Хроническая описторхозная инвазия как фактор, отягощающий развитие холангиоцеллюлярного рака, по данным литературы

Печень и поджелудочная железа относятся к органам-мишеням описторхозной инвазии. На фоне явлений дуоденостаза и желчной гипертензии тела паразитов проникают в протоковую систему органов и вызывают развитие индуративных и пролиферативных процессов, в результате чего происходит морфологическое изменение органной структуры с последующим развитием активации соединительной ткани и процессов рубцевания [1]. Характерным признаком этого процесса является диффузный фиброз и периканаликулярный склероз желчевыделительной системы. В результате клеточной пролиферации происходит метаплазия эпителия протоковой системы с последующим появлением клеточной атипии с запуском процессов канцерогенеза. Международное агентство по изучению рака (IARC) называет описторхозную инвазию как канцерогенную с высоким фактором риска развития холангиоцеллюлярного рака печени (ХЦР). Кроме того, имеются работы, подтверждающие высокую канцерогенную активность хронического описторхоза и в плане развития рака поджелудочной железы. По данным M.J. Gouveia et al., масс-спектрометрия желчи, полученной у животных с моделированным описторхозом, показала наличие разнообразных ДНК-аддиктов, связанных с хромосомными поражениями в клетках организма-хозяина [2]. Параллельно гистопатологический анализ выявил наличие хронического воспаления, выраженный перидуктальный фиброз и изменения эпителия желчных протоков, соответствующие билиарной интраэпителиальной неоплазии, что является доказанным предраковым состоянием, которое предшествует развитию ХЦР. Специфические метаболиты тел описторхов могут непосредственно повредить ДНК холангиоцитов, что также приводит к злокачественной трансформации клеток. К факторам риска развития ХЦР и рака поджелудочной железы относят хронический панкреатит, ожирение, возраст после 50 лет и мужской пол, особенно на фоне хронического опи-сторхоза [3]. В результате токсического действия метаболитов тел описторхов в желчи появляются холестериновые и оксистериноподобные вещества, обладающие мутагенным, генотоксичным, про-оксидантным и провоспалительным действием, которые могут способствовать канцерогенезу желчных протоков. Кроме того, доказано более частое развитие колоректального рака, рака легких и молочной железы у людей, страдающих хроническим описторхозом.

Холангиоцеллюлярный рак, или холангиокар-цинома печени, является малораспространенной, но агрессивной злокачественной опухолью, исходящей из эпителия желчных протоков. Среди злокачественных опухолей печени она находится на втором месте после гепатоцеллюлярного рака [4–7]. Заболеваемость в Европе составляет 1–3 случая на 100 000 человек, т.е. ежегодно фиксируется около 10 000 новых случаев данного заболевания. Пятилетняя выживаемость не превышает 9 %, при метастатическом ХЦР этот показатель резко снижается до нулевой отметки. Уровень распространенности ХЦР в странах Западной Европы, Северной Америки и Австралии составляет от 0,3 до 3,5 случая на 100 000 человек в год [8]. В США заболеваемость стабильно держится на уровне 8 000 случаев, во Франции выявляется до 2 000 новых случаев в год. В Западной Сибири заболеваемость существенно выше и составляет 9,3 случая на 100 000 населения в год [9]. Холангиоцеллюлярный рак – полиэтиологическое заболевание, включающее наследственную предрасположенность, некоторые заболевания печени (например, первичный склерозирующий холангит, неалкогольная жировая болезнь печени), инфекционные заболевания (гепатит В, вирус Эпштейна–Барр), неблагоприятные токсические воздействия факторов внешней среды и др. [10]. Имеются экспериментальные данные о том, что N-динитрозодиметиламин может служить индуктором холангиокарциногенеза, ассоциированного с печеночным сосальщиком [11, 12].

В Юго-Восточной Азии ключевыми факторами риска развития ХЦР являются обитающие в желчных протоках трематоды Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis ( Platyhelminthes , класс Trema-toda , семейство Opisthorchiidae ). Международное агентство по изучению рака классифицировало два вида трематод как биологические канцерогены [13]. Несколько исследований по принципу «случай-контроль» были проведены в северо-восточном Таиланде, Южной Корее и Китае в 1987–2011 гг. и обнаружили статистически значимую связь. В Таиланде зафиксирован самый высокий показатель заболеваемости ХЦР – 90 случаев на 100 000 населения, за ним следуют Китай и Корея [14, 15]. O. felineus является близким родственником O. viverrini и распространен в Восточной Европе и Российской Федерации. Он значительно распространен в Западной Сибири, особенно в регионах Обь-Иртышского бассейна. Распространенность O. felineus у сибиряков достигает до 60 %, что в 100–1000 раз выше, чем в европейской части РФ

[16–20]. Ряд сообщений указывает на возможность развития ряда тяжелых осложнений, связанных с инфекцией O. felineus [1, 21]. Хроническая инфекция O. felineus может привести к тяжелым осложнениям со стороны гепатобилиарной системы, таким как холецистит, желчнокаменная болезнь, холангит и перидуктальный фиброз [22]. Имеются данные о долгосрочных последствиях инфекции O. felineus и ее связи с развитием ХЦР в эндемичных регионах [23].

Реальное количество случаев ХЦР может быть выше, чем представлено в статистических анализах, поскольку холангиокарциному сложно диагностировать на ранних сроках заболевания, а быстрое прогрессирование, ведущее к летальному исходу, не дает возможности провести своевременную диагностику и морфологическую верификацию. Кроме того, нередко ее ошибочно принимают за другие злокачественные опухоли. Причиной поздней диагностики и сложной морфологической верификации является разнообразие локализаций ХЦР: это внутрипеченочная холан-гиокарцинома (ВПХ), внутрипротоковая карцинома общего желчного протока, желчного пузыря и опухоль Клацкина, которая также имеет свои особенности локализации в печеночных протоках. Последняя группа локализаций эпителиальных опухолей выделена в группу инвазивного внутрипротокового папиллярного рака желчных протоков (IPMB). Различают следующие гистологические варианты ВПХ: железисто-плоскоклеточная и плоскоклеточная карциномы, муцинозная карцинома, перстневидно-клеточная, светлоклеточная, мукоэпидермоидная, лимфоэпителиоподобная и саркоматозная ВПХ [8].

Одним из частых вариантов ХЦР является опухоль Клацкина, развитие которой обусловлено рядом факторов: на первом месте это описторхозная инвазия, клонорхоз, затем такие заболевания, как первичный склерозирующий холангит, кистозные трансформации желчных протоков, холелитиаз, цирроз печени, метаболический синдром. Частота встречаемости этого заболевания совпадает с природной очаговостью указанных паразитарных инфекций. Специфичных симптомов при опухолях Клацкина нет, что не позволяет провести своевременную диагностику, чаще всего заболевание клинически манифестирует на стадии развития осложнений. Несмотря на рост заболеваемости в последние годы, отработанной лечебной тактики при опухолях Клацкина нет. Основной метод лечения хирургический, но 5-летняя выживаемость крайне низка из-за факторов, отягощающих течение заболевания. Самым «важным» из них являются механическая желтуха, инвазия опухоли в паренхиму печени, быстрое распространение по ходу желчных протоков и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

Объем хирургического вмешательства обусловлен распространенностью и локализацией опухолевого процесса согласно классификации по Bismuth–Corlette. Радикальная операция заключается в резекции общего печеночного протока вплоть до области его бифуркации и гемигепа-тэктомии или расширенной гемигепатэктомии. Если опухоль небольшая (I, реже II тип), то она удаляется вместе с IV сегментом печени [24–26]. Необходимость удаления области конфлюенса обусловлена опухолевым ростом из желчных протоков в близлежащую печеночную паренхиму. Кроме того, желчные протоки из первого сегмента (S1) печени впадают в конфлюенс ближе всего, поэтому есть публикации, сообщающие о том, что R0-резекция печени может быть достигнута только при удалении S1 [27, 28]. Край резекции печени должен быть удален от края опухоли не менее чем на 5 мм, в противном случае высока вероятность местного рецидива. Достичь R0-резекции не всегда возможно из-за близкого расположения сосудистых структур ее ворот, а визуально край опухоли не всегда виден из-за глубокого внутриорганного залегания. R1-резекция (менее 5 мм от края опухоли) в случае обнаружения в культе печени на микроскопическом уровне опухолевых клеток будет требовать проведения адъювантной химиотерапии. Трудность заключается в том, что удаление S1 печени технически сложно, а послеоперационный период часто осложняется печеночной недостаточностью из-за малого объема ремнанта. Все это ведет к снижению радикальности вмешательства. Так, по данным S. Bengmark et al., R0-резекция достигнута только в 18,2 % случаев [27]. Отдаленные результаты после R0- и R1-резекций печени практически не отличаются [29], что можно объяснить ошибкой оценки объема резекции органа.

Очевидно, что всегда необходимо добиваться полного удаления всего объема опухоли, но тот факт, что опухоль распространяется по эндотелию протоковой системы желчных протоков, осложняет ее визуализацию во время операции. В связи с этим часто выполняются большие резекции печени: гемигепатэктомия, чаще правосторонняя, с удалением первого сегмента при внутриорганном расположении опухоли, тогда как большая часть паренхимы остается свободной от нее.

В конце ХХ в. в Японии были внедрены в клиническую практику центральные резекции печени с меньшим объемом удаляемой части органа, что позволяет сохранить больший объем неизмененной печеночной паренхимы. Центральная резекция печени заключается в удалении только I и IV (IVВ) сегментов, либо I, IV (IVВ) и V, или I, IV (IVВ), V и VIII сегментов. Такие операции возможны после трехмерного моделирования патологического процесса в печени и не ведут к развитию печеночной недостаточности. Данная хирургическая методика соответствует представлениям об онкологической радикальности вмешательства при резекции печеночных протоков с конфлюенсом [30, 31].

Циторедуктивная R2-резекция (по краю визуально определяющейся опухоли) не должна планироваться на этапе определения тактики лечения, но если в силу каких-либо причин она выполняется, то должна дополняться интраоперационными способами воздействия на опухоль, такими как фотодинамическая (ФДТ) или лучевая терапия (ЛТ). Трансплантация печени является самым радикальным хирургическим лечением, но она применяется крайне редко вследствие поздней диагностики заболевания. В настоящее время, согласно национальным клиническим рекомендациям «Российского трансплантологи-ческого общества» (2013), при этом заболевании трансплантация печени считается противопоказанной. С 2004 г. существует метод лечения ХЦР по «протоколу Мейо», когда пересадка донорской печени проводится после химиолучевой терапии, но доказанного преимущества данная методика не имеет [32–34]. А если учитывать тот факт, что морфологическая верификация опухоли перед оперативным лечением проводится редко, то часть больных оперируется по поводу другой, не опухолевой патологии, поэтому данных о значимом преимуществе трансплантации печени у пациентов, страдающих опухолью Клацкина и ХЦР, нет. Большинство пациентов госпитализируются при наличии метастатического поражения регионарных лимфоузлов, в этом случае радикальные операции выполнить сложно.

Таким образом, выбор метода и объема оперативного вмешательства в значительной мере зависит от опыта оперирующего хирурга. Кроме того, значительную трудность представляет бессимптомное течение заболевания в начальную стадию, а появление симптоматики происходит с развитием механической желтухи и холангита. В этом случае лечение растягивается на несколько этапов. Обычно на первом этапе производится декомпрессия желчных протоков, чаще всего путем чрескожной пункционной холангиостомии. Если требуется обширная резекция печени, то в плане предоперационной профилактики печеночной недостаточности выполняется эмболизация ветвей воротной вены с целью искусственной гипертрофии здоровой доли печени. Далее производится основной этап оперативного лечения, заключающийся либо в радикальной резекции печени с лимфодиссекцией, либо в желчеотводящей операции.

К паллиативным вмешательствам, направленным на снятие симптомов механической желтухи и интоксикации при внепеченочной локализации (IPMB) опухоли, относится эндоскопическое стентирование желчных протоков. Данный вариант лечения может рассматриваться только у тех пациентов, прогнозируемая продолжительность жизни которых составляет не более 6 мес, поскольку используемые пластиковые стенты требуют замены каждые 3 мес. Металлические стенты функционируют более длительное время, но они подвержены прорастанию опухолевой тканью [35].

Часть работ доказывает улучшение результатов оперативного лечения на фоне назначения капеци-табина [36], некоторые источники свидетельствуют о положительном эффекте интраоперационной внутрипротоковой лучевой терапии, особенно если больной оперируется по поводу распространенного ХЦР [37, 38]. Другие авторы на основании проведенного анализа утверждают, что лучевая терапия не оказывает положительного эффекта на увеличение продолжительности и качество жизни больных с холангиоцеллюлярным раком [39]. Эффективность химиотерапии остается низкой, ее возможности, вероятно, достигли своего предела, поэтому необходима разработка новых методов воздействия на опухоль, к которым относятся иммунотерапевтические подходы к лечению, которые активно изучаются и внедряются в клиническую практику.

Ведутся работы по применению препаратов иммунотерапии и таргетной терапии, имеется доказанная эффективность использования ингибиторов мутантного белка BRAF при мутации р.V6000Е, метод основан на подавлении клеточного деления путем ингибирования патологически активных внутриклеточных киназ [40]. Отмечена эффективность таргетной терапии BRAF-мутированных злокачественных опухолей, таких как меланома, холангиокарцинома, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, саркомы мягких тканей, злокачественные глиомы и гемобластозы, поэтому такая терапия не является специфичной только для ХЦР. Препараты дабрафениб и вемурафениб подавляют рост холангиокарциномы и ее метастазов и в некоторых случаях ведут к полному регрессу опухоли. Однако эпителиальные опухоли желчных протоков имеют различную локализацию, клинические проявления и разный молекулярно-генетический тип, в настоящее время выделено более 30 мутаций в гене BRAF, обладающих способностью вызывать опухоли желчных протоков [41].

В последнее время проводятся клинические исследования по терапии моноклональными антителами по схеме TOPAZ-1 у пациентов с метастатическим раком желчных протоков, в частности холангиокарциномой. Они показали, что комбинация дурвалумаба с цитостатиками приводит к улучшению выживаемости по сравнению с традиционной химиотерапией [42–45]. Эффективность молекулярно-направленной терапии окончательно не изучена, иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани выполняется не всем оперированным пациентам, поэтому при отсутствии данных о потенциальных прогностических маркерах при прогрессировании на I–II линиях противоопухолевой терапии может быть рекомендован муль-тикиназный ингибитор регорафениб [46]. При невозможности таргетной терапии в качестве I линии рекомендована химиотерапия гемцитабином и цисплатином, при ее неэффективности назначается II линия препаратов: фторпиримидины в монорежиме или комбинация оксалиплатина с ка-пецитабином или иринотекана с 5-фторурацилом. В настоящее время в РФ комбинация дурвалумаба с гемцитабином и цисплатином включена в практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей печени и желчевыводящей системы в качестве альтернативы стандартной терапии I линии по поводу рака желчных протоков [47].

Мировая тенденция заключается в создании базы данных пациентов с внутрипеченочной локализацией ХЦР и IPNB с учетом демографических характеристик, результатов тестов, особенностей хирургического лечения, патологических находок и информации о последующем наблюдении. Пациенты делятся на внутрипеченочную и внепеченочную группы, а также на группы дисплазии и инвазивной карциномы. Далее отслеживаются результаты каждого наблюдения с оценкой качества лечения, что позволит в будущем выделить оптимальный метод терапии этой патологии в зависимости от стадии заболевания [48]. В связи с этим актуальной является разработка метода ранней диагностики ХЦР на фоне хронического описторхоза. Общепринятые варианты обследования пациентов, включающие выполнение УЗИ, КТ печени с контрастированием, МРХПГ, ангиографии, не гарантируют точной диагностики. В плане эндоскопического исследования желчных протоков возможно использование оптической системы SpyGlass, оснащенной высококачественной оптической системой, которая обеспечивает четкое изображение внутренних структур желчевыводящих путей. Это позволяет врачам более точно диагностировать характер, локализацию процесса и взять материал для гистологического исследования. Однако из-за сложности выполнения данной процедуры, особенно при типичной клинической картине и характерных данных визуализации (КТ, МРТ, ЭРХПГ), операция может быть выполнена без предварительной биопсии, чтобы избежать риска распространения опухолевых клеток или из-за технических сложностей взятия материала. Поэтому морфологическая диагностика не обязательна перед планируемым оперативным лечением [49]. Имеются работы, доказывающие повышение онкомаркера СА19–9, С-реактивного белка при билиарной обструкции, альфафетопротеина – при внутрипеченочной локализации [46].

Перспективной может считаться неинвазивная диагностика рака на основе методов анализа изображений хромато-масс-спектрограмм биологических жидкостей и тканей человека [50], при ХЦР для этого возможно рассмотрение желчи. В литературе известны работы по применению газовой хромато-масс-спектрометрии для диагностики рака мочевого пузыря, молочной железы, яичников, шейки матки, почки, гепатоцеллюлярной карциномы. Для ХЦР таких работ пока нет и диагностические алгоритмы не разработаны.

Специфичным в канцерогенезе ХЦР может быть изучение свойств эпителиальных клеток желчных протоков с изучением появления специфичных белков-маркеров, говорящих о происходящей их атипичной трансформации. Доказано, что процесс фиброза протекает аналогично процессам канцерогенеза с перерождением эпителиальных клеток в мезенхимальные. Этот процесс сопровождается появлением ряда белков, говорящих о потере клеточных свойств протокового эпителия и запуске механизма канцерогенеза [51]. Изучение закономерностей эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) позволит в перспективе получить новые знания о холангиоканцерогенезе и механизмы ранней диагностики и прогнозирования течения заболевания. Последнее, в свою очередь, даст возможность улучшить результаты оперативного лечения и послеоперационной выживаемости данной категории больных [52].

Метод ранней диагностики ХЦР требует технологий, способных давать информацию о молекулярном составе желчи и наличии в ней органических веществ с небольшой молекулярной массой [53]. К последним относят метод диагностики патологического процесса в печени на основе определения и качественного анализа комплекса летучих органических соединений (ЛОС) [54, 55]. Имеются литературные сведения о повышении уровня белка ТGF-β (трансформирующий фактор роста) в сыворотке крови при прогрессировании ХЦР и метастазировании опухоли, поэтому можно предположить, что он наряду с ЛОС участвует в канцерогенезе [56]. Преимуществами такого подхода являются неинвазивность анализа, минимальное время его проведения и низкая стоимость [57].

Кроме того, современное направление медицины предполагает индивидуальный подход к каждому пациенту, что может быть возможно с помощью высокотехнологических подходов к профилированию молекулярного ландшафта тканей с помощью методов масс-спектрометрии.