Хронический панкреатит и сахарный диабет при хроническом гепатите В и С

Введение. Хронический вирусный гепатит и хронический панкреатит представляют собой наиболее актуальные проблемы клинической медицины. Повсеместно регистрируется ухудшение эпидемических показателей при данных заболеваниях, отмечаются их тяжесть и неблагоприятный прогноз [2, 9, 28]. Вместе с тем у пациентов все чаще встречаются оба заболевания одновременно, что диктует необходимость оптимизировать лечебные мероприятия у лиц с данной сочетанной патологией [19, 20, 24, 34].

Вирусный гепатит представляет собой одну из важнейших медико-социальных проблем [31, 36, 37]. Хронический вирусный гепатит, занимая ведущее место среди гастроэнтерологических заболеваний, характеризуется прогрессирующими темпами роста показателей заболеваемости и распространенности, неблагоприятным течением с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному [1, 11, 22, 25]. Хронический вирусный гепатит – наиболее интенсивно изучаемая проблема клиники внутренних болезней [6]. Доказана репликация вирусов гепатита В и С как в печени, так и вне ее, что определяет широкий спектр внепеченочных проявлений хронической HBV- и HCV-инфекции, определяющих иммунологические и иммунопатологические нарушения в органах и тканях. Внепеченочные системные проявления хронической HBV- и HCV-инфекции многообразны, они способны определять течение и прогноз заболевания [7, 32].

При инфицировании HBV и HCV на различных стадиях прогрессирования хронического гепатита развиваются поражения других органов и систем. Эти поражения могут протекать либо латентно, либо с клиническими проявлениями, и зачастую очень сложно определить: это внепеченочные проявления хронической HBV/HCV-инфекции или самостоятельные заболевания. Частота внепеченочных проявлений хронического вирусного гепатита составляет 10–70 % [2, 32].

При хроническом гепатите, обусловленном HBV-инфекцией, внепеченочные проявления наблюдаются в 10–20 % случаев и представляют собой обширную группу синдромов, патогенетически обусловленных HBV-инфекцией и требующих дифференциальной диагностики с заболеваниями гемато- логической, иммунологической и онкологической природы. Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции могут быть обусловлены следующими патогенетическими механизмами: иммунокомплексными реакциями, сосудистыми нарушениями, связанными с обменом стероидных гормонов, гормональной перестройкой, а также длительно существующими метаболическими нарушениями, особенно на стадии формирования цирроза печени. Иммунокомплексные реакции развиваются в ответ на массивную HBsAg-емию. При этом в органах и тканях уже на ранних стадиях хронизации откладываются иммунные комплексы, включающие в себя антигены и антитела HBV: HBsAg, HBsAb, HBcorAg, HBcorAb, HBeAg, HBeAb. К данной группе внепеченочных проявлений в т.ч. относятся панкреатопа-тии [2, 7, 32].

При хроническом гепатите, обусловленном HCV-инфекцией, внепеченочные проявления имеют место в 22,2–50,0 % случаев и представлены в основном артритом, гломерулонефритом, смешанной криоглобулинемией, красным плоским лишаем и кератоконъюнктивитом. Отечественные клиницисты расширяют спектр внепеченочных проявлений данной инфекции, включая аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, позднюю кожную порфирию, лимфому и идиопатическую тромбоцитопению. Механизмы внепеченочных проявлений при HCV-инфекции до конца не выяснены, однако предполагается образование аутоантител, отложение иммунных комплексов в тканях, секреция и эффекты вирусиндуцированных цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления, моно- или поликлональная пролиферация лимфоцитов, активация специфических лимфоцитов. При хроническом гепатите С выявляется широкий спектр аутоантител: в 40–65 % случаев – антинуклеарные антитела (ANA) и антитела к гладкой мускулатуре (SMA), в 48–88 % – маркер аутоиммунного гепатита 2-го типа LKM-1. Но аутоиммунные расстройства встречаются в 23 % случаев, наиболее часто это патология щитовидной железы с выделением антител к ней (5,2–12,5 %) и сахарный диабет, диагности- руемый в 50 % случаев при циррозе печени HCV-этиологии [2, 7, 32].

Сложности решения данной проблемы связаны с недостаточной доказательной базой, не позволяющей определить, с чем клиницист имеет дело: с сочетанной патологией – истинной полиморбидностью, с син-тропиями или с системными проявлениями основной патологии [2, 4, 15]. Не существует целостного представления о генезе поражений гастродуоденальной зоны и панкреа-тобилиарной системы при хронической HBV- и/или HCV-инфекции [16, 23, 26, 27, 29].

Нередко иммунопатологические и аутоиммунные реакции на антигены HBV и HCV выступают в качестве «пускового» агента. Среди группы ЦИК- и ГЗТ-опосредова-нных внепеченочных реакций хронической HBV/HCV-инфекции описывается панкреатит и гастрит. Кроме того, описаны гистологически подтвержденные случаи хронических гастритов, панкреатитов, болезни Крона, неспецифического язвенного колита у лиц с инфицированием HBV и HCV, однако данный вопрос нуждается в получении дополнительной информации. При этом вполне возможно, что панкреатит является сопутствующим хроническому гепатиту заболеванием. Показано, что хронический панкреатит [10, 17, 18, 21] и сахарный диабет [5, 8, 13, 33] нередко диагностируются у больных хроническим вирусным гепатитом, особенно гепатитом С [12, 19, 20, 24, 34, 35]. Сопутствующий хроническому вирусному гепатиту панкреатит рассматривался не только как внепеченочное проявление, но и как гепатопанкреатический синдром [14]. Расширены представления о этиопатогенезе и клинических формах хронического панкреатита. Появились работы о новой клинической форме заболевания – аутоиммунном хроническом панкреатите [30].

Цель исследования. Изучение структуры и патогенеза коморбидности – болезней поджелудочной железы, протекающих у больных хроническим моно- и микствирус-ным гепатитом В и С на всех стадиях его течения.

Материалы и методы. Методом «слу-чай-контроль» обследованы 408 больных хроническим моно- и микствирусным гепатитом и циррозом печени В и С. Больные хроническим гепатитом и циррозом печени подразделены нами на этиологические группы – с моноинфекцией HBV или HCV и микст-инфекцией HBV+HCV. Средний возраст больных хроническим гепатитом В, С и В+С составлял 31,50±2,14 года, циррозом печени – 51,40±1,32 года. Среди больных хроническим вирусным гепатитом мужчин было 71,2 %, среди больных циррозом печени вирусной этиологии – 51,4 %. В настоящее исследование не вошли лица, злоупотребляющие алкоголем. Критериями исключения были все случаи хронического гепатита и цирроза печени иной этиологии.

Диагноз хронического гепатита и цирроза печени устанавливали по стандартным клиническим, лабораторным и инструментальным критериям. Наличие и степень выраженности маркеров гепатологических синдромов цитолиза, мезенхимального воспаления, печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, желтухи, спектры маркеров HBV-и HCV-инфекции свидетельствовали об обострении и степени активности хронического гепатита, включая стадию цирроза печени, а эндоскопические и сонографические маркеры портальной гипертензии были патогномо-ничны для цирроза печени. По стандартным биохимическим критериям устанавливали I, II, III степени лабораторной активности хронического гепатита или цирроза печени. При первичном обследовании HBV-, HCV- или HBV+HCV-инфекция выявлена на стадии цирроза в 21,1, 15,8 и 11,1 % случаев соответственно. Стадию цирроза печени определяли по балльной системе номенклатуры Чайлд-Пью. Стадию репликации хронической HBV-и HCV-инфекции подтверждали выделением DNA HBV и RNA HCV методом ПЦР.

Верификацию HBV- и HCV-инфекции осуществляли определением серологических маркеров HBV и HCV, а также использованием ПЦР. Серологическое выявление маркеров HBV и HCV проводили методом ИФА (Multiskan EX, Финляндия) с использованием тест-систем НИИ вакцин и сывороток (Москва), Научного производственного объединения МЗ РФ (Нижний Новгород). Оце- нивали наличие DNA-полимеразы HBV или RNA-полимеразы HCV тест-системой «АмплиСенс HCV-240/ВКО-440». Для верификации HBV-инфекции в сыворотке крови определяли HBs Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab, HBcor Ab summ. и идентифицировали спектр антител IgM, IgG. Верификацию HСV-инфекции проводили, выявляя HСV Ab summ., HCV Ab core, IgM, IgG, неструктурные белки нуклеокапсида HCV NS3, NS4, NS5. О репликации HBV судили по наличию HBeAg, HBcor Ab IgM, косвенно – по выявлению DNA HBV в реакции ПЦР. Выявляли (качественно и количественно) RNA HCV, у части больных проводили генотипирование HCV.

Проанализированы также частота сопутствующей хроническому вирусному гепатиту патологии. Диагностика хронического панкреатита и сахарного диабета как коморбид-ных хроническому вирусному гепатиту заболеваний основывалась на общепринятых стандартных клинико-лабораторных и инструментальных параметрах. Оценивали лабораторные признаки: повышение активности панкреатических ферментов в сыворотке крови и гипергликемию; ультрасонографически определяли изменение структуры и размеров поджелудочной железы. Для изучения генеза поражений поджелудочной железы методом ИФА определяли спектр антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD), инсулину, островковому аппарату поджелудочной железы, С-пептиду.

Внепеченочную репликацию HCV изучали иммуногистохимическим методом. Наличие NS 3 HCV исследовали в тканях печени и внутренних органов у больных, умерших от осложнений хронического гепатита С и В+С. Использовали реагенты фирмы Novocastra (Великобритания) (лаборатория патоморфологии (руководитель – д.м.н., профессор Р.А. Насыров) НИИ детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург).

Все полученные данные обработаны при помощи пакета Statistika версии 6,0 с применением методов параметрической и непараметрической статистики, корреляционного, частотного, регрессионного видов анализа, расчета показателя отношения шансов (ОШ).

Результаты и обсуждение. В ходе исследования установлено, что хронический вирусный гепатит на всех стадиях его естественного течения протекает в трети случаев (32,7 %) с внепеченочными системными проявлениями хронической HBV- и HCV-инфекции и в подавляющем большинстве случаев (86,2 %) – в полиморбидности.

Внепеченочные системные проявления хронической HBV- и HCV-инфекции нами классифицированы как проявления и синдромы гематологического, ревматологического и нефрологического профилей. Внепеченочные проявления в 1,5–2 раза чаще обнаруживали при хронических моновирусных по сравнению с хроническими микствирус-ным гепатитом и циррозом печени В и С. Гематологические системные проявления встречаются при моно- и микствирусных гепатитах в 23 и 28,8 % случаев соответственно и представлены иммунной цитопенией – анемией и тромбоцитопенией, крайне редко – лимфопролиферацией. Нефрологические проявления (хронический гломерулонефрит) обнаруживаются у 10,9 % больных. Ревматологические внепеченочные проявления встречаются у 18,4 % больных, представлены преимущественно суставным синдромом и васкулитами (чаще всего дермальным ангиитом, смешанной криоглобулинемией).

Структура полиморбидной патологии при хроническом вирусном гепатите следующая: хронический гастрит/гастродуоде-нит – 46,4 %, артериальная гипертензия – 32,4 %, болезни билиарной системы (хронический холецистит и желчно-каменная болезнь) – 30,5 %, сахарный диабет типа II – 12,8 % и хронический панкреатит – 12,4 %. Сопутствующие заболевания встречаются в 1,8 и 2,4 раза чаще при хроническом гепатите С и циррозе печени С соответственно.

Сравнивая распространенность заболеваний панкреато-билиарной системы среди населения региона (среднемноголетние показатели болезненности за 1994–2004 гг.), установили, что у больных хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С с 99%-й вероятностью чаще диагностируются хронический холецистит и желчно-каменная болезнь (Х2=137,47; р<0,001), хронический панкреа тит (х2=104,42; р<0,001), а также сахарный диабет (х2=199,1; р<0,001).

Хронический панкреатит диагностировали при наличии абдоминального болевого синдрома, сочетающегося с повышением активности панкреатических ферментов. Следует отметить, что выраженных проявлений панкреатита у больных хроническим гепатитом не зарегистрировано.

Выявлено повышение панкреатических ферментов в сыворотке крови и моче у больных всех 6 обследованных групп. Амилаза и липаза в сыворотке крови превышали нормальные параметры в 10,3–38,9 % случаев у больных хроническим гепатитом и в 11,1– 57,7 % случаев при циррозе печени. Липаза в основном повышалась в условиях хронической HCV-инфекции: в 27,3 % случаев у больных хроническим гепатитом С и в 25,6 % случаев у пациентов хроническим гепатитом В+С. Средние показатели фермента достигли 200,7 ± 79,2 ед. (р_N < 0,001) при циррозе печени С, 108,9 ± 24,6 ед. (р_N < 0,001) при хроническом гепатите С и 103,8 ± 15,9 ед. (р_N < 0,001) при хроническом гепатите В+С. Амилаза повышалась чаще всего при циррозе печени В и В+С, однако средние титры фермента были наиболее высокими у больных хроническим гепатитом С - 172,4 ± 31,8 ед. (р_N < 0,001).

Иная динамика выявлена в активности панкреатических ферментов в моче. Диастаза в моче повышалась чаще всего в условиях моно- и микст-инфекции HBV – при хроническом гепатите В в 32,7 % случаев, но средние ее уровни были наиболее высокими при циррозе печени В и В+С, достигая 117,3 ± 79,1 (р_N < 0,05) и 192 ± 64 ед. (р_N < 0,05) соответственно.

По УЗИ определяли изменения структуры поджелудочной железы. В группах больных циррозом печени регистрировались наиболее выраженные морфологические признаки повреждения pancreas, особенно у каждого третьего больного (26,3 %) циррозом печени С. У 11,3 % пациентов визуализировались увеличение поджелудочной железы, изменения ее эхогенности, фиброзные изменения, у части больных – кисты поджелудочной железы. Кисты поджелудочной железы определе- ны у больных с хронической HBV-инфекцией: при циррозе печени В – 7,14 %, при хроническом гепатите В – 1,65 %, при хроническом гепатите В+С – 1,03 %.

Сахарный диабет типа II диагностировали по лабораторным признакам. Он был легкого течения, компенсированным и не требовал назначения заместительной терапии инсулином.

Хронический панкреатит был выявлен у 12,4 % обследованных больных, причем при хроническом моно- и микствирусном гепатите В и С – в 14,9 %, при циррозе печени – в 13,6 % случаев, но наиболее часто – при циррозе печени С – у каждого третьего больного (26,3 %).

Гипергликемия диагностирована у 26,2 % больных, включенных в обследование, са- харный диабет – лишь у 12,8 % пациентов. Уровень глюкозы в крови превышал 7,0 ммоль/л. Наибольшие показатели глюкозы зарегистрированы при хроническом гепатите В и циррозе печени С – в среднем 7,97±0,49 и 7,33±1,17 ммоль/л соответственно.

Сахарный диабет типа II диагностировали в 11,4 % случаев среди больных хроническим гепатитом В, С и В+С и более чем втрое (в 3,4 раза) чаще (в 38,8 % случаев) – среди больных циррозом печени, наиболее часто – циррозом печени В.

Частота встречаемости хронического панкреатита и сахарного диабета в различных этиологических группах хронического гепатита и цирроза печени представлена на рис. 1.

□ ХП                           □ СД

Рис. 1. Частота встречаемости хронического панкреатита и сахарного диабета при хроническом вирусном гепатите, %

Наличие системных проявлений (ОШ=5,81) и полиморбидности (ОШ=4,36) расценено как неблагоприятный прогностический фактор течения хронического вирусного гепатита и цирроза печени В, С и В+С.

Панкреатит чаще диагностирован при хроническом вирусном гепатите у мужчин и лиц более старшего возраста. Сахарный диабет также чаще сопутствовал хроническому гепатиту у лиц более старших возрастных групп. Чем выше регистрировались титры неструктурных белков NS 3 , NS 4 , NS 5 и выше

HBs Ab, тем ниже уровни панкреатических ферментов (ПФ) – амилазы и диастазы. Повышение ПФ определялось аутоиммунным компонентом со специфическими маркерами повреждения поджелудочной железы: АТ к островковому аппарату, АТ к инсулину, АТ к GAT.

Сопутствующие хроническому вирусному гепатиту хронический панкреатит и сахарный диабет типа II диагностированы на фоне обострения процесса в печени, протекающего с яркой желтухой, холестазом, вне- печеночными проявлениями хронической HBV- и HCV-инфекции: васкулитом, нефритом, реактивным артритом.

Изучая взаимосвязи между параметрами при изучаемой коморбидности, выявили прямую корреляционную взаимосвязь преимущественно средней силы между активностью панкреатических ферментов и напряженностью титров маркеров HBV- и HCV-инфекции: HBcor Ab IgG (r=+0,43; р < 0,001), HBe Ag (r=+0,23; р < 0,01), RNA HCV (r=+0,38; р < 0,001); титрами аутоиммунных параметров – аутоиммунными маркерами ANA (r=+0,43; р < 0,001), АТ к кардиолипину (r=+0,70; р < 0,001), АТ к DNK (r=+0,67; р < 0,001), LE-клетками (r=+0,67; р < 0,001), ANA (r=+0,67; р < 0,001).

Уровень гипергликемии при сахарном диабете, сопутствующем хроническому гепатиту В и циррозу печени В, прямо зависел от HBe Ab (r=+0,41; р < 0,001), HBs Ag (r=+0,70; р < 0,001), HBcor Ab кл. Ig G (r=+0,54; р < 0,01), DNA HBV (r=+0,48; р < 0,001); при циррозе печени С – от HCV Ab core (r=+0,50; р < 0,01), NS 3 (r=+0,51; р < 0,05), NS 5 (r=+0,51; р < 0,05), RNA HCV (r=+0,48; р < 0,001).

Получены данные о коррелятивной взаимосвязи не только с маркерами вирусных гепатитов (HВcor Ab, HBe Ag, детекцией RNA HCV) и маркерами аутоиммунитета (АТ к КЛ, ANA, АТ к DNK, LE-клетками), но и с параметрами воспалительных реакций (СРБ, СОЭ, РФ, уровнем средних молекул), факторами неспецифической защиты (активностью фагоцитоза, уровнями комплемента). У больных хроническими моно- и микствирусным гепатитом и циррозом печени В и С, протекающими с изучаемой полиморбидностью, были повышены титры антител к островковому аппарату поджелудочной железы, инсулину, GAD.

При хроническом гепатите В и циррозе печени В уровень гипергликемии с высокой степени коррелятивных взаимосвязей определялся HBcorAb кл. IgM. При хроническом гепатите С и циррозе печени С показатель гипергликемии регистрировался вне репликации HCV-инфекции: сахар крови был тем выше, чем ниже содержание HCV Ab кл. IgM, HCV Ab core, NS3, NS4, NS5, а при микствирусной этиологии (у больных хроническим гепатитом В+С и циррозом печени В+С) – NS4.

Иммунологические нарушения выявлены лишь в условиях HCV-инфекции: гипергликемия коррелировала с тирами АТ к островковому аппарату, инсулину, GAD, что свидетельствует об иммунологических повреждениях.

Заключение. Патология поджелудочной железы (хронический панкреатит и сахарный диабет) чаще регистрируется при хронической HCV-инфекции – при хроническом гепатите и/или циррозе печени С – как в группах моно-, так и микст-инфекции. В генезе развития хронического панкреатита играли роль как структуры вирусов гепатита В и С, так и специфические и неспецифические аутоиммунные механизмы. Повреждение тканей поджелудочной железы наиболее вероятно обусловлено иммунологическими механизмами, что демонстрируется спектром антител к различным структурам органа. Однако даже при отсутствии убедительной доказательной базы (не получено доказательств присутствия HBV и/или HCV методами электронной микроскопии или иммуногистохимии в самой поджелудочной железе) нельзя исключить и внепеченочной репликации вирусов в тканях органа. И, наконец, при хроническом вирусном гепатите на всех стадиях его естественного течения, особенно при хроническом гепатите С, значительно чаще, чем в популяции, диагностируется желчнокаменная болезнь, что создает условия для формирования хронического обструктивного панкреатита.

Нарушения инкреторной функции поджелудочной железы у больных хроническим вирусным гепатитом определялись широким спектром маркеров HBV- и HCV-инфекции и аутоиммунными параметрами. Получена корреляция с маркерами HBV: HBeAb, HВsAg, HBcor Ab кл. IgG; маркерами HCV: HCVAb, NS3, NS5; с репликативной стадией инфекции DNA HBV и RNA HCV, а также, при хронической HCV-инфекции, с аутоиммунными маркерами: АТ к островковому аппарату, АТ к инсулину, АТ к GAD, что сви- детельствует об иммунологических повреждениях с формированием в последующем инсулинозависимого сахарного диабета.

Сахарный диабет ухудшает течение хронического гепатита С и В, способствуя его прогрессированию, особенно на стадии цирроза печени В и С, усугубляя их течение и исходы (ОR 2,88).

Нарушения структуры и функции поджелудочной железы, приводящие к хроническому воспалительному процессу в ней, определяются маркерами вирусных гепатитов, в основном HCV, а также специфическими и неспецифическими аутоиммунными механизмами. В результате хронического воспалительного процесса в поджелудочной железе формируется транзиторная портальная гипертензия, определяющая клинику диспети-ческих расстройств. Нередко у больных хроническим вирусным гепатитом регистрировалось сочетание хронического панкреатита и внепеченочных проявлений хронической вирусной, в основном HCV, инфекции: суставного синдрома, васкулита, нефрита. Возможны одни и те же механизмы повреждения печени, поджелудочной железы, почек и сосудов.

Гипергликемия и собственно сахарный диабет на фоне хронической HCV-инфекции являются, по-видимому, следствием аутоиммунного повреждения островкового аппарата поджелудочной железы аутоантителами. Сахарный диабет у больных хроническим вирусным гепатитом, особенно хроническим гепатитом С, формируется в рамках метаболических расстройств и внепеченочных проявлений, что сочетается с синдромами артериальной гипертензии, развитием нефрита.

Все данные получены нами до начала противовирусной терапии гепатита В и/или С. Учитывая побочные эффекты противовирусных препаратов, следует иметь в виду возможность развития и лекарственного или индуцированного интерфероном аутоиммунного процесса, в т.ч. и в поджелудочной железе, с формированием как панкреатита, так и сахарного диабета.

Нам не удалось получить доказательств внепеченочной репликации HCV в тканях поджелудочной железы, однако методом им- муногистохимии маркер HCV-инфекции NS3 диагностирован не только в тканях печени и почек – нечеткая иммуногистохимическая реакция получена в тканях селезенки, суставов и аорты.

Наличие системных проявлений (ОШ=5,81) и полиморбидности (ОШ=4,36) расценено в качестве неблагоприятных прогностических факторов течения хронического вирусного гепатита и цирроза печени В, С и В+С.

Таким образом, поражения поджелудочной железы при хроническом гепатите В и С многоплановы и неоднозначны. Полученные данные создают предпосылки для изучения всех патогенетических аспектов взаимоотношений хронического вирусного гепатита и заболеваний поджелудочной железы.

Выводы:

• 1.    Хронический вирусный гепатит на всех стадиях течения в трети случаев (32,7 %) характеризуется системными проявлениями хронической HCV- и HBV-инфекции, а у подавляющего большинства больных (86,2 %) он протекает в полиморбидности с терапевтической патологией.

• 2.    При хроническом вирусном гепатите, особенно гепатите С, с 99%-й вероятностью чаще диагностируются хронический холецистит, желчно-каменная болезнь, хронический панкреатит, сахарный диабет.

• 3.    Хронический панкреатит при хроническом вирусном гепатите встречается в каждом десятом случае (12,4 %) и может быть обструктивным или аутоиммунным.

• 4.    Сахарный диабет при хроническом вирусном гепатите диагностируется у каждого десятого больного (11,4 %) и наиболее вероятно обусловлен аутоиммунными поражениями эндокринной ткани поджелудочной железы.

• 1.    Алексеева А. С. Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии во взаимосвязи с соматическими нарушениями и качеством жизни пациентов : автореф. дис. … д-ра мед. наук. Томск, 2009. 42 с.

• 2.    Арямкина О. Л. Внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита В и С // Вы-

  ездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» : тез. Новосибирск ; М., 2004. С. 171–172.

• 3.    Арямкина О. Л. Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов : автореф. дис. … д-ра мед. наук. Ульяновск, 2006. 39 с.

• 4.    Арямкина О. Л. Синтропии при хроническом вирусном гепатите // Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» : тез. Новосибирск ; М., 2004. С. 169–170.

• 5.    Бацков С. С., Гордиенко А. В. Клиникоморфологические варианты поражения поджелудочной железы при вирусных гепатитах // Проблема инфекции в клинической медицине : материалы науч. конф. и VIII съезда Итало-Российского о-ва по инфекционным болезням. СПб., 2002. С. 39–40.

• 6.    Буеверов А. О. Апоптоз гепатоцитов и лейкоцитов периферической крови при хронических гепатитах В и С : автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009. 46 с.

• 7.    Внепеченочные проявления хронической вирусной инфекции В и С / О. Л. Арямкина [и др.] // Российский медицинский журн. 2006. № 1. С. 6–8.

• 8.    Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у больных хроническим гепатитом и циррозом печени различной этиологии / С. С. Катаев [и др.] // Клиническая медицина. 1993. Т. 71, № 6. С. 37–42.

• 9.    Гусев Д. А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях : автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2007. 50 с.

• 10.    Думбрава В. Т. А., Бузовера Н. М. Синдром цитолиза и холестаза при сахарном диабете // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. 2000. Т. X, № 5 (прил. 11). С. 79.

• 11.    Емелькина Л. А. Комплексная эхография в оценке активности и прогнозировании течения хронических гепатитов : автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 2008. 24 с.

• 12.    Ермолаева М. Н., Чуб Е. И. Наблюдение хронического гепатита «С» у мальчика 8 лет с осложненным течением сахарного диабета // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 1999. Т. IX, № 1. С. 10.

• 13.    Жуков Н. А., Трухан Д. И. Вирус гепатита как один из этиологических факторов панкреатита // Новые направления в гепатологии : тез. докл. Фальк-симпозиума № 92. СПб., 1996. С. 142.

• 14.    Клинические варианты сочетанных диффузных заболеваний печени и поджелудочной железы (гепатопанкреатический синдром) / Н. Б. Гу-бергриц [и др.] // Новые направления в гепатологии : тез. докл. Фальк-симпозиума № 92. СПб., 1996. С. 103.

• 15.    Крылов А. А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клиническая медицина. 2000. № 1. С. 56–58.

• 16.    Кулюшина Е. А. Лучевая диагностика диффузных заболеваний печени : автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2010. 47 с.

• 17.    Маркеры HBV и HCV и антигены HLA-системы при инсулинозависимом сахарном диабете I типа / Ю. Б. Григорьев [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 1997. Т. VII, № 5 (прил. 4). С. 142.

• 18.    Михайлошина Е. В. Особенности течения хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. 26 с.

• 19.    Направленный транспорт лекарственных веществ в комплексном лечении больных билиарным панкреатитом в сочетании HCV-инфекцией / В. И. Мидленко [и др.] // Саратовский научномедицинский журн. 2010. Т. 6, № 1. С. 81–84.

• 20.    Направленный транспорт лекарственных препаратов в лечении больных билиарным панкреатитом в сочетании НСV-инфекцией / А. Л. Ча-рышкин [и др.] // Сибирский медицинский журн. 2010. № 3. С. 20–23.

• 21.    Нарушения углеводного обмена при циррозах различной этиологии / М. В. Маевская [и др.] // Тез. докл. II Рос. науч.-практич. конф. «Гепатит В, С, D и G – проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики». М., 1997. С. 132.

• 22.    Никитин В. Ю. Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С : автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2007. 42 с.

• 23.    Никушкина И. Н. Состояние портальнопеченочного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения) : автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2007. 45 с.

• 24.    Оптимизация лечения больных билиарным панкреатитом в сочетании НСV-инфекцией / А. Л. Чарышкин [и др.] // Гастроэнтерология. 2010. Т. 11. С. 27–36. URL: www.medline.ru .

• 25.    Попова Л. Л. Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С : автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2009. 45 с.

• 26.    Слободина О. Н. Патоморфологические особенности желчнокаменной болезни у лиц с хроническим гепатитом : автореф. дис. … канд. мед. наук. Ульяновск, 2008. 22 с.

• 27.    Сочетание поражения печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / И. Н. Никушина [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. № 5. С. 47–51.

• 28.    Строкова О. А. Состояние кишечного пищеварения у больных с хроническим панкреатитом : автореф. дис. … канд. мед. наук. Ульяновск, 2009. 18 с.

• 29.    Супоник Г. В., Кочетков С. Г. Особенности гастродуоденальной патологии у больных

  хроническими диффузными заболеваниями печени // Вестник СамГУ – Естественная серия. 2007. № 2(52). С. 277–284.

• 30.    Трухан Д. И. Аутоиммунный вариант течения хронического панкреатита // Рос. гастроэнтерологический журн. 1999. № 2. С. 10. URL: http://medi.ru/doc/6790209.htm .

• 31.    Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007–2011 годы». URL: http://www.cnikvi.ru/content.php?id=2.99 .

• 32.    Хронический вирусный гепатит / под ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. М. : Медицина, 2004. 384 с.

• 33.    Цирятьева С. Б., Кашуба Э. А. Внепеченочные проявления HBV-инфекции в стадии цирроза печени // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. № 5. С. 37–39.

• 34.    Чарышкин А. Л. Оптимизация хирургического лечения больных билиарным отечным

  панкреатитом в сочетании с гепатитом С : авто-реф. дис. … канд. мед. наук. Ульяновск, 2010. 23 с.

• 35.    Частота выявления хронического панкреатита у больных с хроническим вирусным гепатитом С / О. В. Кокуева [и др.] // Тез. докл. III Рос. науч.-практич. конф. «Гепатит В, С, D и G – проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики». М., 1999. С. 103.

• 36.    Челнова И. П. Структурно-функциональное поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом : автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2008. 24 с.

• 37.    Якупова Ф. М. Клинико-эпидемиологические, иммунологические особенности HBV-инфекции и влияние на них лечебно-профилактических мероприятий при формировании семейных очагов : автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2008. 20 с.

CHRONIC PANCREATITIS AND DIABETES MELLITUS IN CHRONIC HEPATITIS B AND C

О.L. Aryamkina, V.K. Achmedova, M.A. Blagovskaja, I.V. Vasilieva, M.S. Trifonova

Ulyanovsk State University