные животные с ХГК, возникшей вследствие воздействия канцерогенов [55, 127, 128, 129].

Все эти модели прокладывают «мост» между исследованиями in vitro и клиникой, и каждая имеет свои ограничения. Важную роль в развитии ХГК играет микроокружение, и взаимодействия между опухолевыми клетками и стромой проследить в эксперименте с привитыми опухолями трудно («чужое» микроокружение). Предложена уникальная модель: клетки ХГК крыс вводят в крысиное билиарное древо – опухоль и ее строма принадлежат одному биологическому виду [125]. Тем не менее данная модель технически сложна, более спорная и дорогая. Необходимы экспериментальные модели, с развитием ХГК в виду генетических изменений, сходных с опухолями человека.

ДИАГНОСТИКА И ВЕДЕНИЕ ХГК

Диагностика ХГК часто сложна в виду ее анатомической локализации и бессимптомного течения. Диагноз требует мультидисциплинарного подхода, включающего клинико-лабораторные, эндоскопические и радиологические методы.

ВПХГК

ВПХГК подразделяется на массивную, пери-дуктальную инфильтративную и внутрипротоковую форму по типу роста [130]. Симптомы ВПХГК неспецифичны – боль в брюшной полости, недомогание, слабость, ночные поты [2]. ВПХГК, как правило, видна при использовании современных методов визуализации (КТ и МРТ). Контрастное усиление повышает чувствительность МРТ, ВПХГК прогрессивно накапливают контраст в течение венозной фазы [131]. Чувствительность КТ и МРТ равноценна при оценке размеров основного узла и внутриорганных метастазов. КТ несколько предпочтительнее для оценки васкуляризации опухоли [17, 132].

При определении уровня CA 19–9 в крови стоит помнить, что этот биомаркер имеет лишь 62% чувствительность и 63% специфичность [133]. Кроме того, его повышение отмечается и у пациентов с неопухолевой патологией желчных путей [5]. Очень высокое содержание CA 19–9 (≥ 1000 U/mL) наблюдается при диссеминированной ВПХГК, что может пригодиться для оценки стадии заболевания [134]. Диагноз ВПХГК подтверждается биопсией печени. ВПХГК морфологически чаще всего имеет строение слизистой или аденокарциномы [2]. Смешанные опухоли характеризуются гистологическими и радиографическими признаками ГЦР и ВПХГК. В таких случаях помогает ИГХ с цитокератинами 7 и 19 [17, 135]. Основным методом лечения ВПХГК остается операция, которая проводится только при потенциально резектабельных опухолях и удовлетворительном состоянии пациента. Медиана безрецидивной выживаемости после резекции 26 месяцев, а частота развития рецидивов 60%–65% [136, 137]. Общая 5-летняя выживаемость составляет около 60%. Факторы плохого прогноза – сосудистая инвазия, метастазы в лимфатических узлах, мультицентричный рост и наличие цирроза печени [4, 138]. Ядерная ИГХ экспрессия S100A4 – также фактор плохого прогноза [139].

Трансплантация печени при ВПХГК связана с рецидивами в течение 5 лет у 70% пациентов, а потому эффективность ее спорна и сомнительна. Медиана безрецидивной выживаемости после трансплантации – 8 месяцев (даже при ВПХГК < 2 см) [135]. Опции для неоперабельной ВПХГК – трансартериальная хемоэмболизация и радиочастотная термоабляция [140]. Стандартная системная химиотерапия распространенной ВПХГК включает в себя гемицитарабин и цисплатин [141].

ВХГК

ВХГК может иметь экзофитный или внутрипротоковый тип роста. Экзофитный или узловой тип характерен для перидуктального (самого частого) подтипа [142]. Внутрипротоковый тип роста подразделяют на слизистый, папилломатоз-ный и кистозный варианты [17]. Симптомы ВХГК неспецифичны, но постоянны: внутрибрюшной дискомфорт, потеря массы тела, слабость, обычно в сочетании с желтухой, реже – холангитом [17]. При ВХГК отмечается т.н. «комплекс гипертрофия-атрофия», характеризующийся гипертрофией в здоровой доле и атрофией в пораженной, что проявляется в виде крупного пальпируемого очага выбухания [2]. Лабораторные данные – концентрация щелочной фосфатазы и билирубина – неспецифичны, так как отражают лишь наличие холестаза и холангита. Содержание CA 19–9 ВХГК еще менее специфично, чем для ВПХГК. Для постановки диагноза ВХГК наиболее предпочтительными методами визуализации являются МРТ и МРХП, дающие информацию о распространенности и резекта-бельности опухоли с точностью до 95% [2]. Эндо-УЗИ с тонкоигольной биопсией помогают в оценке наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах и сальнике [143]. РХГ имеет диагностическую и лечебную цель – для получения материала для браш-цитологии и эндоскопической биопсии, и для устранения билиарной обструкции, установки стента.

Метод анализа флюоресценции с гибридизацией «ин ситу» (FISH) повышает чувствительность цитологии в диагностике ВХГК [144]. FISH определяет полисомии и амплификации, тетрасомии или трисомии 7 [145]. Тетрасомия наименее специфична, так как наблюдается и в «М-фазу» митоза [5]. Определение полисомиии при помощи FISH-метода предсказывает развитие злокачественных опухолей у пациентов с ПСХ, в сроки около 2 лет [146]. Единственный метод лечения ВХГК – хирургическая резекция и неоадъювантная лучевая и химиотерапия с последующей трансплантацией печени. Классификация стадий по Bismuth-Corlette предназначена для стандартизации в принятии решения о лечении. Сейчас данная классификация расширена с учетом поражения сосудов и состояния остающейся доли [3]. Операция включает в себя резекцию доли печени с желчным протоком, региональной лимфаденэктомией и гепатикоею-ностомию. Противопоказания для выполнения хирургической резекции: контра- или билатераль- ное поражение сосудов и распространение ВХГК на уровень вторичных желчных протоков с обеих сторон [147]. При ограниченном объеме здоровой доли, но резектабельной опухоли, проводится билиарная обструкция и эмболизация воротной вены пораженной доли, с целью компенсаторной гиперплазии здоровой доли печени [147]. Пятилетняя выживаемость после резекции R0 составляет 11–41%. При тщательно отобранных критериях достигнута пятилетняя выживаемость для 65% пациентов [148]. Благоприятные факторы прогноза включают в себя: диаметр опухоли <3 см, отсутствие отдаленных или внутрипеченочных метастазов, отсутствие ПСХ [149]. При ПСХ пациенты нуждаются в трансплантации печени, а не резекции, в виду поражения всей паренхимы органа.

Неоперабельным пациентам рекомендуется системная химиотерапия (гемицитарабин + цисплатин). Билиарная обструкция требует адекватного дренирования для борьбы с холестазом и увеличения чувствительности к химиотерапии [17].

ДХГК

Фоновыми процессами для ДХГК считаются внутрипротоковая папиллярная опухоль и билиарная интраэпителиальная неоплазия [30]. ДХГК растет от устья пузырного протока до ампулы фатерова соска, и ее необходимо дифференцировать с ранним раком поджелудочной железы [17]. У пациентов обычно имеется безболезненная желтуха и лабораторные данные обструкции желчных путей. По патогенезу и тактике лечения ВХГК и ДХГК различаются, однако многие авторы относят обе эти опухоли к «внепеченочной» ХГК. Диагноз ставится на основании данных методов визуализации с цитологическим подтверждением, или при помощи выявления полисомии FISH [2]. Стандартное хирургическое лечение ДХГК включает в себя операцию Whipple, однако 5-летняя выживаемость, даже при R0 – не превышает 27% [4]. Роль неоадъювантной лучевой и химиотерапии спорна. Неоперабельным пациентам может проводиться химиотерапия [17].

ПЕРСПЕКТИВЫ И НАПРАВЛЕНИЯ РАЗВИТИЯ

На сегодняшний день возможности лечения ХГК ограничены, и общая выживаемость продол- жает оставаться низкой. Ранняя диагностика ХГК повышает шансы для применения радикального лечения. Несмотря на успехи в диагностике (совершенствование методов визуализации и морфологии -FISH), необходим скриннинг ХГК на ранних стадиях. В разных странах ХГК еще часто диагностируется на основании клинической картины. В эпидемиологии ХГК имеются существенные географические и этнические различия. Различие генетических факторов, вероятно, влияет на онкогенез. Участие воспаления и онкогенных сигнальных путей в развитии ХГК диктует поиск потенциальных терапевтических мишеней для «таргетной» терапии. Необходима дальнейшая работа для определения роли различных генетических нарушений, особенно в области ключевых компонентов сигнальных путей.

ХГК – гетерогенная опухоль, ее лечение должно основываться с учетом индивидуальных признаков [150]. Потенциальные мишени таргет-ной терапии включают в себя рецептор MET тирозин-киназы, сигнальный путь PI3K–Akt– mTOR и мутации IDH. Молекулярный профиль в отношении специфических мутаций в опухоли наводит исследователей на возможности поиска персонализированной таргетной терапии. Клетки ХГК содержат множество генетических аберраций. Строма опухоли также перспективна в качестве точки приложения для комбинированной таргетной терапии. Необходимы дальнейшее более глубокое и детальное изучение взаимодействий между стромой и опухолью.