Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста: в фокусе воспаление и жесткость артерий

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.12-008.46-053.9+616.13-002              

Во всем мире хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих медико-социальных проблем в связи с высокой заболеваемостью и смертностью, а также с высокой социально-экономической нагрузкой на общественное здравоохранение [1, 2].

Медицинская и социальная значимость проблемы ХСН определяется её высокой распространенностью, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о том, что ХСН является одним из самых распространенных заболеваний человека. Увеличение числа людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе пожилого возраста, во всем мире сопровождается ростом количества пациентов с ХСН [3].

Согласно новому докладу, выпущенному Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к Международному дню пожилых людей, к 2050 г. число людей старше 60 лет удвоится, что потребует кардинальных социальных перемен. ВОЗ определяет здоровое старение как процесс поддержания функциональных возможностей, обеспечивающий благополучие в пожилом возрасте. ВОЗ, государства-члены и партнеры по достижению целей в области устойчивого развития разработали Глобальную стратегию и план действий по проблемам старения и здоровья на 2016–2020 годы, а также ее продолжение – программу ВОЗ «Десятилетие здорового старения 2020–2030». ВОЗ определила основные приоритеты, такие как поддержка планирования и действий на страновом уровне, сбор более качественных глобальных данных и содействие исследованиям в области здорового старения, адаптация систем здравоохранения к потребностям пожилых людей, создание основ и обеспечение кадровых ресурсов, необходимых для долгосрочной комплексной помощи, проведение глобальной кампании по борьбе с эйджизмом и укрепление глобальной сети городов и сообществ, благоприятствующих пожилым людям [4].

В настоящее время системы здравоохранения для пожилых людей часто кажутся реактивными, фрагментированными и разрозненными. Эти системы могут быть источником неравенства и эйджизма, вызывая недовольство как пациентов, так и медицинских работников [5].

В то время как современные биомедицинские вмешательства позволяют успешно контролировать сердечно-сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия (АГ) или высокий уровень холестерина в крови), основные процессы старения продолжают негативно влиять на функцию легких, когнитивные функции, мышечную силу и целостность костной ткани. И поэтому, основная задача современных исследований гериатрического направления заключается в выявлении основных процессов старения, приводящих к полиорганной патологии и функциональной недостаточности у пожилых людей, с долгосрочной разработкой эффективных вмешательств, которые уменьшают инволютивные последствия. Тенденция к “постарению” населения планеты вызовет еще большую распространенность ХСН. Хотя стандартизированная по возрасту заболеваемость сердечной недостаточностью (СН) в последние годы могла снизиться благодаря улучшению диагностики и лечения заболеваний, вызывающих ХСН, таких как ишемическая болезнь сердца и АГ, впоследствии увеличится популяция пожилых людей, подверженных риску развития СН [6].

Кроме того, другие состояния, которые также приводят к СН, такие как ожирение и сахарный диабет (СД), становятся все более распространенными [7, 8].

Распространенность СН также увеличивается с возрастом, и ввиду старения населения в целом ожидается, что число пожилых людей с СН в будущем увеличится [9, 10].

По данным исследования с проведением поперечной оценки распространенности СН у исландцев было показано, что основной рост, примерно в 2-3 раза, придется на возрастную группу 70 лет и старше, причем среди мужчин их будет больше, чем среди женщин. Аналогичная тенденция прогнозируется и в других западных обществах. Ресурсы, необходимые для борьбы с возрастными заболеваниями у большой группы пожилых людей в ближайшие десятилетия, окажут большое влияние на здравоохранение и экономику [11].

Имеющиеся рекомендации по ведению пациентов с ХСН основаны преимущественно на исследованиях, в которые пациенты пожилого возраста либо не включались, либо их количество было небольшим. В связи с этим доказательная база рекомендаций по лечению распространенных патологических состояний у людей пожилого возраста недостаточна, примерно 30% исследований ХСН включали определенные возрастные ограничения, поэтому этот вопрос является важнейшим в исследованиях кардиологического профиля [12].

Многочисленные исследования продемонстрировали потенциальное участие нескольких групп цитокинов и хемокинов в развитии острой и хронической СН, хотя воздействие на эти пути в ранних терапевтических исследованиях дало неоднозначные результаты. Эти исследования позволили подчеркнуть сложность и нюансы того, как провоспалительные пути способствуют патогенезу СН. Более поздние исследования выявили, что воспаление может играть различную роль в зависимости от фенотипов синдрома СН, что может послужить руководством для разработки новых методов лечения [13].

За последние несколько лет несколько небольших исследований показали, что коррекция ожирения, а в ещё более мелких исследованиях – уменьшение воспаления, может способствовать уменьшению тяжести СН и повышению качества жизни и, возможно, улучшению исходов [14].

Старение человека характеризуется хроническим, слабовыраженным воспалением, и это явление получило название «инфламмейджинг». Инфламмейджинг является весьма значимым фактором риска как заболеваемости, так и смертности у пожилых людей, поскольку большинство, если не все, возрастные заболевания имеют воспалительный патогенез. Тем не менее, точная этиология инфламмейджинга и его потенциальная причинная роль в развитии неблагоприятных последствий для здоровья остаются в значительной степени неизвестными. Поэтому выявление путей, контролирующих возрастное воспаление в различных системах, важно для понимания того, могут ли методы лечения, модулирующие инфламмейджинг, быть полезными для пожилых людей [15].

Сосудистая нагрузка является важным фактором, определяющим функцию желудочков. Это особенно актуально для СН, которая чрезвычайно чувствительна к нагрузке. Сосудистая нагрузка состоит из двух основных компонентов: резистивной нагрузки, которая возникает преимущественно в артериолярных резистивных сосудах, и пульсирующей нагрузки, которая определяется, главным образом, жёсткостью аорты и ранним возвратом отражённых волн с периферии к сердцу. Оценка пульсирующей нагрузки приобретает всё большее значение в связи с ростом свидетельств о важной патофизиологической роли жёсткости артерий при ССЗ, включая СН [16].

Патогенетические механизмы развития ХСН отличаются выраженной гетерогенностью. В последние годы, дополнительно к кардиальной, кардио-ренальной, гемодинамической, нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН получила развитие и теория иммунной активации [17, 18].

В настоящее время воспаление рассматривается как один из важных факторов в развитии ХСН, способствующий инициации, прогрессированию и развитию осложнений данного заболевания.

История изучения и основные этапы изучения иммунной системы при ССЗ прошли путь от первоначального открытия хронического воспаления при атеросклерозе до крупномасштабных клинических исследований, подтверждающих важность противовоспалительной терапии в лечении кардиоваскулярных патологий [19].

В ряде исследований подчеркивается, что иммунная система, необходимая для защиты хозяина от патогенов, действует как обоюдоострый меч в физиологических и патологических процессах ССЗ [20, 21].

Иммунные клетки, такие как макрофаги, дендритные клетки (ДК), Т-клетки и В-клетки, которые являются компонентами иммунной системы, необходимы для поддержания здоровья и целостности сосудов [22-24].

Развитие СН включает сложные взаимодействия между врожденным и адаптивным иммунным ответом. Первоначально повреждение сердца запускает активацию врожденных иммунных клеток, включая макрофаги и нейтрофилы, которые выделяют провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 [25].

Эти цитокины стимулируют воспаление и ремоделирование сердца, способствуя гипертрофии и фиброзу [25].

В крови больных ХСН независимо от этиологии повышена концентрация провоспалительных цитокинов, являющихся одними из важнейших факторов иммунной системы. Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны. Они вовлечены в процессы ремоделирования миокарда, лежащего в основе прогрессирования ХСН [26, 27].

По мере прогрессирования СН становится выраженной хроническая иммунная активация, характеризующаяся вовлечением адаптивных иммунных клеток, в частности Т-лимфоцитов. CD4+ и CD8+ Т-клетки системно размножаются и инфильтрируют пораженный миокард [28].

Эта постоянная иммунная активация приводит к состоянию хронического слабовыраженного воспаления, которое усугубляет сердечную дисфункцию. Также активируются компенсаторные противовоспалительные механизмы, включая продукцию ИЛ-10 и ТФР-β, в попытке разрешить воспаление и способствовать восстановлению тканей [29]. Воспаление характеризуется низким уровнем стойкой инфильтрации иммунных клеток, прежде всего, но не исключительно, клеток врожденной иммунной системы, и повышенным уровнем некоторых провоспалительных цитокинов и хемокинов, как в тканевой микроокружающей среде, так и в системной среде. Однако баланс между провоспалительными и противовоспалительными процессами со временем нарушается, что приводит к неадаптивному ремоделированию желудочков и прогрессированию ХСН [30].

Цитокиновый дисбаланс способствует дисфункции кардиомиоцитов, которая возникает при старении и может, в свою очередь, приводить к хроническому воспалению, ремоделированию в миокарде и патологической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) с обострением СН независимо от этиологии. В крови больных ХСН независимо от этиологии повышена концентрация провоспалительных цитокинов при одновременном снижении противовоспалительных [31].

По современным представлениям, цитокины, как показатели активации иммунитета, и имеющие патофизиологическое значение в развитии СН, условно делятся на три основных класса: 1) «провоспалительные», такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ -6; 2) «противовоспалительные», ингибирующие синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13); 3) «кардиопротективные», ингибирующие синтез провоспалительных цитокинов и препятствующие реализации их действия (трансформирующий фактор роста) [32].

Патогенез ХСН, включающий цитокиновую агрессию, требует дальнейшего изучения влияния воспалительного компонента на течение сердечной недостаточности [32].

Старение сердца — это постепенный процесс, приводящий к ухудшению структуры и функции сердца вследствие кумулятивного воздействия внутренних и внешних факторов. С возрастом миокард претерпевает структурные изменения, включая усиленную гипертрофию кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз и хроническое воспаление, что в конечном итоге приводит к диастолической и систолической дисфункции миокарда [33].

Поскольку старение связано как с хрупкостью, так и с ХСН, можно предположить, что нарушенные биологические процессы иммунологического ответа, которые приводят к хроническому воспалению, служат общей патофизиологической связью между процессами старения и ХСН [33].

По данным обзорной статьи Yakovlev A. и Khavinson V.существующие показатели качества жизни не отражают специфики оказания помощи лицам пожилого и старческого возраста с ХСН [34].

Наряду с провоспалительными цитокинами повышается уровень маркеров воспаления, в первую очередь, С-реактивный протеин (СРП) в плазме крови пациентов с ХСН. Механизм повышения уровня СРП при ХСН до конца не ясен [32].

Предполагают, что дисфункция ЛЖ, повреждение печени и почек при ХСН, индуцирующие снижение сердечной функции, гипоперфузия, венозный застой крови, гипоксия могут быть причиной стимуля-ции продукции ИЛ-6 моноцитами/макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов, фибробластами, что в свою очередь стимулирует синтез СРП в печени. Уровень СРП, превышающий 3 мг/л является прогностически неблагоприятным признаком в отношении риска развития сосудистых осложнений у практически здоровых людей и больных ССЗ, особенно в пожилом возрасте. Таким образом, активация системы цитокинов и СРП у больных с ХСН является маркером прогрессирования заболевания, что требует особой фармакотерапевтической тактики ведения данных пациентов с использованием лекарственных средств обладающих множественными эффектами, в том числе и противовоспалительными [34].

На клеточном уровне различные формы клеточного старения способствуют старению сердца. Иммунные клетки, включая Т-клетки, тучные клетки и макрофаги, регулируют тканевой гомеостаз и патогенез, модулируя воспалительные реакции и старение миокарда в сердечной ткани [33].

Т-клетки могут влиять на возрастные заболевания, включая старение, посредством нескольких механизмов: 1) возрастные Т-клетки продолжают продуцировать цитокины, такие как IFN-γ и TNF-α, что приводит к хроническому воспалению и способствует старению соседних клеток [35]; 2) Т-клетки усиливают ассоциированные со старением секреторные фенотипы (SASP), которые еще больше усугубляют воспаление и дифференцировку клеток Th17/Th1, что приводит к повреждению тканей [36]; 3) дисфункциональные Т-клетки не в состоянии очистить стареющие клетки, что приводит к накоплению этих клеток и усугублению повреждения тканей [36]; Стареющие CD8+ и CD4+ Т-клетки приобретают цитотоксичность, которая напрямую повреждает клетки тканей [37, 38].

Тучные клетки и макрофаги также способствуют старению сердца, способствуя гипертрофии кардиомиоцитов и клеточному старению. Тучные клетки выделяют ферменты, такие как химотрипсин, которые влияют на гипертрофию, в то время как макрофаги стимулируют старение посредством активности коннексинов и провоспалительных цитокинов [39, 40].

Кроме того, макрофаги в стареющем сердце выделяют цитокины, такие как ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1, которые, как было показано, вызывают остеогенный фенотип в интерстициальных клетках клапанов. Это изменение способствует кальцификации и фиброзу клапанов сердца, нарушая их функцию и усугубляя возрастную сердечную дисфункцию [41].

Таким образом, при прогрессировании ХСН, особенно у больных пожилого возраста, медиаторы воспаления, включая цитокины, становятся частью триггера неадаптивного кардиоваскулярного ответа на стрессовые факторы и играют важную роль в прогрессировании ХСН, причем при старении интенсивность иммунных реакций снижается, что приводит к появлению характерных для старения иммунопатологических синдромов: иммунодефицита, аутоагрессии и гиперчувствительности [42].

Впоследствии, по мере прогрессирования ХСН, медиаторы воспаления, включая цитокины, становятся частью триггера неадаптивного кардиоваскулярного ответа на стрессовые факторы и играют важную роль в патогенезе ХСН у лиц пожилого возраста [43].

Роль артериальной жесткости в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности в пожилом возрасте. Повышение артериальной жесткости (АЖ) является следствием сосудистого фиброза и деградации эластических волокон крупных артерий, что приводит к снижению их эластичности. Повышенная АЖ является основной причиной повышения систолического артериального давления, связанного со старением. Повышение систолического артериального давления является важной причиной неблагоприятного прогноза, связанного с повышенной АЖ. Однако было показано, что АЖ является предиктором повышенного риска инсульта, ишемической болезни сердца и СН независимо от артериального давления [44].

АЖ связана с повышенной активностью ангиотензина II, что приводит к повышению активности НАДФН-оксидазы, снижению биодоступности оксида азота (NO) и увеличению продукции активных форм кислорода. Сигнализация ангиотензина II активирует матриксные металлопротеиназы (ММП), которые расщепляют предшественников трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) для продукции его активной формы, что затем приводит к усилению артериального фиброза. Сигнализация ангиотензина II также активирует цитокины, включая моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-17 и ИЛ-6. Также имеется достаточно клинических данных, демонстрирующих связь воспаления с повышенной АЖ [45].

Хотя повышенная АЖ тесно связана с процессом старения, она действует совместно с внешними факторами, такими как АГ, высокое потребление натрия, СД, ожирение, активация нейрогуморальной системы взаимодействует со структурными элементами сосудистой сети, ускоряя этот процесс старения [46].

Артериальная жесткость (АЖ) характеризуется структурными и функциональными изменениями стенки сосуда, которые являются результатом эндотелиальной дисфункции и ремоделирования средней оболочки [46, 47].

Центральными механизмами, лежащими в основе ССЗ, являются старение сосудов и связанная с ним АЖ, которая характеризуется структурными (например, кальцификация средней оболочки, изменения в сосудистых гладкомышечных клетках и фиброз) и функциональными (например, потеря функции ресивера (Windkessel) - аммортизирующей функции эластичных артерий в сердечно-сосудистой системе, которая превращает пульсирующий поток крови от сердца в непрерывный, равномерный кровоток, сглаживая ударные волны и обеспечивая постоянное снабжение тканей кровью, благодаря способности стенок сосудов растягиваться и сжиматься; повышенное пульсовое давление; развитие изолированной систолической АГ) сосудистыми изменениями, которые вызывают микрососудистую дисфункцию и повреждение органов-мишеней (например, СН, сосудистую деменцию, гипертоническую ретинопатию и хроническую болезнь почек). «Windkessel» в переводе с немецкого означает «воздушная камера», но обычно подразумевает эластичный резервуар. Стенки крупных эластических артерий (например, аорта, общая сонная артерия, подключичная и легочные артерии и их более крупные ветви) содержат эластические волокна, образованные из эластина. Эти артерии расширяются, когда артериальное давление повышается во время систолы, и отскакивают, когда артериальное давление падает во время диастолы. Современные исследования показывают, что АЖ является независимым фактором риска ССЗ и представляет собой потенциальную цель для персонализированных профилактических и терапевтических подходов [47].

За этим следует потеря эластичности крупных амортизирующих артерий, особенно аорты, и современные исследования показывают, что это один из самых ранних маркеров старения сосудов [48].

В дополнение к образованию АФК происходит ряд событий, включая воспаление, кальцификацию, сшивание эластина и накопление коллагенов, что приводит к повышению АЖ в целом [46].

Следует отметить, что у пациентов с ХСН нарушено вентрикуло-сосудистое взаимодействие. При этом артериальная эластичность повышена, а базальная сократительная способность или жесткость ЛЖ снижена. Повышение артериальной нагрузки, в том числе ЖА, приводит к усугублению имеющейся при ХСН нарушению инотропизма ЛЖ [49].

Вентрикуло-артериальное сопряжение обычно настроено на повышение эффективности работы ЛЖ, тогда как у пациентов с умеренной сердечной дисфункцией свойства желудочков и артерий выравниваются, чтобы максимизировать ударную работу за счёт снижения эффективности работы. У пациентов с тяжёлой сердечной дисфункцией ни ударная работа, ни эффективность работы не достигают максимума [50].

Сигнализация ангиотензина II активирует цитокины, включая моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-17 и ИЛ-6 [51].

Активация пути MCP-1/CCR2, как ключевой сигнальной системы в иммунной системе, которая привлекает моноциты к местам воспаления и повреждения тканей, играет важную роль в опосредовании воспаления и ремоделирования артериальных сосудов, увеличивает экспрессию молекул клеточной адгезии, увеличивает секрецию ММП, усиливает активность других цитокинов и увеличивает миграцию клеток ГМК сосудов. Воспалительные цитокины стимулируют локальную продукцию СРП гладкомышечными клетками (ГМК) СРП играет активную роль в содействии воспалению сосудов и снижении функции эндотелия [52].

Механизмы, влияющие на эластичность артерий, могут быть связаны с окислительным повреждением сосудистой стенки. Усиление сосудистого воспаления при окислительном стрессе приводит к усилению сосудистого фиброза, пролиферации ГМК и нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), что впоследствии приводит к повышению АЖ [53].

Возрастное повышение АЖ более выражено в крупных артериях, чем в периферических. Например, жёсткость аорты увеличивается примерно на 70% от раннего до среднего возраста (10–50 лет), тогда как жёсткость периферических артерий увеличивается примерно на 20% [54].

На протяжении жизни на процессы старения сосудов влияет ряд внешних и внутренних факторов. Возрастные структурные и функциональные изменения сосудов обусловлены «циклическим стрессом» (повторяющиеся сердечные сокращения вызывают изменения гемодинамического давления, наиболее сильное воздействие на сердце вблизи крупных артерий, а также пульсирующий и циркулярный стресс). На протяжении жизни повторяющийся пульсирующий стресс вызывает фрагментацию эластина, снижение соотношения эластина к коллагену, смену фенотипа ГМК и ряд других изменений, приводящих к физиологическому повышению АЖ [55, 56].

Стареющие клетки секретируют набор воспалительных хемокинов и молекул. Слабовыраженное воспаление, которому в значительной степени способствуют ожирение и АГ ускоряет развитие АЖ в процессе старения [57, 58].

Одним из основных механизмов повышения АЖ является прямое снижение eNOS, вызванное воспалительными медиаторами (например, ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ), уровень которых обычно повышается при воспалительных состояниях [59].

Современные исследования показывают, что субклиническое воспаление и повышение АЖ при ХСН являются одним из самых ранних маркеров старения сосудов и предикторами ССЗ независимо от традиционных факторов риска, таких как курение, АГ, гиперхолестеринемия и СД. Таким образом, понимание роли воспаления и АЖ в патогенезе ХСН является важнейшим условием для понимания сложных моментов патофизиологии развития сердечной дисфункции у лиц пожилого возраста и для дальнейшей разработки новых методов лечения данной патологии в старших возрастных группах [60].

Однако, в доступной литературе количество данных о взаимосвязи воспаления и АЖ в развитии ХСН ишемического генеза у пожилых людей крайне ограничено, что и определяет актуальность дальнейших исследований в этом направлении.