Хроническая обструктивная болезнь легких у лошадей: фармакологическая поддержка и профилактика

Заболевания органов дыхания у спортивных лошадей, по данным зарубежных и отечественных авторов, занимают одно из первых мест среди факторов, влияющих на спортивные результаты и здоровье животных. Чаще всего у лошадей развивается хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

ХОБЛ – прогрессирующее заболевание, для которого характерна частичная необратимость процесса. Провоцируется болезнь аномальной аллергической реакцией тканей бронхов на раздражающие компоненты (пыль, частички корма и газы). Этиологическим фактором является нарушение содержания и режима тренировки лошадей. При возникновении ХОБЛ у животных нарушается вентиляция легких и ухудшается работа всех систем организма. Болезнь может носить аллергический и неаллергический характер. В любом случае возникает чрезмерное образование слизи в бронхах и не происходит очищение воздухоносных путей, отмечаются бронхоконстрикция и отек слизистой оболочки с частичным поражением мукоцилиарного слоя [1]. Стенки бронхов утолщаются, их слизистая оболочка гиперемирована, и, в зависимости от стадии болезни, изменяются хрящевые кольца трахеи. Болеть могут все лошади, независимо от возраста, породы и пола. В начале болезни лошади угнетены, покашливают в стойле, во время тренировок у них появляются одышка и чрезмерная потливость, ноздри расширены, из них может выделяться пенистая белая жидкость. Необратимая стадия заболевания характеризуется фиброзом и нарушением формы бронхиол [2]. В результате дальнейшего прогрессирования заболевание переходит в хроническое обструктивное поражение легких и характеризуется необратимостью. Иногда обструкция дыхательных путей переходит в альвеолярную эмфизему, что приводит к нарушению газообмена, вентиляции легких и проявлению сердечно-сосудистой [3] и дыхательной недостаточности [2; 4].

Методы исследований

В настоящее время основным методом лечения ХОБЛ является профилактика приступов, а при их возникновении применяют симптоматическое лечение. Основными принципами профилактики являются соблюдение параметров микроклимата в конюшне и сокращение пребывания лошадей в стойлах с выгулом на свежем воздухе, обработка кормов от пыли (замачивание сена, дача влажных кормов) и плесневых грибов, организация тренировочного процесса в хорошо вентилируемых манежах, а в теплое и сухое время тренировки на открытых плацах. Также некоторые исследователи предлагают переводить лошадей на пастбищно-конюшенную систему содержания, когда лошадь в благоприятных климатических условиях может находиться на выгуле весь теплый сезон или световой день, если условия не позволяют находиться полные сутки на выгуле. Миронова Т.А. и др. (2019) рассматривают систему содержания как фактор здоровья лошадей с ХОБЛ. Отмечено, что у лошадей в конюшне частота дыхательных движений была выше нормы на 75%, а частота сердечных сокращений – на 23,8%. При обследовании на тридцатые сутки после вывоза животных на пастбище частота дыхательных движений снизилась на 25,3%, а пульс – на 14,3%, что указывает на то, что па- стбищный метод содержания лошадей с хронической обструктивной болезнью легких и бронхов действительно улучшает состояние животных за счет снижения концентрации аллергенов в воздухе и лучшей вентиляции легких [5].

Результаты исследований и их обсуждение

Первостепенное значение в лечении ХОБЛ имеет снятие обструкции дыхательных путей. Часто для этого применяют стероиды, такие как дексаметазон и преднизолон. Однако у кортикостероидов есть ограничения в длительном использовании ввиду высокой токсичности и частых побочных реакций. Дексаметазон является мощным средством и используется только для снятия острых приступов ХОБЛ, иногда его применяют на начальном этапе лечения болезни. Длительное применение дексаметазона вызывает гипергликемию, полиурию, мышечное истощение и полидипсию, поэтому для продолжительного лечения кортикостероидами (до трех недель) используют преднизолон. Он менее токсичен, но и, следовательно, менее действенен. Длительный курс лечения стероидами нежелателен (более трех недель), так как возникает риск развития ятрогенного синдрома Кушинга у лошадей [6].

При продолжительном использовании стероидов и их отмене может возникнуть адреналовая недостаточность. По данным B.R. Rush и др. (1998), выработка эндогенного кортизола нормализуется через 2–4 дня после отмены препаратов [7]. Кортикостероиды противопоказаны при вирусной или бактериальной пневмонии. Для лечения ХОБЛ часто применяют бронходилататоры с целью уменьшения обструкции дыхательных путей, вызванной спазмом гладкой мускулатуры. В лечении лошадей применяют бронходилататоры трех основных групп: холиноблокаторы, β-адреномиметики и ме-тилксантины. Важная роль в лечении хронической обструктивной болезни легких принадлежит длительно действующим β 2 -агонистам и антихолинергическим препаратам [6]. Использование их в комбинации характеризуется синергией в отношении бронходилатирующего эффекта.

К препаратам первого ряда в лечении ХОБЛ относятся М-холиноблокаторы. При возбуждении блуждающего нерва выделяется холинергический медиатор ацетилхолин из окончаний холинергических нервов, активирующий мускариновые холинорецепто-ры, расположенные на плазматических мембранах гладкомышечных и железистых клеток бронхов. При возбуждении М-холинорецепторов развивается бронхоконстрикция и повышается секреция бронхиальной слизи.

Антихолинергические препараты, которые часто используются при лечении ХОБЛ, уменьшают бронхоспазм за счет снижения тонуса гладких мышц и блокируют секрецию слизи. Они ингибируют взаимодействие ацетилхолина с холинергическими рецепторами M1 и M3, которые контролируют сужение бронхов и секрецию слизи. Введение ингаляционных препаратов короткого действия, таких как ипратропия бромид, обычно приводит к максимальной бронходилатации примерно через 1–2 часа. Эффект может сохраняться в течение приблизительно 4 часов, препарат не вызывает таких побочных эффектов, как атропин. Ипратропия бромид снижает количество мокроты, но никак не влияет на ее вязкость. Длительное применение ипратропия бромида обеспечивает стабильный бронходилатирующий эффект, при этом, в отличие от β2-агонистов, не развивается тахифилаксия. Однако при длительном лечении ипратропия бромидом число мускариновых рецепторов в бронхах и легких может увеличиваться [8]. Keam S.J. и Keating G.M. (2004) описывают многочисленные исследования, в которых ипратропия бромид продемонстрировал преимущества бронхолитического эффекта по сравнению с β2-агонистами. Ученые допускают, что при увеличении дозы β2-агонистов может быть достигнут практически тот же эффект. Однако метаанализ семи рандоми- зированных контролируемых исследований, в ходе которых сравнивали клиническую эффективность ингаляционного введения ипратропия бромида и β2-агонистов у больных ХОБЛ в течение 90 дней, показывает, что эффект ипратропия бромида значительно лучше. Назначение ипратропия бромида при ХОБЛ приводило к уменьшению воздушной ловушки, повышению инспираторной емкости легких, что сопровождалось увеличением времени переносимости физической нагрузки и снижением темпа нарастания диспноэ [9].

Часто используемый тиотропия бромид приводит к длительной бронходилатации в течение 24 часов и более [9], причем пик бронходилатации наступает в течение 3–4 часов [10]. Лечение тиотропия бромидом значительно улучшает функцию легких, устраняет одышку, повышает качество жизни, снижает частоту обострений ХОБЛ с использованием дополнительных препаратов первой помощи по сравнению с плацебо или с применением ипратропия бромида. Поскольку длительная продолжительность действия тиотропия бромида допускает применение препарата один раз в день, этот терапевтический вариант может быть более удобным и предпочтительным по сравнению с режимами многодозовой терапии, необходимыми при лечении антихолинергическими средствами короткого действия. Авдеев С.Н. и Трушенко Н.В. (2015) рассматривают тио-тропия бромид в качестве «золотого стандарта» современной терапии ХОБЛ [11]. При использовании тиотропия бромида форсированный выдох увеличивается постепенно. Его объем достигает максимума через 1–3 ч после ингаляции [12]. Период полувыведения тиотропия составляет 36 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки [13]. Селективность относительно М 1 - и М 3 -холинорецепторов [8], низкая системная биодоступность (5–10% при пероральном введении) вследствие незначительной липофильности обеспечивают высокую безопасность препарата [14; 15].

В качестве бронходилататора иногда используют баралгин, сочетающий в себе анальгезирующее и спазмолитическое действие. В состав препарата входят метамизол натрия (обезболивающее средство), питофенона гидрохлорид (холиноблокатор) и фен-пивериния бромид (ганглиоблокатор). Сочетание этих веществ ведет к усилению фармакологического эффекта. Для купирования острого приступа бронхоспазма баралгин вводят парентерально. Доза для лошади с массой тела 500 кг составляет 20 мл (10,0 г ме-тамизола натрия, 40 мг питофенона гидрохлорида и 400 мкг фенпивериния бромида) [6].

К широко используемым группам препаратов, используемых для лечения хронической обструктивной болезни, относятся агонисты β 2 -адренергических рецепторов. Они вызывают бронходилатацию, воздействуя на β 2 -адренергические рецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре дыхательных путей. Стимуляция этих рецепторов расслабляет гладкую мускулатуру и повышает проходимость бронхов. Все используемые в настоящее время β 2 -агонисты относятся к селективным препаратам и связываются преимущественно с β 2 -рецепторами, что значительно уменьшает (но не устраняет) риск побочных эффектов, обусловленных стимуляцией β 1 -рецепторов. В зависимости от продолжительности действия β 2 -агонисты делятся на препараты короткого и длительного действия.

β2-агонисты адренергических рецепторов короткого действия, такие как тербуталин и альбутерол, часто используются по мере необходимости для облегчения симптомов, поскольку они вызывают быстрый бронходилататорный эффект вскоре после введения и обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 4–6 часов. Трушенко Н.В. (2015) при проведении метаанализа применения короткодействующих бронходилататоров показала, что терапия β2-адреномиметиками короткого действия в течение 7 суток улучшает функциональные показатели и уменьшает одышку [16]. К позитивным эффектам β2-агонистов также относятся:

• •    активизация мукоцилиарного транспорта;

• •    повышение сократительной функции миокарда;

• •    снижение сопротивления сосудов большого и малого кругов кровообращения;

• •    повышение функциональной активности дыхательной мускулатуры.

Однако при длительной терапии β 2 -агонистами короткого действия их эффективность снижается вследствие угнетения чувствительности и сокращения количества β 2 -рецепторов. К наиболее частым побочным эффектам β 2 -адреномиметиков относятся тахикардия, снижение концентрации кислорода и калия в крови, предсердные и желудочковые экстрасистолии, удлинение интервала QT [8].

Длительно действующие β 2 -агонисты адренергических рецепторов, такие как формотерол и сальметерол, рекомендуются в руководствах GOLD [17; 18] поддерживающей терапии для долгосрочной профилактики и уменьшения симптомов ХОБЛ. Они вызывают более продолжительный эффект по сравнению с β 2 -агонистами короткого действия (более 12 ч против 4–6 ч) [11]. По сравнению с бронходилататорами короткого действия лечение с помощью β 2 -агонистов длительного действия приводит к значительному уменьшению симптомов, включая одышку, меньшему количеству обострений, снижению потребности в препаратах быстрого действия и улучшению общего состояния здоровья при ХОБЛ. Помимо обеспечения длительной бронходилатации, лечение формотеролом сопровождается быстрым развитием эффекта, обычно в течение 5 минут после введения, что сопоставимо с действием альбутерола и превосходит по скорости развития эффект сальметерола [19]. Пик бронходилатации с формотеролом достигается через 1–2 часа после применения, а продолжительность действия составляет более 12 часов [11]. Сальметерол ассоциируется с более медленным началом действия, чем у формотерола (приблизительно 10–15 минут против 5 минут соответственно), а пик бронходилатации достигается примерно через 2 часа после применения. Лечение β 2 -агонистами обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, по-видимому, связаны с дозой и наблюдаются чаще при пероральном введении, чем при вдыхании. Они могут проявляться тахикардией, тремором, гипокалиемией и реакцией немедленной гиперчувствительности (например, крапивницей, ангионевротическим отеком, сыпью и бронхоспазмом) [20].

Метилксантины, такие как аминофиллин и теофиллин, могут быть использованы для лечения ХОБЛ от I до IV стадии, а также они показаны для лечения обострений ХОБЛ. Эффективность препаратов теофиллина с медленным высвобождением была продемонстрирована у пациентов с ХОБЛ. Однако безопасность этих препаратов считается спорной, так как хорошо документированы побочные эффекты, связанные с лечением. Теофиллин, как правило, считается вариантом лечения третьей линии после использования β2-агонистов и антихолинергических препаратов из-за частоты, тяжести и характера побочных эффектов, а также ограниченной клинической эффективности [20]. Препараты теофиллина могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхорасширяющей терапии при тяжелом течении заболевания. Точный механизм действия теофиллина не описан. Вероятно, его эффект обусловлен блокадой фосфодиэстераз III и IV типов, а также активацией внутриклеточного транспорта кальция и угнетением аденозиновых рецепторов [8]. Показано благоприятное действие теофиллина на легочный объем, показатели газообмена, устойчивость к физической нагрузке. При хронической обструктивной болезни легких, однако, эти эффекты реализуются лишь при введении высоких и потенциально опасных доз препарата [8]. Теофиллин нормализует ге- модинамику, повышает сократимость миокарда, способствует лучшей перфузии ишемизированной сердечной мышцы. Побочные эффекты, связанные с лечением метилк-сантином, включают возможные фатальные предсердные и желудочковые аритмии и судороги.

Показано, что комбинированное лечение β 2 -агонистами, антихолинергическими препаратами и/или кортикостероидами обеспечивает значительное улучшение функции легких и состояния здоровья в целом [21]. Эффективность комбинированной терапии превосходит эффект от применения одного препарата для лечения ХОБЛ. Сочетание лекарственных средств с различными механизмами и продолжительностью действия обеспечивает выраженную и длительную бронходилатацию. С появлением препаратов длительного действия стали использовать комбинацию антихолинергического препарата тиотропия бромида и формотерола или сальметерола [21]. При этом улучшается легочная функция, оцениваемая по нескольким параметрам, в большей степени, чем при использовании одного из компонентов. Rabe K.F. et al. (2005) сравнивали эффективность двух комбинированных методов лечения ХОБЛ: формотерол и тиотропия бромид; сальметерол и флутиказон [22]. Обе комбинации хорошо переносились. Однако комбинация формотерола и тиотропия бромида привела к более значительному улучшению объективных показателей функции легких по сравнению с комбинацией саль-метерола и флутиказона [22]. Изучена также эффективность комбинации тиотропия бромида с олодатеролом [23]. Олодатерол – длительно действующий β 2 -агонист с быстрым началом действия и его продолжительностью не менее 24 ч. Период полувыведения олодатерола составляет 17,8 ч [24].

Неотъемлемой частью комплексной терапии ХОБЛ у лошадей является применение муколитических и отхаркивающих средств. В основном для лошадей используют кленбутерол, который обладает бронходилатирующими и муколитическими свойствами, способствует выведению слизи. Иногда используют калия йодид, однако применяют его с осторожностью из-за возможного усиления бронхоспазма. Ацетилцистеин рекомендуют для интратрахеального и ингаляционного введения [25].

В лечении хронической обструктивной болезни легких также применяют антибактериальные препараты, когда основной причиной болезни является возникающая инфекция. Как правило, противомикробные средства выбирают на основании результатов определения чувствительности к ним микрофлоры.

Для поддерживающей терапии широко используют фитопрепараты (Муколит, Респардил, СекретаПро, различные сиропы и сборы) [6].

Заключение

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что хроническая обструктивная болезнь легких часто встречается у спортивных лошадей. Этиологическими факторами являются инфекционные агенты, химические аллергены, пыль, нарушение условий содержания животных. Основное место в комплексной терапии болезни занимают бронходилататоры: агонисты β 2 -адренорецепторов короткого и длительного действия, антихолинергические средства, преимущественно блокирующие М 1 - и М 3 -холинорецепторы дыхательных путей, метилксантины. Доказана эффективность комбинаций указанных препаратов, позволяющих обеспечить стабильное состояние животных и предупредить рецидивы болезни. Соблюдение условий содержания в конюшне и вывоз больных животных на пастбище позволяют улучшить физиологические показатели и даже возобновить физические нагрузки.

L.K. Gerunova, A.A. Tarasenko, T.E. Antonova

Omsk State Agrarian University named after P.A. Stolypin, Omsk

Chronic obstructive pulmonary disease in horses: pharmacological support and prevention